中药注射剂与临床药物不良反应

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,中药注射剂与临床药物不良反应,中山大学附属第一医院药学部,黎曙霞,博士 主任药师,Phone: -8442,E-mail:shuxial,2,中药注射剂的历史发展,传统中药剂型 丹丸散膏,中药注射剂 从中药材中提取的有效成份制成的,可供注入人体的无菌制剂,3,中药注射剂的历史发展,1941,年，百团大战之后的太行根据地。,柴胡注射剂（肌注）,60,年代初期，,20,多个品种（静注）,抗,601,注射剂,茵栀黄注射液,201-2,（板蓝根）注射液,70,年代是中药注射剂大发展时期，经过临床试用的，有资料报道的就有,700,多种。,4,药典收录中药注射剂情况,1963,版药典,洋地黄毒甙注射液作为西药收载,1977,版药典,23,种,1985,、,1990,版药典 删除了所有中药注射剂,1995,版药典,重新收载，止喘灵,2000,版药典,止喘灵、双黄连（冻干）,2005,版药典,止喘灵、双黄连（冻干） 、灯盏细辛、清开灵,5,目前已有国家批准文号的中药注射剂总计,136,个,1.,卫生部药品标准中药成方制剂（,1998,年之前颁布）,：,71,个,（,-2,）,2.,中成药,地标升国标,品种（,(,国家中成药标准汇编,19992002,）：,42,个,3. 2005,版药典：,4,个（,-2,）,4.,19851998,年国家卫生部批准的中药注射剂新药,(,新药转正标准,),：,10,个,5.,1999,年,新药审批办法,以来,：,17,个,6,按照,1999,年,新药审批办法,批准的,二类中药注射剂,1,、,心脉隆注射液,：单味，蟑螂,(,蜚蠊,) 06,2,、,大株红景天注射液,：单味，,06,3,、,注射用丹参多酚酸盐,：单味，,05,4,、,注射用黄芪多糖,：单味，,0,4,5,、,注射用红花黄色素,：单味，,05,6,、,康莱特注射液：单味，,Z10970091,7,、,人参,糖,肽,注射液,：单味，,肌注，,人参糖肽,，,01,、,WS,8,、疏血通注射液：,2,味，水蛭、地龙。,01,9,、喘可治注射液,：,2,味，,肌肉注射，,淫羊藿、巴戟天，,01,7,1999,年,新药审批办法,以来批准的,二类中药注射剂,10,、参芪扶正注射液：,2,味，党参、黄芪,，,99,11,、热毒宁注射液：,3,味，青蒿、金银花、栀子，,05,12,、,痛安注射液：,3,味，青凤藤、白屈菜、汉桃叶,，,05,13,、肾康注射液：,4,味，大黄、黄芪、丹参、红花。,04,14,、,得力生注射液,：,4,味，红参、黄芪、生蟾酥、生斑蝥,01,15,、川参通注射液,：,4,味，丹参、川芎、当归、麦冬，,0,2,16,、血必净注射液：,5,味，红花、赤芍、川芎、丹参、当归。,04,17,、痰热清注射液：,5,味，,黄岑、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘,03,8,后期新批准的,二类新药中药注射剂,多数做过规范的,、,、,临床试验,临床疗效,比较确切,做过临床前药理毒理及系统的药学研究,制备工艺,比较先进,质量标准,比较完善,不良反应,相对,较,少,9,中药注射剂存在的主要问题,-,成份复杂,，,有效成份未完全了解,109,个已有国家标准的中药注射剂组方分析,1,味,59,个,2,味,16,个 （合计,68.8%,）,3,味,11,个 （合计,78.9%,）,4,味以上,23,个,10,中药注射剂存在的主要问题,-,成份复杂,，,有效成份未完全了解,中药制剂成分复杂，药理作用广泛，临床应用的,只是其药理作用之一，其他与治疗目的无关的、,不适的即成为不良反应,11,12,中药注射剂存在的主要问题,-,质量标准不完善,当时药品标准水平有限,有,9,种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁,没有含量测定,8,种,多种有效成分 只测定其中,1-2,种,13,中药注射剂存在的主要问题,-,质量标准不完善,某地标升国标品种,【,处方,】,黄芪,300g,、人参,100g,、苦参素,10g,，制成,1000,支。,【,功能主治,】,益气扶正，增强机体免疫功能。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤；各种原因引起的白细胞低下及减少症。慢性乙型肝炎的治疗。,处方,3,味药：黄芪含量最高，却没有含量测定,人参：高效液相色谱法,苦参素：薄层色谱法,14,某部颁中药成方制剂,【,处方,】,斑蝥,1.5g,、人参,50g,、黄芪,100g,、刺五加,150g,，制成,1000ml,。