体内药物分析相关基础理论概述

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,体内药物分析相关基础理论概述,第一节,药物体内过程,一.药物的吸收：,1.给药途径：,血管内和血管外,（1）药物的理化性质：,脂溶性、解离度,（2）药物的转运类型,（3）药物的剂型,（4）吸收部位的血流状况,（5）给药途经,3.1,胃肠吸收,（1）胃吸收,A:崩解后溶于胃酸才能吸收,B:胃酸pH低，有机弱酸性药物易在胃中吸收,C:pKa相近的情况下，分子状态药物中脂溶性大者吸收快,D:药物在胃内滞留时间短，吸收有限,E:有些药物胃刺激性大，胃内易分解,（2）小肠吸收,A:药物在小肠停留时间长，小肠吸收面积大，为药物主要吸收部位,B:有机弱碱性药物易在小肠中吸收,C:肠溶片、肠溶胶囊到达肠道后崩解、溶解、吸收，避免了药物的胃刺激,（3）胃肠吸收的影响因素,A:剂型及理化特性,B:食物（延缓药物的吸收，不影响最终吸收总量）,C:胃肠道的功能,D:药物的,首关效应,E:药物的相互作用,3.2,注射部位的吸收,（1）优点,A:适于胃肠中易降解的药物,B:大量而迅速地在肝脏首过代谢的药物,C:促进药物的药理作用尽快发生,D:保证患者用药的依从性,（2）特点,A:脂溶性药物必须有一定的水用性,B:脂溶性药物对其跨膜转运有帮助,C:注射部位血液循环状态影响药物吸收,D:不同的肌肉群吸收药物的速度不同,3.3,黏膜与皮肤吸收,（1）黏膜吸收,A:药物吸收量少，主要发挥局部作用,B:适合首过效应显著的药物,（2）皮肤吸收,A:脂溶性药物易自皮肤吸收,B:炎症、创伤性皮肤和单薄,部位的皮肤易于药物吸收,C:除产生局部作用外，有些,药物也能产生全身作用,3.4,其他部位的吸收,（1）直肠给药的吸收,A:防止药物对消化道的刺激,B:直肠给药不能避免首过效应,C:直肠给药通常为液体制剂或,栓剂,D:吸收表面积小，吸收的量,小，不规则,（2）肺部药物的吸收,A:挥发性、气体性药物亦被动扩散的方式吸收,B:颗粒越小吸收越快，大于20m易在支气管沉,积，小于1m颗粒直接达到肺泡吸收,C:适合麻醉药和平喘药,二,药物的分布,（1）药物的化学结构与理化性质,A:有机弱酸性药物分布细胞外液（pH7.4）,B:有机弱碱性药物分布细胞内液（pH7.0）,C:蛋白结合率高的药物主要分布于细胞外液,D:游离型、未解离的脂溶性药物分布于细胞内,E:能与细胞内组分结合的药物分布于细胞内,（2）血流量与膜通透性,A:灌注速度,组织灌注速度差异大（10-0.02ml/min），药物在血流丰富的组织的分布比血流少的组织迅速。,B:膜的通透性,药物穿越的屏障可为单层的细胞，也可为数层细胞。小分子药物（100-200）外，大多数药物不能通过细胞间隙转运，而以一定的,转运机制通过细胞,。,（3）体内的特殊屏障,A:血脑屏障,缺少细胞间隙孔道，缺少具有吞噬功能的的囊泡，全部由,星形胶质细胞,包围。是由,毛细血管壁,和,神经间质细胞,形成的屏障。药物转运以被动扩散,为主，高解离度、非脂溶性、,蛋白结合率高的药物难于进入,脑组织。反之易进入脑组织。,炎性病变可以改变其通透性。,B:胎盘屏障,药物转运以被动扩散为主,母体中的药物多数能通过胎盘屏障进入胎儿体内,脂溶性药物易通过胎盘,分子量大小,影响胎盘转运的因素,注意药物的致畸作用,（4）药物与蛋白结合,A:游离型与结合型药物,药物和蛋白结合是可逆的平衡,血浆蛋白：白蛋白、a-酸性糖蛋白、脂蛋白,药物总浓度（,C,t,）,药物的血浆蛋白结合率,药物与蛋白结合是以非共价键的形式,B:蛋白结合的影响因素,药物的浓度和蛋白的含量,药物与蛋白结合点的的亲和力,蛋白结合位点的数目,C:竞争性血浆蛋白结合,血浆蛋白结合率是新药审批时必须申报的研究资料,药物在蛋白同一结合位点的结合是非选择性的,理化性质相近的药物可竞争性结合相同的位点,被置换下来的药物的游离浓度显著增高有意义的情况是被置换,药物蛋白结合率,大于90%,。,三. 