晚期乳腺癌内分泌治疗策略

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,乳癌 不再是一种疾病,HER2,Trastuzumab,Lapatinib,T-DM1,Pertuzumab,MM111,TNBC,Platinum salts,Anti-EGFR,PARP inhibitors,Tamoxifen,AI,Estrogen degrading,FGFR,Cabozantinib,MM121,HR +,PTEN loss,Anti-PI3K,PI3K mutant,Anti-PI3K,AKT and MTOR,FGFR l,FGR inh,BRCA1,PARP inhib,BRCA2,Higgins Submitted,Targeted Therapies for BC Subtypes,把乳腺癌作为一个慢性病对待,不同阶段 不同类型 不同策略,手,术,内分泌 治疗,化疗,HR +,TNeg,化 疗,Target Her-2 : Herceptin,新辅助,HER2+,辅助治疗,解救治疗,Target HR : TAM / AIs,复,发,转,移,尽管晚期乳腺癌的治疗已取得了一些重要进展，但中位总生存期仍然较短,(,仅,2-3,年,),HER-2,阳性乳腺癌因抗,HER2,药物的出现改善了生存期,TNBC,的生存期几乎没有明显的改善,最常见的,ER,阳性乳腺癌自上世纪,90,年代初以来，总生存期没有突破,Cardoso F, et al. The Breast 2012 in press.,转移性乳腺癌,(MBC),：概述,在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有,30%-40%,会发展为转移性乳腺癌,转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战,转移性乳腺癌中位生存期,2-3,年，仅,5%-10%,能存活,5,年,转移部位,占晚期乳腺癌的比例,中位生存,骨,59 73%,2+,年,软组织,19 30%,3+,年,肺实质,62 71%,6 12,个月,胸膜,46 51%,2,年,肝,35 65%,4,个月,脑,16 30%,1 4,个月,Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.,Jackisch C, presented at 2010 ESMO.,转移性乳腺癌的治疗目标,转移性乳腺癌是不可治愈的,治疗目标：,改善生存,延缓疾病进展,缓解症状,改善或维持生活质量,作为慢性病治疗,Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.,所有乳腺癌患者必须化疗吗？,影响转移性乳腺癌治疗决策的因素,肿瘤激素受体状态、,HER2,状态,年龄、绝经状态、体能状态,疾病扩散的程度与部位,是否存在威胁生命的内脏侵犯？,诊断或既往治疗的时间,对既往治疗的疗效,治疗的类型,患者意愿,Rugo H, presented in 2011.,转移性乳腺癌的治疗：平衡疗效与安全性是关键,生存时间,生存质量,Rugo H, presented in 2011.,2007 St Gallen,全球专家共识,Luminal A,型患者是内分泌治疗高度敏感的人群,Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.,内分泌反应性,高,不完全,缺失,化疗使用的界限难以确定,化疗适应症,1),高“风险”患者*,2),若仍存疑虑，可考虑多基因标记,*肿瘤大小,5cm,，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结,4,个,ER,与,PR,缺失,ER,与,PR,中度,/,高表达,指南推荐：内分泌治疗,是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,Robertson,教授指出：,只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗,2,由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗,2,化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用,2,2011 ESMO,指南：,除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，,内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,1,1,. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.,2,. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,绝经后晚期乳腺癌现有的内分泌治疗的选择,SERMs=,选择性雌激素受体调节剂,；AI=,芳香化酶抑制剂,激素受体阳性患者理想的药物治疗,阻断雌激素受体,无他莫昔芬及其他,SERMs,的类雌激素样作用,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的药物,SERMs,(,他莫昔芬,),AI,(,瑞宁得,),大剂量雌激素、孕激素与雄激素,由于耐受性问题，已较少使用,Faslodex Product Monograph.,芙仕得,抑制雌激素受体的活性，无类雌激素样激动作用,对,大鼠的子宫营养,作用,及抗子宫营养作用,三苯氧胺,三苯氧胺,+,雌二醇,芙仕得,芙仕得,+,雌二醇,对照,雌二醇,子宫重量,(mg/100g,体重,),对照,0.01,0.1,1,10,三苯氧胺剂量,(mg/kg),0,50,100,150,200,250,0,50,100,150,200,对照,0.025,0.05,0.1,0.2,0.5,芙仕得,剂量,(mg/kg),250,单用三苯氧胺增加子宫重量,三苯氧胺不完全阻断雌二醇的刺激作用,单用芙仕得不增加子宫重量,(,无激动作用,),芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大,1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7R10.,2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:38673873.,芙仕得具有明显的量效关系：雌激素受体,NS =,无统计学差异,ER H,评分均值,1SEM,安慰剂,(n=29),50mg,芙仕得,(n=31),125mg,芙仕得,(n=32),250mg,芙仕得,(n=32),20mg,他莫昔芬,(n=32),120,80,40,0,20,100,60,P=0.049,P=0.0001,P=0.0006,P=0.026,NS,NS,P=0.024,Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.,250mg,250mg,250mg,250mg,第,0,天,第,28,天,每月,500mg,500mg,50,0,mg,500mg,500mg,第,0,天,每月,第,1,4,天,第,28,天,芙仕得的三种给药方案250mg、250mg负荷剂量与500mg,25,0,mg,负荷剂量,500mg,250,mg,25,0mg,25,0mg,第,0,天,每月,第,1,4,天,第,28,天,Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.,氟维司群,浓度,(ng.mL,-1,),芙仕得每月,250mg,约,3-6,个月达稳态浓度,20,0,8,16,24,自首剂时间,(,周,),12,4,56,40,32,24,16,8,0,48,达稳态浓度时间,预测值,观察值,芙仕得,250mg/,月的血药浓度曲线,Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.,芙仕得血药浓度曲线,250mg,负荷剂量,vs.,250mg,Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.,芙仕得,250mg,负荷剂量：,1,个月内达到稳态血药浓度,芙仕得,250mg,剂量：达到稳态血药浓度需要约,3-6,个月,Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.,0,5,10,15,20,25,0,28,56,84,112,140,168,196,224,252,280,308,336,364,时间,(,天,),浓度,(ng/ml),芙仕得,500,负荷剂量模型,芙仕得标准,250mg,方案,芙仕得,250mg,负荷剂量,芙仕得,250mg,芙仕得血药浓度曲线,500mg,vs. 250mg,负荷剂量,芙仕得,500mg,：,1,个月内达到稳态血药浓度,芙仕得,500mg,的目的：,进一步提高疗效,40,35,30,25,20,15,10,5,0,0,28,56,84,112,140,168,45,血浆浓度,(ng/ml),时间,(,天,),芙仕得,250mg,负荷剂量,芙仕得,500mg,Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.,芙仕得500mg的主要临床研究,FIRST,研究,CONFIRM,研究,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST,研究：,芙仕得,50,0 vs,AI,一线,治疗绝经后,激素受体阳性,晚期乳腺癌,主要终点,临床获益率,次要终点,客观缓解率,至进展时间,缓解持续时间,临床获益持续时间,安全性,探索性终点,后续治疗最佳疗效,血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局,激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的,随机,(1:1),、,II,期、 开放研究,(n=205),氟维司群,500 mg,(500 mg i.m.,第,0,、,14,、,28,天,之后每,28,天治疗,),n=102,阿那曲唑,1 mg,(1 mg p.o.,每日,),n=103,进展,进展,随访,随访,FIRST,研究：,芙仕得,50,0 vs,AI,芙仕得,500,的临床获益率超过,70%,CBR (%),74/102,69/103,OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38,P=0.386,+5.6%,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST,研究：,芙仕得,50,0 vs,AI,芙仕得,500,较,AI,显著延长至肿瘤进展时间长达,10,个月,芙仕得,500mg,瑞宁得,1 mg,进展率,(%),61.8,76.7,中位,TTP,(,月,),23.4,13.1,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,时间,(,月,),HR=0.66,95%CI=0.47-0.92,P=0.01,瑞宁得,(n=103),芙仕得,(n=102),无进展生存患者的比例,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST,研究：,芙仕得,50,0 vs,AI,芙仕得,500,较,AI,显著延长,TTF,，达近,5,个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,HR=0.73,95%CI=0.54-1.00,P=0.05,时间,(,月,),治疗未失败患者的比例,瑞宁得,(n=103),芙仕得,(n=102),芙仕得,500mg,瑞宁得,1 mg,治疗失败率,(%),74.5,84.5,中位,TTF,(,月,),17.6,12.7,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST,研究：,芙仕得,50,0 vs,AI,安全性小结,两组预设的不良事件发生率没有显著性差异,消化道障碍、关节障碍、热潮红、尿路感染、体重增加、子宫内膜发育异常、缺血性心血管事件、骨质疏松、血栓事件与阴道炎,严重不良事件,在,14,例患者中总共出现了,22,个严重不良事件,芙仕得组,7,例患者中出现,12,个严重不良事件,瑞宁得组,7,例患者中出现,10,个严重不良事件,在研究的随访期间，芙仕得,500mg,没有出现因严重不良事件导致的新的安全性问题,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗,使用芙仕得,500mg,与,AI,相比可以：,显著延长,TTP(23.4,月,vs13.1,月，,p=0.01),和,TTF,安全性耐受性良好,FIRST,研究小结,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,芙仕得500mg的主要临床研究,FIRST,研究,CONFIRM,研究,CONFIRM,研究：,芙仕得,500,vs,25,0,二线,治疗绝经后,激素受体阳性,晚期乳腺癌,主要入组标准：存在广泛肝和,/,或肺累及；既往或现有软脑膜转移史；,1,次化疗或内分泌治疗,次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、,OS,和,QOL,绝经后,ER+,晚期乳腺癌患者,(N=736),既往内分泌治疗后疾病进展,可测量,/,评估病灶,主要终点,PFS,（无疾病进展）,芙仕得,500mg,D0,、,14,、,28 