药物相互作用

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,药物相互作用,Drug Interactions,联合用药的定义,联合用药是指同时或相隔一定时间内使用,两种或两种以上,的药物。,联合用药的治疗意义,提高药物的疗效；,减少药物的某些副作用；,减缓机体耐受性,延缓病原体耐药性,治疗多种病症,联合用药数目（种）,不良反应发生率（,%,）,25,4,610,10,1115,28,1620,54,咦,?,这种吃过了吗,?,药物相互作用概述,药动学方面的相互作用,药效学方面的相互作用,物理化学方面的相互作用,药物与食物间的相互作用,有害相互作用的临床对策,本章主要内容,在药物治疗中，所应用的药物之间相互干扰和影响，改变了,药物原有的理化性质、体内过程,、,靶组织对药物的敏感性,，从而改变药物的药理效应或毒副反应。,一、药物相互作用概述,Drug Interactions,相关概念,相互作用对,(,interaction pair),能够引起药物效应变化的两个药物,目标药物,(,object drug, or index drug),在联合用药中，药效发生变化的药物,相互作用药物,，,促发药物,(,interaction drug, or precipitating drug),在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物,一、药物相互作用概述,体外相互作用,物理化学性质,ADME,靶组织敏感性,药动学,药效学,配伍变化,体内相互作用,一、药物相互作用概述,有利于治疗：,增强主药的疗效,降低副作用,减少耐药性,治疗合并症,不利于治疗：,降低药物疗效,增强副作用,配伍禁忌（,Incompatibility,）,影响药物,吸收,的相互作用,影响药物,分布,的相互作用,影响药物,代谢,的相互作用,影响药物,排泄,的相互作用,二、药物动力学方面的相互作用,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,1 Disintegration,2 Dissolution,3 Passive Diffusion,4 Active Transport,胃肠道,pH,值的影响,胃排空、肠蠕动,络合或螯合作用,吸附作用,肠内代谢,其他作用,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,1),胃肠道,pH,的影响,多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循,跨膜简单扩散规律，脂溶性是决定这一过程的主要,因素。非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸,收。,胃肠道,pH,通过影响药物的解离度从而影响药物的吸收,pH,的影响,（,Handerson-Hasselbalch,方程）,弱酸性药物,p,K,a,pH,=,lg,(,HA,/,A,-,),弱碱性药物,p,K,a,pH,=,lg,(,A,-,/,HA,),水杨酸,p,K,a,=3,，在胃内有较好吸收；,奎宁,p,K,a,=8.4,，在小肠吸收较好,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,改变胃肠道的,pH,影响药物的解离度和吸收率,应用抑制胃酸分泌药、抗酸药后，提高了胃肠道的,pH,值，弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，吸收减少,Intestines,Stomach,弱酸性药物,pH,弱碱性药物,HO,NH,2,乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮,咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱,抑制胃酸胃液分泌：,H,2,受体阻滞剂,pH,抗酸药：,碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝,back,2),胃排空及肠蠕动,胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度，进而影响药物起效的速度:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快,促进胃排空药,：多潘立酮，（胃复安）甲氧氯普胺,;,抑制胃排空药,：阿托品，溴丙胺