利伐沙班片与常见抗凝药用法与区别 呕心整理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,利伐沙班片与常见抗凝药用法与区别 呕心整理,利伐沙班，是全球首个,口服,生物可利用的,Xa,因子抑制剂,，由拜耳和强生合作开发。目前，拜瑞妥已获全球,120,多个国家批准，在,2014,年的全球销售超过,21,亿美元。,2015,年,6,月中国上市,Xa,因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血过程中起关键作用。,一、作用机制,直接抑制Xa因子,小分子抑制剂,无需辅助因子,特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心,同时抑制游离的、结合的Xa因子,抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段,对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织,因子,凝血酶,IIa,血小板,激活,凝血酶原,II,ADP,TXA,2,凝血,瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板,聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,组织因子,VIIa,利伐沙班,纤维蛋白原,IIa,因子,(,凝血酶,),纤维蛋白,II,因子,(,凝血酶原,),抑制,Xa,因子可以抑制凝血酶爆发式的生成,XIIa,XIa,Xa,IXa,直接抑制 Xa因子的优势,Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,纤维蛋白原,已形成的,IIa,因子,(,凝血酶,),纤维蛋白,不直接影响血小板聚集,抑制,1,单位,Xa,可抑制,1000,单位凝血酶生成，更高效,不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小,二、适应症,1,、,【,适应症,】,：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成,（,VTE,）,。,二、适应症,2,、最新批准：,2018,年,10,月,12,日，美国食品药品监督管理局,(FDA),批准拜耳利伐沙班,2.5 mg,一天两次联合低剂量阿司匹林一天一次用于,冠状动脉疾病或者症状性外周动脉疾病,患者，以降低主要心血管事件,(,卒中、心血管死亡和心肌梗死,),发生风险。,美国,FDA,的批准是基于,III,期,COMPASS,临床试验数据，结果表明：与单独使用阿司匹林,100mg,一天一次相比，利伐沙班动脉剂量一天两次加阿司匹林,100mg,一天一次能够显着降低冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的复合风险达,24%(,相对风险降低,),。,3,、最新批准：,2018,年,9,月，欧洲委员会,(EC),批准利伐沙班,(2.5 mg,，每日两次,),联合阿司匹林,(75100 mg,，每日一次,),用于预防高危的冠心病或有症状的外周动脉疾病患者的血栓事件。,二、适应症,未来适应症,全球临床研发计划,内科急症住院患者,VTE,预防,急性,VTE,的治疗及其二级预防,AF,（房颤患者）脑卒中预防,ACS,（急性冠脉综合症）的二级预防,US National Institutes of Health. www.clinicaltrials.gov.Accessed 18 December 2007.,Perzborn E, et al.,Hmostaseologie,. 2007;27:282-289.,三、,禁忌症,对利伐沙班或片剂中任何,辅料过敏,的患者,有临床明显,活动性出血,的患者,具有,凝血异常,和临床相关出血风险的肝病患者,孕妇及哺乳期,妇女,禁用于哪些患者,利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、,Lapp,乳糖酶缺乏或葡萄糖,-,半乳糖吸收不良问题的患者不能服用该药物。,四、利伐沙班的,用法用量,按照说明书：推荐剂量为口服,10mg,，每日,1,次，,每次,1,片,。,如伤口已止血，首次用药时间应于手术后,6,10,小时,之间进行。,10mg,口服,一日一次,包装规格,10 mg/,片，,5,片,/,盒,疗程,髋,关节大手术患者：,5,周,膝,关节大手术患者：,2,周,五、使用疗程,国内权威指南对,VTE,预防,的推荐,10-35,2009,年,中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南,推荐：,THR,、,TKR,术后,抗凝药物预防性治疗,时间最短,10,天,。