口服避孕药临床应用

Growing Stronger, Growing Better,更强大，更出色,China,Growing Stronger, Growing Better,更强大，更出色,China,Growing Stronger, Growing Better,更强大，更出色,China,*,*,Growing Stronger, Growing Better,更强大，更出色,China,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,口服避孕药临床应用,女性生殖系统生理,卵巢有两种主要功能：,生育功能,内分泌功能,卵巢的周期性变化,Ovarian cycle,主要变化如下,:,1,、卵泡的发育及成熟,2,、排卵,3,、黄体形成及退化,4,、卵泡闭锁,卵泡的发育与成熟,可将卵泡的生长分为四个阶段：,（,1,）,始基卵泡（原始卵泡）,Primordial follicle,（,2,）,窦前卵泡（初级卵泡）,Preantral follicle,（,3,）,窦腔卵泡（次级卵泡）,Antral follicle,（,4,）,成熟卵泡（格拉夫卵泡）,Graafian follicle,卵细胞和它周围的卵丘颗粒细胞一起被排出的过程称排卵。,排卵,ovulation,排卵,ovulation,原因：目前不清,时间：下次月经来潮前,14,日左右,条件：,成熟卵泡,雌激素高峰,FSH,高峰，,LH,徒峰,少量孕酮,黄体形成及退化,黄体形成,（排卵后,7-8,日）,成熟黄体,（排卵后,9-10,日）,黄体退化,（排卵后,8-10,周）,白体,卵巢性激素的产生机制,性激素的合成,性激素的分泌,排卵前：,颗粒细胞 孕激素,卵泡内膜细胞,17,-,羟化酶,雌激素,(,协同产生,),性激素的分泌,排卵后 ：,颗粒细胞,颗粒黄体细胞,卵泡内膜细胞,卵泡膜黄体细胞,形,成,雌激素、孕激素,黄 体,雌孕激素分泌的周期性变化,月经周期的调节,中枢生殖调节激素,.,下丘脑促性腺激素释放激素（,gonadotropin-releasing hormone,GnRH),.,垂体生殖激素,促性腺激素（和）,催乳激素（）,下丘脑,-,垂体,-,卵巢轴的相互关系,hypothalam-pituitary-ovarian axis,(HPOA),下丘脑,垂体,卵巢轴,在大脑皮层神经中枢控制下维持,女性生长发育、月经周期和功能，,参与机体内环境和物质代谢的调节,复方口服避孕药,由雌激素和孕激素组成复方制剂,避孕机理,-,抑制垂体,从而抑制卵泡发育和排卵,-,使宫颈粘液粘稠,-,子宫内膜的改变,COC,的发展趋势,依据避孕方法的安全性、有效性和可接受程度，,COC,进行以下改进：,降低雌激素剂量,新的孕激素类型,更广的选择（应用剂型、方案、剂量和给药途径）,改善耐受性,降低副作用,提高非避孕益处,雌激素的变化,剂量降低,:,乙炔雌二醇剂量从开始的,150ug,降低到目前的,20-30ug,药物变更,:,天然雌激素,(,戊酸雌二醇,),的使用,减轻消化道反应,降低,VTE,的发生,第一例,COC,相关血栓于,1967,报道,1970,年,EE,剂量降至,30-35ug,减少合成雌激素对代谢的影响,适合年龄大的妇女使用,雌激素剂量降低，增加安全性和耐受性,-,过去,30,多年来口服避孕药中雌激素含量的趋势,m,g,乙炔雌二醇,口服避孕药的发展趋势：雌激素剂量的减少，孕激素活性的增加,孕激素分类,黄体酮,Trimegestone,drosperinone,Medroxyprogesterone,acetate(MPA),甲孕酮,megestrol acetate,甲地孕酮,chlormadinone acetate,醋酸氯地孕酮,cyproterone acetate,醋酸环丙孕酮,Norethindrone(estranes),炔诺酮,Norethindrone,acetate(NETA),醋酸炔诺酮,norethynodrel,异炔诺酮,lynestrenol,去氧炔诺酮,ethynodiol diacetate,双醋炔诺酮,Levonorgestrel,(gonanes),左炔诺孕酮,desogestrel,去氧孕烯,norgestimate,炔诺,肟,脂,gestodene,孕二烯酮,19-nortestosterone,19,去甲睾酮,17,-hydroxy