太林（普鲁本辛）,;,肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收,如：泻药加速肠蠕动，使药物吸收减少,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,普鲁本辛,(抗胆碱作用),+,维生素,B2,甲氧氯普胺,(加强胃肠运动),+,维生素,B2,普鲁本辛,(抗胆碱作用),+对乙酰氨基酚,甲氧氯普胺,(加强胃肠运动),+对乙酰氨基酚,举例：,3,）络合或螯合,与金属离子络合生成难溶性化合物，减少吸收；,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,四环素,+,Fe2,+,或,Ca2,+,发生络合吸收,4,）吸附,药用炭、矽碳银等有较强吸附作用，能吸附很多药物，从而使药物吸收减少；,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,5,）肠内代谢,地高辛,+,广谱抗生素,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,70,岁女性使用地高辛,0.25mg/,日，使用,4,日后，开始使用克拉霉素,4,日后，因恶心、呕吐、无力、视野中出现褐斑、心电图异常收入院,血清地高辛,= 5.4ng/mL,肠内代谢,地高辛,+,广谱抗生素,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,双氢地高辛,10%,苷元,（解毒）,体内,6070%,起效,-,不饱和内酯环为活性必需,Digoxin,肠杆菌,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,肠内代谢,甲氨喋呤,+,新霉素,.,甲氨蝶呤在肠内代谢后毒性降低，而且,易于吸收，可被新霉素抑制而增加毒性,二、药物动力学方面的相互作用,吸收,其他,削弱肠吸收功能,细胞毒类药物如长春碱，长春新碱，环磷酰胺等能破坏肠道粘膜，损害肠粘膜的功能，妨碍其他药物的吸收。,对氨水杨酸能改变肠壁的功能,对氨基水杨酸钠,+,利福平,利福平,50%,二、药物动力学方面的相互作用,分布,竞争蛋白结合部位,改变组织血流量,1,、竞争蛋白结合部位,大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换；,置换后，游离型药物增多，药效增强。,蛋白结合率高的,、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义,二、药物动力学方面的相互作用,分布,靶位,血浆,游离药物,A B,药物竞争蛋白结合部位,A,单独给甲药,B,甲药+乙药,游离药物,白蛋白,抗凝血药：华法林（,99%,，,9L,）,华法林,+,保泰松，出现急性出血,二、药物动力学方面的相互作用,分布,降糖药：甲苯磺丁脲（,98%,，,10L,）,甲苯磺丁脲,+,磺胺类药物，出现低血糖反应；,二、药物动力学方面的相互作用,分布,2,、改变组织分布量,异丙肾上腺素与,NA,相反,NA+,利多卡因,NA,减少肝血流量,利多卡因肝分布减少,肝代谢利多卡因减少,利多卡因血浓度升高,二、药物动力学方面的相互作用,代谢,人类,CYP3A4,晶体结构,底物,抑制,CYP450s,诱导,代谢物,药物对酶的诱导或抑制,二、药物动力学方面的相互作用,代谢,酶诱导作用,酶抑制作用,1,、酶诱导,酶诱导作用（,Enzyme Induction Effects,）,使肝药酶数量增加或活性增强，加速本身或其他药物的代谢，导致药效减弱。,酶诱导剂（,Enzyme Inducer,）,乙醇、巴比妥类、利福平、水合氯醛、苯妥英钠等,二、药物动力学方面的相互作用,代谢,2,、酶抑制,酶抑制作用（,Enzyme Inhibition Effects,）,使肝药酶数量减少或活性降低，减慢本身或其他药物的代谢，导致药效增强、不良反应发生率增加。