药物的生物转化：,（1）药物代谢的化学途径及部位,A:主要在肝脏进行,B:血液、胃肠道、肺、皮肤、肾脏等也发生,C:亚细胞水平：药物代谢酶位于内质网、微粒体、胞液等内,D:最重要的药物代谢酶为微粒体混合功能氧化酶系统,E:许多药物均可通过细胞色素P450系统氧化,（,2,）药物代谢的反应类型及特征,A:药物代谢反应,相反应、相反应,B:氧化反应,常见的碳原子氧化,C:还原反应,分子中的酮基被还原成醇基,D:水解反应,酯酶和酰胺酶水化和分解酯类和酰类化合物,E:结合反应,药物经过相反应，分子中增加了极性基团，,然后再发生相反应，从尿液中排出。,F:相反应的结合剂,葡萄糖醛酸等,G:乙酰化反应,类似于结合反应，是异烟肼、磺胺类等代谢,的主要途径，是一种特殊的代谢形式，代谢物的,极性,低于,母体药物,2.,药物代谢产物的药理活性,A:代谢产物失去药理活性,B:原来无活性转化成有活性,C:药理作用类型发生改变,D:产生有毒性物质,3.,影响药物代谢产物的因素,A:药物代谢的个体差异,不同种族之间；遗传因素（多态性，快代谢和慢代谢）；环境因素,B:年龄和性别对药物代谢的影响,C:药物相互作用对药物代谢的影响,主要表现在肝药酶的诱导和抑制作用,D:疾病对药物代谢的影响,三. 药物的排泄：,器官（肾脏、肝胆、肠道等）。,1.肾排泄,肾脏是排泄药物和代谢物的重要器官。药物的排泄率=肾小球滤过率+肾小管分泌率-肾小管重吸收率,（1）肾小球滤过,A:临床以内源性肌酐清除率为肾小球滤过率指标125ml/min。,B:肾小球滤过率代表肾功能,C:能滤过游离型药物或代谢物，结合型药物不能滤过,（2）肾小管的主动分泌,A:主动转运过程,B:分泌机制相同的两类药物合,用，竞争性抑制药物分泌,C:药物的排泄率大于滤过率，,肾小管主动分泌参与药物代谢,（3）肾小管的重吸收,A:药物的排泄率小于肾小球滤过率，肾小管重吸收,B:主动重吸收 将肾小管内溶质主动转运到肾小管外的组织,C:被动重吸收,是排泄药物消除的另一重要途径。原型药物的,排泄较少，代谢物排泄多。,A:水溶性大的药物和代谢物易通过,此途径排泄,B:血药浓度与胆汁药浓度相等为被,动排泄,C:血药浓度低于胆汁药浓度主动排泄,D:胆清除率=胆汁流量X胆汁浓度/血,浆药物浓度,E:但药物排泄具有肠肝循环特点,呼吸道、外分泌腺等,A:挥发性和醇类药物可经非呼出排泄，次要,B:乳汁药物排泄注意对新生儿的影响,C:影响药物乳汁分泌的因素,母体血浆稳态浓度,药物分子量大小,药物血浆蛋白结合率,药物的脂溶性,第二节 血药浓度与临床效应的关系,1.药效学及其与血药浓度的关系,A:药效学是研究药物对机体作用的性质、作用的机制以及药物作用的“量”的规律的科学。,B:血药浓度的变化与药理作用的“量”有密切关系,。,（1）时效关系和时效曲线,时-效关系：,用药之后随着时间的推移，药物作用动态变化,的过程。,时-效曲线：,时间为纵坐标，药物作用强度为横坐标作图,A:起效时间,B:最大效应时间,C:疗效维持时间,D:作用残留时间,（2）时效曲线与血浆药-时曲线,药-时曲线：,药物浓度-药物效应曲线：,A:最小有效血浓度,B:最大效应血浓度,C:疗效维持血浓度范围,D:作用维持时间,E:有效血药浓度范围,F:特殊情况,代谢物发挥药理作用；药物浓度增高药效不增高等；代谢产物T1/2较长，且有活性，原形药物浓度降低，仍保持药理作用,（3）药物蓄积、作用蓄积和中毒反应,药物蓄积：,在前次给药的体内药物尚未完全消除之前第,二次给药，会产生体内药物蓄积。,作用蓄积,：,在前次给药的“作用残留时间”内第二次给,药，会产生药物作用蓄积。,中毒反应：,药物蓄积或作用蓄积达到一定程度就会产生,毒性反应,2.药物临床效应的个体差异,A:药物方面,B:机体方面,C:遗传方面,D:环境方面,目前，血药浓度及药动学研究都是通过测定总浓度，一,般总浓度能反映药效，有时不能反映药效。,A:与血浆蛋白有高亲和力的，血浆蛋白结合呈明显的浓度,依赖性，可导致游离形药物的非线性药代动力学。