progesterone,17,羟孕酮,19-norprogesterone,19,去甲孕酮,天然,合成,选择性指数,(Selectivity Index)*,孕激素活性：与孕酮受体,(,PR,),的结合亲和力,雄激素活性：与雄激素受体,(,AR,),的结合亲和力,选择性指数,(,SI,),：,与,PR,结合亲和力,与,AR,结合亲和力,SI,=,Rekers et al. Contraception into the next decade. Carnforth, Parthenon Publ Group, 1988,选择性指数越大，孕激素活性越大,该指数与孕激素对脂代谢影响有良好相关,去氧孕烯,(,地索高诺酮,),（妈富隆）,是选择性很高的孕激素,各种孕激素选择性指数比较,参考文献,: P. Lammers, et al. Contraception 1998;57:1s-27s,*,依托孕烯,: 3-,酮,-,去氧孕烯,去氧孕烯在体内的活性代谢物,醋酸环丙孕酮（达英,-35,）,保护子宫内膜,提供规则可预计的月经周期,促雌二醇对脂代谢的积极作用,改善肤质,国际绝经协会,(IMS),的推荐,屈螺酮独特的抗醛固酮特性，可有效保护心血管系统,Brilla CG, Matsubara LS, et al. Am J Cardiol 1993;71:12A-16A,;,Brilla CG, et al. Schweiz Rundsch Med Prax 1997;86:566-74,;,Slight SH, Joseph J, et al. J Mol Cell Cardiol 1999;31:1175-84,;,Weber Kt. N Engl J Med 1999;341:753-5.,;,Weber KT, et al. Basic Res Cardiol 1993;88 Suppl 1:104-24.,Pitt B. Cardiovasc Drugs Ther 1995;9:145-9.,优思明,：屈螺酮,3mg+,炔雌醇,30ug,安今益,：屈螺酮,2mg+17,雌二醇,1mg,非意愿妊娠,流产,(,人工,&,自然,),异位妊娠,妊娠期间发病,/,死亡,骨量,结直肠癌,风湿性关节炎,高雄激素性无排卵,“周期”控制,痛经,贫血,痤疮,皮脂溢,多囊卵巢,经前期综合征,盆腔炎症性疾病,卵巢良性肿瘤,良性乳腺肿瘤,子宫内膜异位症,卵巢癌,子宫内膜癌,口服避孕药,:,不仅仅避孕,.,+,避孕益处,额外益处,新发现益处,韩字研,.,口服避孕药的非避孕益处,.,实用妇产科杂志,.2001;17,（,6,）,:322-324,Borgelt H L . Oral contraceptives: an update on health benefits and risks. J AM Pharm Assoc.2001;41:875-886,1.,功血,2.,PCOS,3.,内异症,腺肌症,4.,人流术后的应用,5.,简单型增长过长,6.,高促性腺素闭经,7.,原发性痛经,8.,黄体功能不足,9.,卵泡发育缺陷,10.,月经过多,11.,经前综合症,12.,子宫肌瘤,13.,多毛症,痤疮,14.,卵巢功能性囊肿,15.,盆腔炎症,16.,乳腺良性肿瘤,17.,围绝经期的应用,口服避孕药的治疗作用,无排卵型功血,多见，占功血,80%,多发生于青春期和围绝经期；,停经数周或数月，继之发生大量出血不止；,子宫长期淋漓出血；,贫血往往很严重,月经周期紊乱：一般有数月无月经病史,BBT,单相,临床特点,无排卵型功血,卵巢中有卵泡发育，可以分泌雌激素，但无排卵，缺乏孕激素；,子宫内膜受单纯雌激素长期刺激而增生；,当卵泡闭锁，雌激素水平下降；,子宫内膜失去雌激素支持，产生不规则脱落而出血；,出血不易停止，易发生继发性贫血,病理生理,排除全身疾病引起的出血,血液系统疾病,免疫系统,排除各类病理妊娠,排除各类避孕药具引起的出血,排除生殖系统器质性疾病引起的出血,炎症,外伤,肿瘤,无排卵型功血,诊断与鉴别诊断,年龄,血红蛋白,婚育史,合并疾病情况,无排卵型功血,止血,控制周期防复发,青春期促进排卵周期建立,更年期减少出血，防癌变,治疗原则,治疗原则,治疗依据,无排卵型功血的治疗,止,血,青春期,功血,首选激素止血,内膜脱落法,内膜修复法,内膜萎缩法,短效避孕药,更年期,功血,首选刮宫止血,第一次发病治疗首选刮宫，,复发治疗选择激素治疗,止 血,性激素,雌激素,孕激素,口服短效避孕药,(,妈富隆）,孕激素内膜萎缩法,刮宫术,辅助治疗,一般止血药（妥塞敏）,丙酸睾丸酮,纠正凝血功能,抗贫血,抗感染,止血,-,内膜脱落法,目的：子宫内膜全部脱落后再次生长止血，也称药物性刮宫。