,酶抑制剂（,Enzyme Inhibitor,）,氯霉素，西咪替丁，环丙沙星，保泰松等；,二、药物动力学方面的相互作用,代谢,主要细胞色素,P450,酶的常见诱导剂和抑制剂,酶,诱导剂,抑制剂,1A2,利福平、苯巴比妥,环丙、诺氟沙星,2C9,利福平,氯霉素、磺胺类,2C19,利福平,甲苯磺丁脲,2D6,一般不被诱导,奎尼丁,2E1,乙醇、异烟肼,双硫仑,3A4,糖皮质激素、利福平,卡马西平、苯妥英,红霉素、西咪替丁,酮康唑,酶促作用引起的药物相互作用,酶促药物,使代谢增快，作用减弱的药物,巴比妥类,苯妥英钠,乙醇,灰黄霉素、水合氯醛,保泰松,香豆素类、糖皮质激素,洋地黄霉甙、苯妥英钠,糖皮质激素、维生素,D,香豆素类、口服避孕药,苯妥英钠、华法林,甲苯磺丁脲、氨基比林,香豆素类,氢化可的松,氨基比林,酶抑作用引起的药物相互作用,酶抑制药,使代谢降低,，,作用增强的药物,氯霉素,西咪替丁,酚噻嗪衍生物,红霉素,苯妥英钠、甲苯磺丁脲,氯磺丙脲、香豆素类,华法林、安定、氯氮卓、,氨基比林，茶碱,三环类抗抑郁药,特非那定 氨茶碱,酶抑作用引起的药物相互作用,酶抑制药,使代谢降低,，,作用增强的药,利他林,异烟肼,对氨基水杨酸,香豆素类,茶碱,双香豆素类、苯妥英钠,巴比妥类,苯妥英钠（慢乙酰化型者）,异烟肼、苯妥英钠,甲苯磺丁脲,病例分析一,长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用复方磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生。,磺胺类药物竞争性地抑制了,CYP2C9,活性，,导致,格列本脲,药物作用增强，产生低血糖,病例分析二,1例75岁女性患者服用地高辛(250,g,/d,) 长达4年之久，在加服甲基红霉素(250,mg, 2/d,)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2,nmol,/L),肠壁中,P-,gp,，,可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收,甲基红霉素和其他大环内酯抗生素可抑制,P-,gp,的泵作用，使地高辛吸收增加,大环内酯类抑制肠道菌群，减少对强心苷的分解,P-,glycoprotein(P-gp,),对药物代谢的影响,为多药耐药基因的产物,是外流性转运蛋白(,efflux transporter),可减少药物在细胞内的积累,可将药物转运至肠腔,某些药物可诱导,P-,gp,表达(利福平、苯巴比妥,),某些药物可抑制,P-,gp,表达(红霉素、酮康唑,),15,10,5,0,病例分析三,16,位受试者在连续使用贯叶连翘,900mg/,日,14,日后，使用,10mg,辛伐他汀,辛伐他汀的曲线下面积（,AUC,）明显降低,诱导,CYP3A4,？,Sugimoto K et al.,Clin,Pharmacol,Ther,2001; 70: 518-24.,辛伐他汀酸曲线下面积（,AUC,）,辛伐他汀 辛伐他汀,+,贯叶连翘,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,贯叶连翘增加,CYP3A4,活性,12,位受试者使用探针药物和贯叶连翘,900mg/,日,14,日,咖啡因（,1A2,）,甲苯磺丁脲（,2C9,）,右美沙芬（,2D6,）,咪达唑仑（,3A4,）,仅咪达唑仑受到影响（口服给药,静脉给药,）,Wang Z et al.,Clin,Pharmacol,2001; 70: 317-26.,血清咪达唑仑（,%,对照）,咪达唑仑,咪达唑仑静脉,+,贯叶连翘,咪达唑仑口服,+,贯叶连翘,二、药物动力学方面的相互作用,代谢,研究热点：药物代谢相互作用,二、药物动力学方面的相互作用,排泄,肾小球的滤过,肾小管的重吸收,肾小管主动分泌的改变,二、药物动力学方面的相互作用,排泄,排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程,药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌三者的综合结果。,二、药物动力学方面的相互作用,排泄,尿,1,Glomerular,Filtration,2,Reabsorption,3,Active Secretion,1,2,3,二、药物动力学方面的相互作用,排泄,1,、肾小球的滤过（影响较小）,结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游,离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜,进入原尿。