紫杉醇类抗肿瘤药物

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,Company Logo,紫杉醇类抗肿瘤药物,紫杉醇,多西他赛,紫杉醇脂质体,蛋白结合,型紫杉醇,年 代,进 展,1,1964,美国学者发现，太平洋红豆杉树皮提取物对,P388,鼠白血病细胞株有抑制作用,1969,分离到足够量的活性物质,紫杉醇,1971,完成结构鉴定,1979,发表作用机制：微管蛋白,1983,临床,试验,1985,临床,II,期,1990,临床,III,期,1992,FDA,批准上市,1995,我国北京协和药厂与海口制药厂分获二类新药批准文号,紫杉醇研发过程,紫杉醇简介,最早,由太平洋红豆杉的树皮中分离。,紫杉醇在红豆杉中含量极低，只有树皮干重的,0,.,0001,-0.008,紫杉醇溶解性差，使紫杉醇的可利用率低。,通过代谢工程，在微生物中组合表达紫杉醇生物合成相关基因,合成,紫杉醇前体巴卡亭,III,，再半合成紫杉醇。,药理作用,研究,证明其,抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其,生物碱。,新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定,，使纺锤体失去正常功能，抑制细胞,有丝分裂。,体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏,作用,紫杉醇适应症,1,、主要用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌,2,、经一线化疗或多次化疗失败的卵巢癌,3,、经联合化疗失败的转移性乳腺癌,4,、对头颈癌、食管癌，精原细胞瘤、恶性淋巴瘤、胃癌等有一定疗效。,用法用量,推荐剂量为135,-,200,mg,/m,2,静脉输注持续3h以上,每3周重复一次。,静脉滴注：,联合用药：,单药治疗：,推荐剂量为135-,175,mg/m,2,每3,-,4,周重复一次。,药代动力学,血清蛋白结合率为89,%,-98%,清除半衰期,5.3-17.4,小时,肝脏是主要代谢,部位,药效,紫杉醇水溶性很差,0.77mM/L,使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇,预处理,药物,聚氧乙基,-35-,蓖麻油引起的过敏反应。,1.,地塞米松,20mg,：输注前,12h,、,6h,口服。,2.,苯海拉明,50mg,：输注前,30min,静脉输,注或口服,3.,西咪替丁,300mg,或雷尼替丁,50mg,：,输注前,30min,静脉注射。,目的,紫杉醇药液配制,稀释液的最终浓度为,0.3-1.2mg/ml,才能使用,可用,NS,、,5%GS,配制输液时，要用非聚氯乙烯塑料（,PVC,）装置，导管或器械。,建议紫杉醇输注液，应首先通过直径不超过,0.22,微米的微孔滤膜过滤。,不良反应,过敏反应,发生率为,39%,，其中严重过敏反应发生率为,2%,。,表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。,发生在用药后最初的,10,分钟。,心血管系统：,输注紫杉醇过程,中较常出现,低血压和心动过缓,，大多数,不需要任何治疗。,严重,的低血压反应与严重的过敏反应相关，并需要治疗。,不良反应,神经系统：,62%,患者可感觉轻度四肢麻木（严重神经毒性发生率为,6%,）。,曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。,骨髓抑制：,主要,剂量限制性毒性,。,表现为剂量相关的中性粒细胞减少，,有,47%,的患者出现严重的中性粒细胞减少,，最低点一般出现在给药后,8-10,天,。,90%,出现贫血（血红蛋白,11g/dL,），,24%,出现严重贫血（血红蛋白,8g/dL,）。,不良反应,关节,/,肌肉痛：,发生率为,55%,。,病人在用药后,2,3,天会感到关节和肌肉疼痛，与所用,剂量相关。一般在几天内恢复。,在给予,G-CSF,的病人肌肉痛会加重。,其他：,肝脏毒性：有,ALT,，,AST,和,AKP,升高。,胃肠道反应：恶心,/,呕吐（,59%,）、腹泻,（,43%,）、黏膜炎,（,39%,）。一般为轻和中度。,脱发：发生率,为,100,%,。,药物相互作用,1.,同时给药,P4503A4,酶抑制剂可增加本药血药浓度。,2,.,顺铂可使紫杉醇的清除率降低约,1/3,，可引起严重的骨髓,抑制（紫杉,醇先用）。