,THR,、,TKR,术后凝血过程持续激活可达,4,周，术后,VTE,的危险性可持续,3,个月，,抗凝药物预防性治疗,时间可延长至,35,天,。,中华医学会骨科学分会,中华医学会骨科学分会,.,中华骨科杂志,.2009;29(6):602-604.,THR,：全髋关节置换术,TKR,：全膝关节置换术,天,国外权威指南对,VTE,预防,的推荐,10-35,ACCP,：美国胸科医师协会,THR,：全髋关节置换术,TKR,：全膝关节置换术,2008,年,ACCP,第八版指南推荐：,THR,、,TKR,术后抗凝药物预防性治疗时间应为,10-35,天,。,Geerts WH,et al.Chest.2008;133:381S-453S.,美国胸科医师协会（,ACCP,）,天,肝损害患者,肾损害患者,脊柱,/,硬膜外麻醉或穿刺患者,老年人,六、特殊人群中应如何使用？,极端体重患者,轻度肝损害,（,Child Pugh A,类,),的肝硬化患者使用,利伐沙班,无需调整剂量,Halabi,et al.,ISTH,2007；,拜瑞妥说明书,拜瑞妥血药浓度,(g/mL),0,4,8,12,16,20,24,0,50,100,150,200,250,300,350,健康人群,(n=16),轻度肝损害,(n=8),中度肝损害,(n=8),拜,瑞妥,10mg,时间,(,小时,),六,.1,、肝损害患者如何使用？,中度肝损害,(Child Pugh B,类,),的肝硬,化患者，如果不伴有凝血异常，,可以谨慎使用,禁用于伴有凝血异常和临,床相关出血风险的肝病患者,六,. 2,、老年人,/,极端体重,/,髋部骨折患者如何使用？,极端体重患者使用：,极端体重,(,120kg,),患者，,无需调整剂量,。,髋部骨折手术患者使用：,暂不推荐,在这些患者使用。,老年患者使用：,对老年患者（,65,岁）,无需调整剂量,。,服用利伐沙班,取出硬膜外导管,服用利伐沙班,18,小时,6,小时,无需中断服用,六,. 3,、,脊柱,/,硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？,脊柱,/,硬膜外麻醉,如果实施创伤性穿刺,，给药需延迟,24,小时,。,1,不建议,与：,酮康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,HIV,蛋白酶抑制剂（利托那韦）,全身用药时合用,3,谨慎,合并使用：,非甾体抗炎药,(,包括乙酰水杨酸,),血小板聚集抑制剂,其他抗凝药物,2,谨慎,合用氟康唑,谨慎,合用强效,CYP3A4,诱导剂：,利福平,苯妥英,卡马西平,苯巴比妥,圣约翰草,六、,4,、不建议与利伐沙班联用或谨慎合用的药物：,药物类型,给药途径,Alban.,Eur J Clin Invest,. 2005;35(suppl 1):12.,注射时疼痛且不方便,治疗窗窄,疗效不可预测,能引起肝素诱导的血小板减少症,出血发生率高,长期应用有导致骨质疏松的风险,治疗窗窄,疗效不可预测,需要监测,出血发生率高,与许多药物、食物之间存在相互作用,注射时疼痛且不方便,能引起肝素诱导的血小板减少症,长期应用有导致骨质疏松的风险,长期抗凝治疗者需换用华法林,注射时疼痛且不方便,长期抗凝治疗者需换用华法林,可能增加大出血风险,七、几种常用抗凝药物的比较,普通肝素,维生素,K,拮抗剂,低分子肝素,间接,Xa,因子抑制剂,肠道外给药,口服,肠道外给药,肠道外给药,肝素钙与肝素钠作用相似，但肝素钙皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用。,抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便,普通肝素,VKA,低分子肝素,1930s,1940s,1980s,单靶点、 直接、有效、安全、方便,Xa+IIa,（,1,：,1 ratio,）,依赖,AT,II,VII,IX,X,(Protein C,S),Xa+IIa,(Xa,IIa),依赖,AT,2002,2004,2008,静脉间接,Xa,抑制剂,口服,IIa,抑制剂,口服,Xa,抑制剂,Xa,IIa,Xa,依赖,AT,单靶点抗凝药,凝血因子直接抑制剂,多靶点抗凝药,香豆素类，肝素类,新型抗凝药：均为单一作用靶点,Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140.,AT, 抗凝血酶,AT,间接,Xa,因子,抑制剂,磺达肝癸钠,起始阶段,扩增阶段,血栓形成阶段,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶原,X,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,TF,非活化因子,活化因子,转化,催化,直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班,阿哌沙班,直接,IIa,因子抑制剂,来匹卢定,比伐卢定,阿加曲班,达比加群,TGN-167,注射,片剂，口服,肝素、低分子肝素、间接,Xa,因子抑制剂,无需注射，口服给药,相比传统抗凝药物，利伐沙班有哪些优势？