,蛋白结合率,二、药物动力学方面的相互作用,排泄,2,、肾小管的重吸收作用,为被动吸收过程，受药物脂溶性、解离度和尿液,pH,的影响,弱酸性药物在酸性尿液中，非离,子,型，易被肾小管现吸收，排出较少,;,碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多,弱酸性药物（如阿司匹林、苯巴比妥、双香豆素等）与,Vc,注射液并用,弱碱性药物（苯并胺，氨茶碱等）与碳酸氢钠并用,3,、肾小管主动排泌,为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物,载体和碱性药物载体,当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互,竞争载,体,如：青霉素,(,头孢,霉,素、氨甲蝶呤,)+,丙磺舒,二、药物动力学方面的相互作用,排泄,二、药物动力学方面的相互作用,小结,吸收：,pH,、胃排空、络合、吸附、肠内代谢等；,分布：,竞争蛋白结合部位、置换作用；,代谢：,酶诱导、酶抑制作用；,排泄：,肾小球滤过、肾小管重吸收、主动分泌；,三、药效学方面的相互作用,两种以上药物联合应用时，,通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响,协同（,synergism,）、相加（,additive effect,）,敏感化作用（,sensitization,）,拮抗作用（,antagonism,）,三、药效学方面的相互作用,1,、协同或相加,（,1,）作用于同一部位或受体,协同或相加,相加：,A,（,1,）,B,（,1,）,2,协同：,A,（,1,）,B,（,1,）,2,氨基糖苷类,+,硫酸镁，引起呼吸麻痹；,阿司匹林,+,红霉素，耳毒性；,氨基糖苷类互相配伍，耳、肾霉性亦增加,三、药效学方面的相互作用,三、药效学方面的相互作用,（,2,）作用于不同作用部位或受体的协同或相加,磺胺甲恶唑（,SMZ,）,+,甲氧苄氨嘧啶（,TMP,）,SMZ,二氢叶酸合成,二氢叶酸 四氢叶酸,TMP,阻碍核糖酸生成,抑制细菌生长,三、药效学方面的相互作用,（,2,）作用于不同作用部位或受体的协同或相加,阿托品,+,解磷定，解救有机磷中毒；,阿托品为,M,受体阻断药,能阻断,M,受体,可迅速缓解,M,样症状,;,解磷定为胆碱酯酶复活药，它既可与游离的有机磷结合，又可使已被有机磷抑制的胆碱酯酶复活。,（,2,）作用于不同作用部位或受体的协同或相加,氢氯噻嗪,+,氨基糖苷类，引起永久性耳聋；,利尿药（氢氯噻嗪）改变体内钠钾比例，引起电解,紊乱,.,氨基糖苷类药物的耳毒性。,三、药效学方面的相互作用,三、药效学方面的相互作用,2,、敏感化作用,一种药物可使组织或受体对另一种药物敏感性,增强，称为敏感化现象,如：排钾利尿药,+,地高辛，增加地高辛的毒性；,3,、拮抗作用,A(1)+B(1)1,竞争性拮抗：,甲苯磺丁脲,+,氢氯噻嗪，,氢氯噻嗪等能使血糖升高，拮抗降血糖作用,肾上腺素,+,氯丙嗪，氯丙嗪具有,-,阻滞作用，可使肾上腺素升压作用转为降压作用；,非竞争性拮抗：,左旋多巴,+,维生素,B,6,三、药效学方面的相互作用,在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性,相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作,用。,注射剂配伍变化,固体药物间的相互作用,四、物理化学方面的相互作用,四、物理化学方面的相互作用,注射剂配伍,配伍变化的分类,可见配伍变化,混浊、沉淀、结晶、变色,不可见配伍变化,水解、效价下降、聚合变化,注射剂配伍变化发生的原因：,1,、沉淀,1,）,溶剂系统改变,：含有非水溶剂,（含有乙醇、丙二醇甘油等）,的注射剂加入水性溶液中。,如：氯霉素注射液加入到葡萄糖或氯化钠注射液,;,VVV V,四、物理化学方面的相互作用,注射剂配伍,2,）,pH,改变,：注射剂的重要因素，,pH,不适当，药物会产生沉淀或加速分解。,5%,硫喷妥钠注射液与,5%,葡萄糖注射液配伍；,青霉素,G,混合后,pH4.5,时,4h,降解,10%,，而,pH3.6,时,1h,降解,10%,先锋,5,号在,5%,葡萄糖液中与,Vc,配伍，,24h,降解,8.9%,，并用时间不能超过,6h,四、物理化学方面的相互作用,注射剂配伍,四、物理化学方面的相互作用,注射剂配伍,3,）,直接反应,：药物直接与输液中一种成份反应,如：,四环素与钙盐、铁盐、铝盐、镁盐,4,）,电解质的盐析,：,亲水胶体或蛋白质药物与电解质配伍,;,四、物理化学方面的相互作用,注射剂配伍,2,、变色：,药物与药物之间发生化学反应,酚类药物及其衍生物、含酚类的药物与铁盐,3,、聚合：,有些药物在放置过程中，在溶液中会形成聚合物。聚合物进入体内会引起过敏，形成与时间与温度有关。,如：青霉素、氨苄西林、头孢噻啶；,4,、降效：复方氯化钠注射液可加速氨苄西林的降解,血液：,不透明，产生沉淀混浊时不易观察，血液成分复杂，与药物配伍后易溶血。