传染病肝炎

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,传染病肝炎,病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。,临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸，无症状感染常见。,甲型肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,丁型肝炎,戊型肝炎,己型肝炎,庚型肝炎,输血传播肝炎,其他病毒,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性肝炎，经粪-口传播，有季节性，可引起暴发流行。,乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,病 原 学,HAV,HBV,HCV,HDV,HEV,发现,73年Feiston,70年Dane,89年Chroo,77年,Rizzeetto,89年,Reyes,归属,嗜肝RNA病毒科,嗜肝DNA病毒科,黄病毒科,卫星病毒科,杯状病毒,结构,无包膜,球形核衣壳,（27-32nm）,包膜：HbsAg,核心：HBcAg、HBeAg 、DNA、DNA-P,（Dane颗粒42/27nm）,包膜,核心,（55nm）,缺陷病毒,（依赖HBsAg复制）,（36nm）,（同HAV）,（32-34nm）,基因组,（Kb）,RNA （7.5）,单股线状正链,DNA （3.2）,双股环状有缺口,负链上四个ORF,10个亚型,RNA （9.4）,单股线状正链,UTR-编码区（S/NS）-UTR,6个基因型，准种,RNA （1.7）,单股环状负链,RNA （7.5）,（同HAV）,编码区三个ORF,ORF数,1,6（重叠）,1,主要6,3,抗原/抗体,1,3,1,1,1,表 五种主要肝炎病毒,Hepatitis viruses,HAV,HEV,HBV,HCV,HDV,Transmission（传播）,Enteric,Enteric,Parenteral,Parenteral,Parenteral,Classification（属类）,Picornavirus,Hepevirus,Hepadnavirus,Hepacivirus,Deltavirus,Genome（基因）,+ssRNA,+ssRNA,+dsDNA,+ssRNA,-ssRNA,Antigens（抗原）,HBsAg,HBeAg,Core antigen,Delta antigen,Incubation period（潜伏期）,1545 days,1560 days,45160 days,15150 days,3060 days,Chronicity（慢性化）,No,No,Yes (uncommon),Yes (common),Yes - with hepatitis B,（一）甲型肝炎病毒（,HAV）,HAV是小核糖核酸病毒（,Picornavirus,）科的一员。,1981年归类为肠道病毒属72型。,最近归入嗜肝RNA病毒属（,Heparnavirus,），HAV是该属仅有的一个种。,HAV直径27-28nm，无包膜，球形，内含单正股线状RNA。,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在,实心颗粒：成熟的病毒颗粒,空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统。,IgM型抗体仅存在于起病后36个月之内，是近期感染的标志。,IgG型抗体可保存多年，是过去感染的标志。,HAV可分为4个基因型。,（二）乙型肝炎病毒（HBV）,HBV是嗜肝脱氧核糖核酸病毒（,Hepadnavirus,）科中哺乳动物病毒属的一员。,乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒：,小球形颗粒：直径1525nm,管型颗粒：直径22纳米、长50230nm,大球形颗粒：直径42nm,图 HBV三种颗粒，电镜，负染120000,图 HBV三种颗粒模式图,大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）颗粒，又称Dane颗粒。最初称为澳大利亚抗原（简称澳抗）。,Dane分为包膜与核心两部分。,包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪,核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg和HBeAg，是病毒复制的主体。,图 HBV球型颗粒,图 Dane颗粒示意图及电镜图,HBV基因组又称HBV DNA,环状部分双股DNA：全长3182bp,长的负链（L）：分,S、C、P、X区,短的正链（S）,图 HBV基因组结构,图 HBV DNA复制过程,HBV,基因组正股延长成环，共价闭合,合成比基因组长的前基因组,RNA,（,虚线）,逆转录,基因组,DNA,变成双股，再环化,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,（三）丙型肝炎病毒（HCV）,过去称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。,1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV。,1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒（,Flavivirus,）科丙型肝炎病毒属。,HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒（virus-like particles,VLPs）。,HCV VLPs：55nm直径的球形颗粒。,包膜和表面突起,核心部分：33nm直径，核壳蛋白包被，内含单股正链RNA基因组,准种（quasispecies）,准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。,HCV为单股正链RNA病毒，其复制机制与此相同，在感染过程中也可出现新的准种。,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型,HCV分为16型,1、2、3型可再分亚型,即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。,1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议,（四）丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒属（Deltavirus）的成员。,HDV：球形，直径3537nm,核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体,包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原（人类为HBsAg）,图 HDV示意图,HDV是一种缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。,在细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制,，,但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助。,（五）戊型肝炎病毒,（HEV）,过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒。,1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV。,本病毒曾归类于萼状病毒（,Calicivirus,）科。,最近有人建议把它归入风疹病毒组病毒亚组或杯状病毒科（,Caliciviridae,）的新成员。,最新的国际病毒分类系统将HEV的分类地位确定为野田村病毒科（,Nodaviridae,）中的戊型肝炎病毒属（hepatitis E-like viruses）。,HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径27-34nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。,（六）庚型肝炎病毒（HGV）,HGV又称GBV-C，是1995年在国际上新发现的病毒，也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。,HGV在人群中感染率较高，但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确，存在较大争议。,GBV-C/HGV为有包膜，单股正链RNA病毒，属黄病毒科，直径小于100nm。,（七）输血传播病毒（TTV）,l997年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者（TT）的血清中克隆出一个500bp的片段N22），并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为TTV。,1997年0Kamoto等公布了第一个TTV的全基因序列。,TTV是否为嗜肝病毒、是否有致病性等，正在进一步研究之中。,TTV为无包膜的单负链环状DNA病毒,病毒体呈球形，直径为3050nm,类似环状单链DNA园环病毒,图 TTV（重组）感染SF-21细胞,病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相伴结构未见包膜,流行病学,甲型,乙型,丙型,丁型,戊型,传染源,急性病人,隐性感染者,急性病人,慢性病人,慢性病毒携带者,（同乙型）,（同乙型）,（同甲型）,传播,途径,粪-口,体液（水平）：,输血/血制品,注射器/针制品/手术,皮肤粘膜损伤,性接触,母婴（垂直）！,（同乙型）,（尤输血/血制品）,（同乙型）,（同甲型）,易感性与免疫力,终身免疫,较持久（产生抗-HBs者）,未明,未明,不持久,流行,特征,可暴发,秋冬（散发）,全球不均衡,散发/家庭集聚,不明显,全球不均衡,散发/输血流行,不明显,全球不均衡,散发,不明显,全球不均衡,可暴发,秋冬（散发）,全球不均衡,（一）甲型肝炎,传染源,急性期患者和亚临床感染者,起病前,2,周到,ALT,高峰期后,1,周为传染性最强,传播途径,粪口途径是主要传播途径,输血后引起甲肝较为罕见,易感人群：普遍易感,流行特征：,与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关,（二）乙型肝炎,传染源,急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者,以慢性患者和病毒携带者最为重要,传染性贯穿整个病程,传播途径,血液传播：为最主要的传播途径。,母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。