,【,含量测定,】,人参：,UV,，本品每支含人参以人参皂甙,Re(C,48,H,82,O,18,),计，不得少于,2.0mg,。,斑蝥：,GC,。每支含斑蝥素,(C,10,H,12,O,4,),为,0.0080.030mg,。,刺五加、黄芪含量最高和次高，却没有定量！,15,中药注射剂研究的技术要求,1999,含量测定：,1,、以有效部位为组份配制的注射剂：所测定有效部位的含量应不少于总固体量的,70%(,肌注,),或不少于,80%,(,静脉注射,),。,2,、以净药材为组份配制的注射剂：所测定成分的总含量应不低于总固体量的,20% (,肌注,),不少于,25%,(,静脉注射,),。,16,中药注射剂的制备过程,1,、原料处理,中草药的采集，挑选，清洗，干燥，粉碎,2,、提取精制,蒸馏法，水醇法，酸碱沉淀法，透析法,3,、配液与滤过,17,中药注射剂存在的主要问题,中药材,品种，采集产地，生长环境和年限，采收季节，储存，加工条件,对有效成分种类的影响,穿心莲指纹图谱,对有效成分含量的影响,-,药材固定产地，推广规范化种植,18,中药注射剂存在的主要问题,生产工艺,鱼腥草 超临界,CO2,萃取,癸酰乙醛,蒸馏法 甲基正壬酮,辅料 吐温,80,杂质,19,注射用级药用辅料的质量重视不够,增溶剂吐温,80,用量较大,无严格的毒理、安全性的筛选研究,吐温,80,为实验性致癌物，对生殖有影响，,有致突变报道,吐温,80,可能引起溶血或过敏,药用辅料,20,药用辅料,中国药典,2005,版,吐温,80,类别为,药用辅料,并未明确符合该标准的温,80,是否可供注射用,欧洲药典,收载的标准为可供注射用吐温,80,的标准,21,中药注射剂存在的主要问题,生产工艺,鱼腥草 超临界,CO2,萃取,癸酰乙醛,蒸馏法 甲基正壬酮,辅料 吐温,80,杂质,22,23,银杏叶制剂金纳多注射液,品种,栽培方式,种植园,采摘时间,干燥,粗提,精提,24,鱼腥草类注射液临床严重不良反应的原因研究,中国药品生物制品检定所,25,银杏叶制剂金纳多注射液,品种,优良树种。完全采用矮化种植的银杏树。高度,1.5m ,树龄,5,年，这样可以得到“年轻”的树叶，确保银杏叶中有效成分最高。,普通银杏叶 总提取物减少约,20%,黄酮损失约,40%,萜类内酯损失约,70%,26,银杏叶制剂金纳多注射液,种植园,南美、南欧等地,5,个国家建立专门的矮化银杏树种植园，,70%,的原料来源于美国和法国的,矮化银杏树种植园。,27,银杏叶制剂金纳多注射液,栽培方式,杜绝外来物种混淆和污染银杏树，采用国际栽培规范，不使用化学物质、除草剂或杀真菌剂除草或杀虫，银杏树有机生长。,28,银杏叶制剂金纳多注射液,采摘时间,严格按照树木生长的规律，在最恰当的时间采摘叶片，,7,月（美国），,8-9,月（法国）,29,银杏叶制剂金纳多注射液,干燥,必须在采摘后采摘,6-8h,内之内干燥,保留,8%,水分，既保证活性成分不流失，又防止霉变和发酵。,30,银杏叶制剂金纳多注射液,粗提,采用专利的水,/,丙酮溶剂系统，可更好的将黄酮苷和萜类内酯提取出来。,国内采用,水,/,丙酮溶剂提取，易提取出银杏酸。,水,/,丙酮溶剂,31,银杏叶制剂金纳多注射液,精提,采用欧洲永久专利的,27,道精提取工序，浓缩决定功效的活性成分，去除近,90%,影响功效的提取成分（银杏酸、某些双黄酮等）,32,银杏叶制剂金纳多注射液,总黄酮,24%,山奈酚：槲皮素：异鼠李素,=0.35,：,0.35,：,0.25,萜类内酯,(6%),银杏内酯,3.1%,，白果,内,酯,2.9%,其他,7%,原花青素，,13%,羟基酸类，,2%,儿茶素类,通过,中间体 “勾兑”,，其批产品的,HPLC,指纹图谱非常稳定，含量差异不超过,5%,。,33,34,银杏叶制剂注射液,金纳多适应症,1.,急慢性脑功能不全及其后遗症，脑卒中、注意力不集中，记忆力衰退，痴呆,2.,耳部血流及神经障碍：耳鸣、眩晕、听力减退，耳迷路综合症,3.,眼部血流及神经障碍：糖尿病视网膜病变及神经障碍，老年黄斑变性、视力模糊，慢性青光眼,4.,周围循环障碍：各种周围动脉闭塞症、间歇性跛行、手脚麻痹冰冷、四肢酸痛,国产制剂功能主治,扩张血管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等,35,银杏叶制剂注射液,金纳多不良反应,本品耐受性良好，可见胃肠道不适、血压下降、过敏,反应等现象一般不需要特殊处理即可自行缓解，长期静注,时应改变注射部位以减少静脉炎的发生,国产制剂不良反应,极少见过敏反应,36,银杏叶制剂注射液,金纳多注意事项,不影响糖代谢，适用于糖尿病病人,高乳酸血症、甲醇中毒者、果糖山梨醇耐受性不良者及,G6PD,缺乏者，给药剂量每次不可超过,25ml,不能与其他药物混合使用,国产制剂注意事项,中药制剂，保存保存不当可能影响产品质量,发现药夜出现浑浊、沉淀、变色、漏气等现象时不能使用,37,鱼腥草注射液,鱼腥草 肌注，,70,年代,静滴，,1998,年,生产厂家,10,多家；但因,SARS,诊疗方案推荐,鱼腥草注射液，生产厂家猛增到,195,家。