,方法,:,黄体酮,20mg im qd 3,天。停药后撤退性出血如月经量，,23,天量多，一周血止。,止血,-,内膜生长修复法,止血快,多用于,HB,80g/L,给与足量雌激素，使部分脱落的子宫内膜增殖生长，使所有子宫内膜处于同步增殖水平,苯甲酸雌二醇，每,48,小时重复注射,2mg,血止,3,天后减量，,1/3,量。,HB,允许时孕激素撤退。,止血,-,避孕药,同时给于大量孕激素和雌激素，止血较快。,适用于,HB,7,天。,有排卵型功血的治疗,改善卵泡发育药物：克罗米酚等；,定期补充孕激素,补充不足的黄体功能,孕激素撤退,雌孕周期序贯疗法：倍美力,+MPA,短效口服避孕药：妈富隆,治疗持续半年左右,治疗,方法,妈富隆,减少经量,Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4,图：同服药前相比，服妈富隆后，月经量的变化,(%,妇女，,n=11,605),周期,妈富隆,控制月经天数,图,:,同服药前相比，服妈富隆,后，月经持续时间的变化,(%,妇女, n = 11,605),Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4,周期,OC,的治疗作用,功血,PCOS,子宫内膜异位症，腺肌症,原发性痛经,经前期综合症,卵巢功能性囊肿,减少盆腔炎,8.,围绝经期的应用,PCOS,的临床表现,胰,岛素抵抗,高雄,排卵障碍,月经稀发,闭经,不孕,不育,(RSA82%),多毛,痤疮,秃顶,肥胖,(50-60%),黑棘皮症,(5%),代谢综合征,糖尿病,心血管疾病,子宫内膜病变,正常月经,(6%-35%),高催乳素血症,(21-27%),中国内分泌学组专家共识目前仍应用,2003,年鹿特丹会议修定的诊断标准,稀发排卵或无排卵,高雄激素的临床和,/,或生物化学征象,PCO,超声提示卵巢体积,10ml,和,/,或同一个切面上直径,2-9mm,的卵泡数,12,个,以上三项中具备二项即可诊断,排除其它高雄激素疾病（如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等）,PCOS,的治疗选择,不孕,皮肤,症状,功能性,出血,体重,/,代谢,问题,CC/CC+,二甲双胍,来曲唑,Gn,卵巢电凝,/,打孔,ARTs,OCP+,抗雄治疗,(,螺内脂,氟他胺,),GnRH-a,单一,孕激素,OCP,节食,/,生活方式,二甲双胍,Lobo. Choice of treatment for women with PCOS, Fertil Steril,2006,OC,在,PCOS,的应用,抑制促性腺激素的分泌，减少卵巢雄激素的合成,增加,SHBG,的水平，降低雄激素作用,阻止雌激素对子宫内膜的刺激,起到保护子宫内膜的作用,各种短效口服避孕药，达英,-35,为首选,PCOS,多毛的治疗,口服避孕药，如妈富隆、达英,-35,等,安体舒通,地塞米松、强的松,GnRH-a,妈富隆在,PCOS,不孕症中的应用,对,CC,不敏感的,PCOS,雄激素偏高,可先用,3,6,个月妈富隆,促排卵治疗,自然排卵,妈富隆,治疗,PCOS,PCOS 139,例，共计,198,个周期,观察组：经,Marvelon,前期治疗（,2-3,个周期）后，再诱导排卵,对照组：直接诱发排卵,组别 例数 促排卵例数 促排卵周期数 促排卵周期排卵率 促排卵患者妊娠率,观察组,73 59 110 73.64%(81/110) 49.15%(29/59),对照组,66 66 133 57.89%(77/133) 31.82%(21/66),中国综合临床,2006,；,3,（,22,）,269,多囊卵巢综合征的诊断和治疗,专家共识,-,中华医学会妇产科学内分泌学组,2007,PCOS,的治疗,调整月经周期,口服避孕药,高雄激素血症的治疗,各种短效避孕药均可用于高雄激素血症的治疗，以复方醋酸环丙孕酮（达因,-35,）为首选,OC,的治疗作用,功血,PCOS,子宫内膜异位症，腺肌症,原发性痛经,经前期综合症,卵巢功能性囊肿,减少盆腔炎,人流术后的应用,围绝经期的应用,子宫内膜异位症，腺肌症的特点,1、,雌激素依赖性,2、痛经、月经量多、不孕,3、进行性，复发性,4、良性 