,密切接触传播：现已证实唾液、精液、和阴道分泌物中都可捡出HBV。,其他如虫媒传播途径等尚未得到证实。,易感人群,抗HBs阴性者均易感,高危人群,新生儿,医务人员,职业献血员,流行特征,世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。,与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。,以散发为主，有家庭聚集现象，爆发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。,无明显季节性 。,图 乙型肝炎世界流行分布,（三）丙型肝炎,传染源,主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。,血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。,传播途径,输血和注射途径传播,密切生活接触传播,性接触传播,母婴传播,易感人群,凡未感染过,HCV,者均易感,高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等,流行特征：呈全球分布，无明显地理界限,（四）丁型肝炎,传染源,急性或慢性丁型肝炎患者,HDV,及,HBV,携带者,传播途径：类似乙型肝炎,血液传播,日常生活接触传播,性接触传播,母婴垂直传播,易感人群,共同感染：,指,HBV,和,HDV,同时感染，感染对象是正常人群或未受,HBV,感染的人群。,重叠感染,：指在慢性,HBV,感染的基础上感染,HDV,，感染对象是已受,HBV,感染的人群。,流行特征,全球性分布,呈散发性发病和爆发流行，以散发性为主,（五）戊型肝炎,传染源,患者及隐性感染者,动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV的贮存宿主,传播途径,粪口传播：是主要的传播途径,经胃肠道以外的传播途径,以输血或注射的方式传播的可能性较少,尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群,未受过,HEV,感染者普遍易感,青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低,流行病学特征,主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家,发达国家也有散发病例,有明显的季节性，多散发于雨季后,男性发病率高于女性,（六）庚型肝炎,传染源：患者和隐性感染者,传播途径：与HCV相似,经血传播途径,母婴传播途径,日常密切接触途径,性接触传播途径,易感人群,呈全球型分布,高危人群：反复输血的受血者、血透患者、静脉药瘾者和性乱人群,临床表现,甲型,乙型,丙型,丁型,戊型,范围（天）,5-45,30-180,15-150,未定,10-70,平均（天）,30,70,50,未定,40,各型肝炎潜伏期,潜伏期,（一）急性肝炎,急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程14个月,黄疸前期（平均57天）：,发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高,黄疸期（26周）：,皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，尿三胆阳性，转氨酶升高及血清胆红素升高,恢复期（12月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常,急性无黄疸型肝炎,起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似。,可发生于,5,型病毒性肝炎中的任何一种。,由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源。,各型特点,甲、戊型常有发热，戊型易淤胆，孕妇病死率高,乙型部分有血清病样症状，大部分完全恢复,丙型病情轻，但易转慢性,丁型表现为两种形式,Co-infection：与HBV同时感染，临床表现与乙肝相似，恢复后仅5%以下转为慢性。,Superinfection：急性HDV重叠HBV感染时病情重，易转变为重型肝炎，约70%转为慢性。,（二）慢性肝炎,常见于乙、丙、丁型肝炎,轻度,慢性肝炎,病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。,肝功能指标仅,1,或,2,项轻度异常。,中度,慢性肝炎：,居于轻度和重度之间,重度,慢性肝炎,有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝功能持续异常。,具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。,表 慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标,项,目,轻度,中度,重度,ALT,和,/,或,AST,（,U/L,）,正常,3,倍,正常,3,倍,正常,3,倍,胆红素（,mol/L,）,正常,2,倍,正常,2,5,倍,正常,5,倍,白蛋白（,g/L,）,35,35,32,32,A/G,1.4,1.4,1.0,1.0,电泳,球蛋白（,%,）,21,21,26,26,凝血酶原活动度（,PTA,，,%,）,70,60,70,60,40,胆碱酯酶（,CHE,，,U/L,）,5400,5400,4500,4500,（三）重型肝炎,占,0.2%0.5%,，病死率高。