,20,甘露醇：,为一过饱和溶液，一般不会析出结 晶，若加入药物，易析出结晶；,脂肪乳剂：要求油的分散程度很细，油相直径在几个,m,以下，加入药物会破坏乳剂的稳定性，易发生,破乳、油相合并、油相凝聚；,不能配伍的情况,四、物理化学方面的相互作用,固体药物之间,1,、潮解，结块,1,）,药物间反应成水分,2,）含结晶水药物与其他药物配伍后，结晶水减少,或释放出结晶水,。,如：碳酸钠与醋酸铅,剂型,受到破,坏，,易,导致药物分解失效,2,、 液化，共熔,一些醇类、酚类、酮,类,、酯类药物如簿荷脑、樟脑、,麝,香草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定温度下低共熔混合物,发生液化。,如：,水合氯醛与樟脑共研形成低熔点共熔物,3,、爆炸,强氧化剂（高锰酸钾，碘）和强还原剂（硫，醇类、甘油）接触发生爆炸。,四、物理化学方面的相互作用,固体药物之间,五、药物与食物之间的相互作用,食物,对药物作用的影响,果汁,对药物作用的影响,乙醇、茶叶、烟草,对药物作用的影响,崩解与溶出,固体口服制剂,小,颗粒,溶液,崩解,溶出,胃排空速度,食物性质：流体食物快于固体食物,食物种类：糖类 蛋白质 脂肪,五、药物与食物之间的相互作用,食物,高蛋白食物：,左旋多巴是依靠主动转运从小肠中吸收。蛋白质中的芳香氨基酸能与左旋多巴竞争同一载体系统，因此高蛋白饮食可降低左旋多巴的疗效。,高脂肪食物：,增加难溶药物（灰黄霉素、异维甲酸）的吸收,牛奶及富含离子的食物,:,影响四环素类药物吸收,。,五、药物与食物之间的相互作用,食物,Grapefruit juice,五、药物与食物之间的相互作用,葡萄柚汁,维他命,C,、天然维生素,P,、,膳食,纤维、,高钾、低钠、高叶酸 、,天然果胶,美容、减肥,降血压、降血脂,抗癌作用,预防胎儿畸形,柚苷、呋喃香豆素类及香柠素可选择性抑制肠壁,CYP3A4,，,减少肠道首过，,AUC,和,C,max,增长,3,6,倍。,五、药物与食物之间的相互作用,-,葡萄柚汁,Grapefruit juice,尼鲁地平、非洛地平,受影响最大，其次是,硝苯地平、尼卡地平和尼群地平,，再次是维拉帕米，地尔硫卓和氨氯地平受影响最小。,美国,FDA,提醒使用降压药的病人，不要与葡萄柚汁同服，或至少间隔,12 h,以上。,一般饮酒人群,诱导肝药酶：,肝内质网增生、药物氧化酶数量增加，肝药酶活性增强，药物代谢速度加快。,增加吸收量：,饮酒后胃肠血液循环加快，使用巴比妥类药物，中枢抑制作用增强。,加快吸收速度：,使缓释包衣材料的溶解，加速缓释制剂释药，导致药效增强或发生中毒反应。,五、药物与食物之间的相互作用,乙醇,严重酗酒人群,减少吸收量：,长期饮酒的病人，由于胃粘膜血管减少使多种药物的吸收受到影响。,损伤肝功能：,长期大量饮酒的病人，肝功能受损甚至发生肝硬化，肝药酶的数量和质量明显下降。,五、药物与食物之间的相互作用,乙醇,药物影响乙醇代谢,乙醇 乙醛 乙酸,甲硝唑、氯霉素、氯丙嗪、华法林,硝酸甘油、 苯海拉明 、 氯磺丙脲,症状：呼吸困难，恶心，呕吐，头疼头晕、腹泻腹痛等。,醇,脱氢酶,醛,脱氢酶,抑制,五、药物与食物之间的相互作用,乙醇,乙醇影响药效,阿司匹林、吲哚美辛、水杨酸钠等药物；,与水合氯醛生成有毒的醇合三氯乙醛；,中枢抑制药、镇静药、抗组织胺药物；,洋地黄强心苷类；,五、药物与食物之间的相互作用,乙醇,鞣酸：,金属离子如铁、钙、铋等；,大环内酯类和四环素类抗生素类；,酶类（胃蛋白酶、胰酶、淀粉酶等）；,生物碱和苷类；,茶碱和咖啡因：,中枢兴奋作用，同时应用苯巴比妥、地西泮、水合氯醛、氯丙嗪等中枢抑制药时，可使镇静作用减弱。,五、药物与食物之间的相互作用,茶叶,3,，,4-,苯并芘、,3-,甲氯胆蒽、尼古丁：,肝药酶诱导剂，加速药物的代谢；,烟碱：,促进去甲肾上腺素分泌，引起心率加快，心输出量增加，血压升高，同时引起外周血管收缩。,五、药物与食物之间的相互作用,吸烟,高风险人群,患慢性疾病的老年人,长期用药人群,多脏器功能障碍者,接受多名医生治疗的人,六、药物相互作用的流行病学,详细记录用药史；,掌握发生机理，安全有效设计多药物治疗方案；,计算机软件“药物相互作用警示系统”；,保证疗效情况下，尽量减少合用药物数量；,高风险人群、使用治疗窗窄的药物时提高警惕；,调整给药时间、剂量，解决出现的问题；,七、有害药物相互作用的临床对策,医师开方时,应,遵循的原则,能用一种药物就不要用两种药物,本 章 总 结,药物相互作用的定义,*,药动学方面,*,（吸收、分布、代谢、排泄）,药效学方面（相加、协同、拮抗、敏感化）,物理化学方面（注射液配伍变化,*,）,药物与食物间相互作用,