恶变率低,5、治疗的关键 降低雌激素,子宫内膜异位症治疗,美国妇产科指导手册建议：,子宫内膜异位症术后长期周期性使用口服避孕药,（不欲生育者）,子宫内膜异位症的诊断与治疗,指南,-,中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组,2006,内异症,/,子宫腺肌病药物治疗,治疗内异症的主要药物有口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物以及,GnRH-a,四大类,方案：,口服避孕药：连续或周期用药，共,6,月，可抑制排卵；副作用较少，但可有消化道症状或肝功能异常等。,痛经的治疗,一线用药：可选用非类固醇类抗炎药或口服避孕药，口服避孕药可周期或连续用药。,OC,的治疗作用,功血,PCOS,子宫内膜异位症，腺肌症,原发性痛经,经前期综合症,卵巢功能性囊肿,减少盆腔炎,人流术后的应用,围绝经期的应用,原发痛经,报道50% 妇女、,80%,青春期女性有经期腹痛,OCs,减少经量及前列腺素分泌,OCs,可使症状明显改善,Dawood MY.,J Reprod Med,. 1985;30:154-67;Wilson CA et al.,J Adolesc Health Care,. 1989;10:317-22.,OCs,改善原发痛经的机理,通过减少经量，从而减低经血中的前列腺素。,通过,OCs,抑制排卵，减少由于孕激素刺激子宫内膜产生前列腺素。,OC,的治疗作用,功血,PCOS,子宫内膜异位症，腺肌症,原发性痛经,经前期综合症,卵巢功能性囊肿,减少盆腔炎,人流术后的应用,围绝经期的应用,OC,与经前紧张症,(,premenstrual syndrome PMS),上述情况始于黄体期,月经来潮消失。,症 状,体 征,抑郁,乳胀,易激动,腹胀,焦虑,头痛,注意力不集中,四肢肿胀,孤僻,OC,与,PMS,PMS,用,P,无效,用,GnRHa,副作用大,OC,单相片对症状有改善,三相片对体征有改变,所有,OC,对,PMS,均有效,但是安慰剂也有效,如一个研究:有效20%,改善42%,无效38%,故,OC,对,PMS,改善的有效性还有争论,OC,的治疗作用,功血,PCOS,子宫内膜异位症，腺肌症,原发性痛经,经前期综合症,卵巢功能性囊肿,减少盆腔炎,人流术后的应用,围绝经期的应用,特别是,1534,岁妇女,每年可有,160,000,妇女因此症而需住院手术,用,35g,雌激素加孕激素，单相复方,OC,减少,48%,减少卵巢功能性囊肿,-,第 一 届 口 服 避 孕 药 研 讨 会,-,功能性卵巢囊肿,导致,15-34,岁妇女入院和手术常见原因；,OC,可使功能性卵巢囊肿发生率下降,48%,。,牛津大学实验结果,：,黄体囊肿下降,78,滤泡囊肿下降,40,良性囊肿：每,10,万妇女中有,38,名需接受切除手术；服用,OC,者，每,10,万人中仅有,3,名需要手术治疗。,COC,治疗功能性卵巢囊肿的机理,抑制下丘脑、垂体的功能,卵巢功能低下,囊肿缩小、消失,保持规律的“月经”,3,6,周期,无效停用,OC,的治疗作用,功血,PCOS,子宫内膜异位症，腺肌症,原发性痛经,经前期综合症,卵巢功能性囊肿,减少盆腔炎,人流术后的应用,围绝经期的应用,Kaunitz contraception 1999,（,USA,）,减少急性盆腔炎,由于复方避孕药中的孕激素作用于子宫颈管形成粘液塞子,隔绝阴道与宫腔,每年有,1,百万妇女患,PID,，其中,1/4,是严重的、并造成后遗症,每年有,200,000,妇女患,PID,需住院,150,000,需手术治疗,-,第 一 届 口 服 避 孕 药 研 讨 会,-,复合型,OC,与急性盆腔炎,(,综合,12,个研究,),OC,使用者,与其它避孕方法使用者比较,与无避孕措施使用者比较,-,第 一 届 口 服 避 孕 药 研 讨 会,-,口服避孕药的禁忌证,妊娠,/,哺乳,严重的,肝功能损害,，,肝功能,未,恢复,正常，肝脏肿瘤,出现,血栓,形成,或,有,血栓,形成,病史,，,存在,前驱,症状,或,曾有,相关,病史,已知,或,怀疑,生殖器官,或,乳腺,存在,受,性,甾体,激素,影响,的,恶性,肿瘤,累及,血管,的糖尿病，脂代谢紊乱等,未,确诊,的,阴道,出血,明确,OC,的禁忌症，保证用药的安全,75,W HUANG,Thanks!,谢谢,