,所有,5,型肝炎病毒感染均可导致重型肝炎，但,HAV,和,HEV,感染导致的重型肝炎较少见。,急性重型肝炎：亦称暴发型肝炎,常有诱因,起病2周内黄疸迅速加深，肝脏缩小，有出血倾向，中毒性鼓肠，腹水增多，有肝臭、急性肾功能不全（肝肾综合征）及肝性脑病。,后者早期表现为嗜睡、性格改变和谵妄，后期表现为昏迷、抽搐、锥体束损害体征、脑水肿和脑疝等，体检扑翼样震颤阳性。,亚急性重型肝炎：亦称亚急性肝坏死,起病15天至24周出现极度乏力、纳差、频繁呕吐、腹胀等症状，胆红素上升,mol/（Ld）或大于正常值10倍，肝性脑病度以上，有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长及凝血酶原活动度40%。,脑病型：首先出现度以上肝性脑病者,腹水型：首先出现腹水及其相关症候者,慢性重型肝炎：亦称慢性肝炎亚急性肝坏死,临床表现同亚急性重型肝炎,有如下发病基础,慢性肝炎或肝硬化病史,慢性乙型肝炎病毒携带史,无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征、影像学改变及生化检测改变者,肝组织病理学检查支持慢性肝炎,（四）淤胆型肝炎,亦称毛细胆管炎型肝炎。,起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。,表现肝内淤胆，巩膜、皮肤黄染，皮肤瘙痒，粪便颜色变浅，肝肿大，血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主。,与肝外梗阻性黄疸不易鉴别。,少数发展为胆汁性肝硬化。,（五）肝炎肝硬化,根据肝脏炎症情况分为两型,活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降。,静止性肝硬化 无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性。,根据肝组织病理及临床表现分为两型,代偿性肝硬化,早期肝硬化，属Child-Pugh A级,无明显肝功能衰竭表现,无腹水、肝性脑病或上消化道出血,失代偿性肝硬化,中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级,有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G，胆红素35,mol/L，凝血酶原活动度60%。,有腹水、肝性脑病及上消化道出血,（六）特殊人群的肝炎,小儿肝炎,多为隐性感染,感染HBV后易成为HBsAg携带者,有症状者以无黄疸型或迁延性肝炎为主,老年肝炎,发病率低。,黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。,淤胆型较多见，合并症较多。,重型肝炎比例高，病死率较高。,妊娠期肝炎,症状较重，尤其以妊娠后期为严重。,消化道症状较明显，产后大出血多见。,重型肝炎比例高，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。,图 脐疝,图 瘀斑（手）,图 瘀点（腹部）,图 腹壁静脉曲张,图 黄疸,实验室检查,（一）肝功能检查,血清酶测定,ALT：反映肝细胞功能的最常用指标。,AST：存在于线粒体中，意义与ALT相同。,ALP：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。,-GT：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。,CHE：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降。,胆红素测定,黄疸型肝炎患者血清胆红素升高,重型肝炎患者血清总胆红素常超过171,mol/L,血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关,血清蛋白测定,慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋白浓度下降。,血清球蛋白浓度上升,白蛋白/球蛋白（A/G）比例下降甚至倒置,PT测定：PTA40%或PT延长一倍以上时提示肝损害严重。,血氨浓度测定：重型肝炎，肝性脑病患者可升高。,肝纤维化指标,HA：敏感性较高。,PC-：持续升高提示病情恶化并向肝硬化发展。,-C：与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。,LN：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。,（二）肝炎病毒标志物检查,甲型肝炎,抗-HAV IgM：早期诊断HAV感染的血清学指标，阳性提示存在HAV现症感染。,抗-HAV IgG：保护性抗体，阳性提示既往感染。,乙型肝炎,HBsAg与抗-HBs,HBsAg阳性表明存在现症HBV感染。,HBsAg阴性表明排除HBV感染或有S基因突变株存在。,抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。,抗-HBs阴性说明对HBV易感。,HBV感染后可出现HBsAg和抗-HBs同时阴性，即“窗口期”，此时HBsAg已消失，抗-HBs仍未产生。,HBeAg与抗-HBe,HBeAg持续阳性表明存在HBV活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。,抗-HBe持续阳性,HBV复制处于低水平，HBV DNA和宿主DNA整合。