q4w,芙仕得,250mg,q4w,R,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM,研究：,芙仕得,500,vs,25,0,基线患者人口学特征,(1),患者特征,芙仕得,500mg (n=362),芙仕得,250mg (n=374),中位年龄,(,岁,),61,61,ER,阳性,(%),100,100,PgR,状态,(%),阳性,66.6,71.1,阴性,25.4,25.7,未知,8,3.2,中位自诊断至分组时间,(,范围，月,),60.5,(0.9-338.6),59.9,(1.9-418.4),Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM,研究：,芙仕得,500,vs,25,0,基线患者人口学特征,(2),肿瘤特征,芙仕得,500mg,(n=362),芙仕得,250mg,(n=374),局部晚期疾病,(%),1.1,2.9,转移性疾病,(%),98.9,97.1,累及内脏,(%),66,62,中位病灶数,(,范围,),2 (1-6),2 (0-7),复发,/,进展,(%),辅助内分泌治疗期间,48.3,45.2,辅助内分泌治疗结束后,0-12,个月,4.4,7.2,辅助内分泌治疗结束后,12,个月，,一线内分泌治疗后进展,9.9,13.9,再出现晚期疾病，,一线内分泌治疗后进展,35.9,33.4,其他,1.4,0.3,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM,研究：,芙仕得,500,vs,25,0,芙仕得,500,显著延长,PFS,，降低进展风险,20%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,PFS,时间,(,月,),500mg,250mg,HR=0.80,95% CI,：,0.68-0.94,P=0.006,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,500mg,250mg,中位,PFS (,月,),6.5,5.5,生存及无进展率,(%),12,个月,34,25,24,个月,16,11,CONFIRM,研究：,芙仕得,500,vs,25,0,芙仕得,500,的缓解持续与临床获益持续时间长于,250,缓解持续时间,中位 时间,(,月,),中位 时间,(,月,),临床获益持续时间,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,25.1 vs 22.8,26.4 vs 22.3,CONFIRM,研究：,芙仕得,500,vs,25,0,芙仕得,500,与,250,的不良事件发生率相近,不良事件,(%),芙仕得,500mg (n=361),芙仕得,250mg (n=374),1-4,级,3,级,1-4,级,3,级,子宫内膜异常,0,0,0,0,胃肠道功能紊乱,20.2,2.2,20.3,0.3,热潮红,8.3,0,6.1,0,感染部位反应,13.6,0.3,13.4,0,心血管缺血性疾病,1.4,0,1.9,0.8,关节疾病,18.8,2.2,18.7,2.1,骨质疏松,0.3,0,0,0,血栓栓塞事件,0.8,0.6,1.6,1.1,尿道感染,2.2,0.3,2.1,0.3,阴道炎,0.8,0,0.3,0,体重增加,0.3,0,0.3,0,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究小结,CONFIRM,研究结论,与芙仕得,250mg,相比，芙仕得,500mg,显著提高,PFS,、,OS,，不增加毒性反应，从而改善获益,-,风险，具有临床意义,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,芙仕得在晚期乳腺癌内分泌治疗中的临床获益率,2,线治疗,(n=125),3,线治疗,(n=105),4,线治疗,(n=58),5,线治疗,(n=22),6,线治疗,(n=5),临床获益率,(%),0,10,20,30,40,50,60,Steger GG, et al. Cancer Treat Rev 2005; 31:S10S16.,尽早使用，更多获益,内脏有转移的转移性乳腺癌患者，芙仕得的疗效：一线,vs.,二线,vs.,二、三线,CBR (%),临床获益率,53%,(n=741),38%,(n=511),28%,(n=395),0,20,40,60,一线,(n=1608),二线,(n=981),二,/,三线,(n=693),DOCBR (,月,),临床获益持续时间,16+,个月,10,个月,9.5,个月,0,5,10,15,20,一线,二线,二,/,三线,Howell A, et al. Breast Cancer Res Treat 2003; 82: 215222,Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233.,Cameron et al. ASCO 2004. Bines et al. ASCO Breast 2007. AstraZeneca, Data on file,氟维司群,总结,内分泌治疗是激素敏感型乳腺癌的首选，芙仕得是获得,NCCN,指南推荐的晚期乳腺癌内分泌治疗的有效选择,FIRST,研究中，,芙仕得,500mg,一线治疗晚期乳腺癌,，,显著延长了,TTP,达,10.3,个月，安全性良好,CONFIRM,研究中，,芙仕得,500mg,治疗既往内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者,较芙仕得,250mg,显著延长了,PFS,及,OS,，同时没有出现任何因剂量增加导致的不良事件增加或新的安全性事件,氟维司群,目在,75,个国家和地区上市，其中,500mg,已经在美国、欧盟,、日本、香港等,全球,68,个,国家,和地区,获得批准,。,谢 谢,