,根据情况调整剂量,无需调整剂量，固定剂量,10mg,华法林,普通肝素,10mg,，每日一片,无需调整剂量,常规凝血监测,无需监测,无需凝血功能监测,华法林,普通肝素,受食物影响,不受食物影响,华法林,不受食物影响,VTE,风险,出血危险,抗凝,VTE,预防与出血风险之间的平衡,利伐沙班,RECORD III,期系列临床研究,全髋关节置换术和全膝关节置换术后,VTE,预防,全球,12,734,名患者，将利伐沙班,10 mg,每日一次与依诺肝素进行了比较,双盲双模拟，平行对照设计,全髋关节置换术,利伐沙班,10 mg,每日一次,5,周,vs,依诺肝素,40 mg,每日一次,5,周,全髋关节置换术,利伐沙班,10 mg,每日一次,5,周,vs,依诺肝素,40 mg,每日一次,1014,天，随后给予安慰剂,全膝关节置换术,利伐沙班,10 mg,每日一次,1014,天,vs,依诺肝素,40 mg,每日一次,1014,天,全膝关节置换术,利伐沙班,10 mg,每日一次,1014,天,vs,依诺肝素,30 mg,每日两次,1014,天,4,2008,年,6,月,2008,年,6,月,n = 4541,n = 2509,n = 2531,n = 3149,延长疗程方案,北美方案,主要疗效终点,复合终点,所有,DVT (,近端和,/,或远端）,非致死性,PE,全因死亡,安全性终点,:,大出血,临床相关的非大出血,2008,年,6,月,欧洲方案,延长疗程方案,vs,短期疗程,2009,年,5,月,依诺肝素,40 mg od, 5,周,58/1558,3.7%,RRR, based on raw incidences; ARD (with 95% CI): RECORD2, n=1733; RECORD1, n=3153,延长疗程,预防,优于,短期预防,依诺肝素,40 mg od, 2,周,81/869,发生率,(%),9.3%,RRR = 79%,ARD = 7.3% (9.4, 5.2),p,0.0001,0,2,4,6,8,10,RRR = 70%,ARD = 2.6% (3.7, 1.5),p,0.001,利伐沙班,10 mg od, 5,周,17/864,2.0%,利伐沙班,10 mg od, 5,周,18/1595,1.1%,延长疗程,利伐沙班,优于,延长疗程,依诺肝素,全髋关节置换术,利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率,总,VTE,全膝关节置换术,利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率,RECORD3, n=1702; RECORD4, n=1924,18.9%,发生率,(%),0,5,10,15,20,25,依诺肝素,40 mg od,166/878,利伐沙班,10 mg od,79/824,9.6%,RRR = 49%,ARD = 9.2% (12.4, 5.9),p,0.001,欧盟方案,(,依诺肝素,40mg,一日一次）,美国方案,（依诺肝素,30mg,一日两次）,依诺肝素,30 mg bid,97/959,依诺肝素,10 mg od,67/965,10.1%,6.9%,RRR = 31.4%,ARD= 3.19% (5.67, 0.71),p,0.012,总,VTE,利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当,0.3%,利伐沙班,10 mg od,6/2209,0.1%,依诺肝素,40 mg od2/2224,p,=NS,0.1%,延长疗程利伐沙班,1/1228,保持大便通畅，避免排便用力,患者卧床休息，患肢制动，尤其是有漂浮血栓者,尽量减少搬运和翻身拍背等震动,下肢急性期、亚急性期血栓者，术中不使用止血带,建立了院内血栓“危急值”报告制度,1,2,3,4,5,6,预防新发血栓和血栓延伸,01,02,03,04,05,抬高患肢,促进静脉血液回流,尤其对肢体肿胀者,鼓励患者进行深呼吸，从多勒彩色超声的血流频谱上看，深呼气时可促进静脉回流,DVT,患者健肢可床上活动,患肢踝泵和足趾运动不受限制,但大的漂浮血栓者需要严格制动,;,腘静脉以近血栓需要卧床患肢制动,胫、腓静脉血栓如无漂浮血栓可以床上活动,小腿肌间血栓自由活动,;,下腔静脉滤器植入者,可早期活动。,病情允许下多饮水或静脉补充足够的液量,除低血液的粘稠度,做好饮食管理，控制好血糖和血脂,Thank you!,谢谢！,