,3.,与多柔比星合用,，紫杉醇明显降低阿霉素的清率，加重中性粒细胞减少和口腔炎（紫杉醇后用）。,1.,适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。,2.,适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。,3.,联合曲妥珠单抗，用于,HER-2,基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗,。,多西他赛,适应症,目的,预防过敏反应、减轻,体液潴留。,药物,地塞米松,8mg po bid,（,d,0,，,d,1,，,d,2,，,d,3,）,预处理,用法用量,用量：推荐剂量为,75mg/m,2,滴注,1h,，每,3,周,1,次。,泰索帝（补充） ：,1.,多西他赛单一用药的推荐剂量为,100mg/m,2,2.,与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为,100mg/m,2,，每,3,周,1,次，曲妥珠单抗每周,1,次。,药代动力学,1. 三室模型,，,，,半衰期分别为 4min、36min、11.1h,2.多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%，仅少部分以原型排出。,3.与血浆蛋白结合率为94%-97%。,4.多西他赛CYP3A4同工酶代谢。,来源不同,紫杉醇来源于,美国西部紫杉树皮,中,分离,得到,多西紫杉醇来源于,欧洲针叶,为原料的,半合成品,紫杉醇分子量：,853.9,多西紫杉醇分子量：,807.89,规格与辅料不同,紫杉醇,规格：,30mg/,瓶。,辅料： 聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。,多西他赛,规格：,20mg/,瓶。,辅料： 吐温（聚山梨酯）,80,。,不良反应,1.,体液潴留：患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜积液，心包积液及腹水的发生。,2.,骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重（最低点的中位时间为,7,天）。,3.,过敏反应：其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。,多西他赛特有不良反应,多西他赛所致水肿特点如下：,多见周围性水肿和体重增加，少见体腔积液；,具有可逆性，预后较好；,多疗程用药，累积剂量达,400-500 mg/m,2,以上。,糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解。为了预防液体潴留，一般在使用多西他赛前,ld,开始口服糖皮质激素。如地塞米松,8 mg,，,2,次,d,。,与紫杉醇不同的骨髓抑制,致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间,依赖性,。且可逆转不蓄积。,一般给药后,7d,达到最低点,12-15 d,可基本恢复。,多西他赛特点,多西他赛的亲和性为紫杉醇的,2,倍,4,。,体外试验，多西他赛抗癌活性紫杉醇的,10,倍。,多西他赛还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。,4Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151,紫杉醇脂质体,【,规格,】,：,30mg,【,商品名称,】,：力扑素,【,通用名称,】,：注射用紫杉醇脂质体,紫杉醇脂质体特点,将紫杉醇的药物包裹在由磷脂，胆固醇等组成的直径为微米至纳米级的脂质微粒中。,抗肿瘤的作用机理和适应症与普通紫杉醇相同，但扩大治疗窗口。,紫杉醇脂质体,特点,靶向剂型,增加疗效,降低药物毒性,减少药物的消除速度,延长药物的作用时间,改变药物的药动学性质和组织分布,将紫杉醇的药物包裹在由磷脂，胆固醇等组成的直径为微米至纳米级的脂质微粒中。,紫杉醇,100mg,人血白蛋白,900mg,人血白蛋白作为辅料起分散、稳定颗粒、运载主药作用。,白蛋白结合型紫杉醇,预处理： 无需预处理。,白蛋白结合型紫杉醇特点,1.,白蛋白结合纳米紫杉醇能更快离开血循环，分布到组织中，并且在,组织中的药物浓度,较传统紫杉醇注射液,高,。,2,.,临床多项研究提示：白蛋白结合型紫杉醇疗效优于溶剂型紫杉醇。,