,38,在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等,7,个注射剂,国食药监安,2006218,号,39,中药注射剂,不良反应,国家药品不良反应监测中心接收的监测报告,2006,年,369392,份 新的、严重的,ADR7.1%,2005,年,173000,例，中药占,14%,2004,年,70050,例,张东风,.,中药注射剂：不能迷失发展方向,.,中国中医药报,2006-08-23,日,三版,广州市药品不良反应监测中心接收的监测报告,2005,年,1619,例，中药,271,例，,中药静脉注射剂占,17.41%,40,中药注射剂,不良反应,国内期刊药品不良反应报道,1960-1993,780,篇文献,3009,例,中药,6.6%,注射剂,1994-2002,193,篇文献,355,例,中药注射剂,张东风,.,中药注射剂：不能迷失发展方向,.,中国中医药报,2006-08-23,日,三版,41,中药注射剂不良反应的特点,（,1,）多发性：多数中药注射剂均有不同程度 的不良反应发生，发生率和严重程度均明显高于口服药；,（,2,）临床表现的多样性：不良反应常涉及多个器官。以过敏反应和发热反应为多见。,韩丽萍 等,.,中药注射剂不良反应的特点及成因,.,中国医院药学杂志,2002,；,22,（,11,）：,705-706,42,中药注射剂不良反应的特点,不良反应常涉及多个器官,皮肤粘膜及附件,44.04%,发热,20.73%,心血管系统,9.33%,神经系统,6.94%,消化系统,5.18%,泌尿系统,0.52%,韩丽萍 等,.,中药注射剂不良反应的特点及成因,.,中国医院药学杂志,2002,；,22,（,11,）：,705-706,43,中药注射剂不良反应的特点,（,3,）品种差异性：复方制剂的不良反应多于单方制剂；,（,4,）厂间、批间差异性；,（,5,）配伍禁忌性：与一些药物配伍或联合应用可引起明显的不良反应。,44,45,中药注射剂不良反应的可能原因,1,、中药注射剂所含的有效成分,(,如大分子多糖、动物提取物、动植物蛋白、多胎,),本身可能是过敏原,.,2,、辅料如吐温等本身可能是过敏原,3,、杂质也可能是过敏原,4,、,热原反应,：,原料中或制备过程引入的微生物代谢产物并可能引起,热原反应,5,、,患者个体差异,46,提高中药注射剂质量减少不良反应,1,、优化中药注射剂的处方,2,、完善质量标准,3,、提高工艺水平,4,、有效控制杂质,5,、,慎用辅料,6,、,严格掌握适应症，辨证施治,7,、正确使用药品,47,中药、天然药物注射剂基本技术要求,(,征求意见稿）,1,、应对中药、天然药物注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究。注射剂中所含成分应基本清楚。,(1),有效成分制成的注射剂：主成分的含量,90%,；,(2),多成分制成的注射剂：总固体中结构明确成分的含量,80%,。,上述,80%,结构明确成分中至少有,90,以上的成分在指纹图谱中得到体现，并结合注射剂所含成分的化学结构，对指纹图谱中明确成分的进行色谱峰指认。,注射剂中所含成分的化学结构应该基本清楚，并在指纹图谱中进行色谱峰指认,48,指纹图谱,：中药化学指纹图谱系指中药材或中成药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示该中药主要化学成分特性的色谱或光谱的图谱。,保证中药注射剂批间、厂间质量的一致性和稳定性,。,49,通过指纹图谱掌握每一个批次的中药材、中间体的成分变化，再对中间体进行合理的“勾兑”，保证成品在成分含量、组成比例上,一致性和稳定性,，减少批间差异。,50,提高生产工艺水平,醇沉：,大分子杂质难去除完全。,超滤,：,1,万分子量超滤膜能较好地去尽热原、过敏原,。,51,辅料的选择,可用,泊洛沙姆（,poloxamer,）,188,替代吐温,80,。,无溶血作用，作为静脉乳剂的乳化剂和稳定剂很安全,在体内不参与代谢，,90%,肾排泄，,10%,胆汁分泌。,52,合理注射剂的指导原则,可口服则不要注射,能肌注则不要静注,必须注射时尽量减少注射的次数,严格掌握剂量和疗程,尽量不联用或少联用,53,正确使用中药注射剂,适应症,在传统中医药理论指导下辨证施治,按照,说明书,配伍,滴注速度,用药监护,不良反应监测,54,55,