,B:疾病,（肝、肾疾病）,改变药物与血浆蛋白的结合率,D:有些药物血浆蛋白结合率存在个体差异,E:药物作用强弱与细胞外液浓度相关，细胞外液浓度与血,液浓度相关,A:许多药物在体内形成具药理活性的代谢产物,；,B:全部的药效和毒性均有特定的代谢物产生时，应阐明药理效应与代谢物浓度之间的关系,。,C:原形药物和代谢物均有药理活性,效应可能是两者相加也可能是更复杂的关系,。,四.有效血药浓度范围,有效血药浓度范围是一个统计结论，对绝大多数患者适用，应具体情况具体分析,A:患者的病理生理、年龄、联合用药等判断,B:药物治疗几种疾病，有效血药浓度会随病种改变,C:病人间存在着显著的个体差异，可能表现在疗效和毒性反应中,地高辛 有效浓度范围 ：0.8-2.2ng/ml（与年龄和疾病相关）,第三节 血药浓度与,治疗药物,监测,1.药-时曲线,反映了药物的吸收、分布、代谢、排泄过程,2.药-时曲线下面积（AUC）,反映药物吸收的总量和程度,3.峰值血药浓度（Cmax）,常用于阐述血药浓度与毒性反,应关系,浓度时间（Tmax）,机体对药物的吸收快慢,5.生物利用度（,F,）,是药物吸收速度和程度的量度,6.表观分布容积（Vd）,t时体内药物总量与血药浓度的比值Vd=Dt/Ct，用于推测药物在体内分布的广泛程度和组织对药物的摄取量。2.5-36L组织分布少；=36L均匀；36L分布强,。,7.半衰期（T,1/2,）,药物消除一半需要的时间（T,1/2ke,、T,1/2,）是判断药物在体内残留的重要参数,8.稳态血药浓度（Css）,以一定的时间间隔，用相同的剂量给药，则血药浓度叠加，当药物的吸收速率与消除速率相等时，血药浓度在一定水平波动。,Css,max,；Css,min,1/2,确定给药次数,1.超快速消除类药物（T,1/2,1h）,药物的吸收、消除快,不宜在体内蓄积。日多次给药,2.快速消除类药物（T,1/2,=1-4h）,药物的吸收和消除偏快,往往忽视体内蓄积。长期使用毒性增加,3.中速消除类药物（T,1/2,=4-8h）,3-4次/日,4.慢速消除类药物（T,1/2,=8-12h）,2-3次/日,5.超慢速消除类药物（T,1/2,=12-24h）,1次/日或1次/隔日,6.非线性药代动力学类药物,血药浓度检测确定给药剂量,1/2,和抗菌药物后效应（PAE）与临常用药间隔,抗菌药,物的T,1/2,短，2-3次/日。对PAE认识，给要间隔根据MIC、,MBC、PAE综合,1/2,估算体内药物浓度,A:一次用药或长期用药后停药5个半衰期消除97%,B:连续用药5个半衰期，血药浓度达稳态，这时可检测血药,浓度,三,、,治疗药物监测,治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）又称为临床药代动力学监测（clinical,pharmacokinetic mornitoring，CPM）。,TDM的定义,通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。,TDM的临床意义,使给药方案个体化,诊断和处理药物过量中毒,进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案,节省患者治疗时间，提高治疗成功率,降低治疗费用,避免法律纠纷,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,第四节,血药浓度测定种类,80%,3.游离药物血浆浓度受生理和病理影响大,2L,6.符合条件的药物,抗癫痫药、抗心律失常药,7.游离药物的测定方法,A:平衡透析法 B:超滤法,1.HPLC法应用广泛，技术成熟,2.立体异构药物药效学、药代动力学有差异,3.新药申报要求有对映体的各自药理作用、毒副反,应等报告,谢 谢！,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,