,前C区基因变异，不能形成HBeAg。,乙型肝炎,HBcAg与抗-HBc,HBcAg常规方法不能检出，阳性表示血清中存在Dane颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。,抗-HBc IgM高滴度提示HBV有活动性复制，低滴度应注意假阳性。,仅抗-HBc IgG阳性提示为过去感染或现在的低水平感染。,乙型肝炎,HBV DNA,病毒复制和传染性的直接指标。,定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。,组织中HBV标志物,检测肝组织中HBsAg、HBcAg及HBV DNA，可辅助诊断及评价抗病毒药物的疗效。,乙型肝炎,丙型肝炎,抗-HCV是存在HCV感染的标志。,抗-HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。,抗-HCV IgG可长期存在。,HCV感染后12周即可从血中检出HCV RNA，治愈后则很快消失。,丁型肝炎,HDAg和抗-HDV,HDAg、抗-HDV IgM阳性有助于早期诊断。,持续高滴度的抗-HDV IgG是识别慢性丁型肝炎的主要血清学标志。,HBV和HDV同时感染时，抗-HBc IgM和抗-HDV同时阳性。,重叠感染HBV和HDV时，抗-HBc IgM阴性，抗-HDV阳性。,HDV RNA ：阳性是HDV复制的直接证据。,戊型肝炎,抗-HEV IgM和抗-HEV IgG均可作为近期感染HEV的标志。,用RT-PCR法检测粪便中的HEV RNA已获得成功，但尚未作为常规。,表 肝炎病毒标记物,肝炎型别,血清标记物,临床意义,甲肝,抗-HAV IgM,现症感染,抗-HAV IgG,既往感染，疫苗接种（保护性抗体）,乙肝,HbsAg,现症感染（急性/慢性）,抗-HBs,既往感染，疫苗接种（保护性抗体）,抗-HBc IgM,活动性复制（有传染性）,抗 HBc IgG,低滴度既往感染，高滴度提示复制,HBeAg,活动性复制（传染性大）,抗-HBe,复制（持续阳性提示 “整合”）,HBV DNA,活动性复制（有Dane颗粒，传染性大）,丙肝,抗-HCV,现症感染/既往感染,HCV RNA,活动性复制（传染性标记）,丁肝,抗-HDV IgM/IgG,似抗-HBc IgM/IgG,戊肝,抗-HEV IgM,现症感染,抗-HEV IgG,现症感染/近期感染,（三）肝活体组织检查,急性肝炎以炎症、变性、坏死为主,慢性肝炎除了炎症、坏死外，有不同程度的纤维化，甚至发展为肝硬化。,肝活检检查能准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及预后。同时可进行原位杂交和原位PCR确定病原及病毒复制状态。,（四）其它实验室检查,血常规检查,急性肝炎初期白细胞正常或略高，黄疸期白细胞减少，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。,肝炎肝硬化伴脾功能亢进时可有三系下降。,尿常规检查,尿胆红素和尿胆原测定：肝细胞性黄疸时两者均阳性，梗阻性黄疸以前者为主，溶血性黄疸时以后者为主。,深度黄疸或发热患者，尿中还可出现蛋白质、红细胞、白细胞或管型。,超声检查,动态地观察肝脾的形态、大小、血管分布情况,观察胆囊大小、形态，胆囊壁的厚薄,探测有无腹水、有无肝硬化,显示肝门部及后腹膜淋巴结是否肿大,并 发 症,（一）急性肝炎,胆囊炎：多由B超发现，常无临床表现。,心电图异常：主要是节律、T波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。,HBV或HCV相关性肾炎。,急性丙肝则常有自身免疫性损害。,（二）慢性肝炎,消化系统：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等。,内分泌系统：糖尿病等。,血液系统：再生障碍性贫血、溶血性贫血等。,循环系统：心肌炎、结节性多动脉炎等。,泌尿系统：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等。,皮肤：过敏性紫癜等。,肝硬化及肝细胞癌：在我国，乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，其次为丙型肝炎。,（三）重型肝炎,肝性脑病,主要表现为不同程度的精神神经症状及体征,发病机理尚未完全阐明,氨及多种毒素的协同作用,氨基酸代谢紊乱和假性神经传导递质的产生,-氨基丁酸增多,常见诱因有上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘等。,出血,可表现为皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常见。,发病机理包括,肝脏合成凝血因子减少,骨髓造血系统受到抑制,DIC及继发性纤溶,胃黏膜广泛的糜烂和溃疡,门脉高压引起食道或胃底曲张静脉破裂,肝肾综合征,主要表现为少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等。,是由于肾血管痉挛和肾内血液分流引起，所以又被称为功能性肾衰。,诱因有消化道出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等。,继发感染,菌血症、肺炎、腹膜炎等。,患者的感染症状常不典型，不规则发热，周围血白细胞轻度增高。,自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较低。,其它,电解质紊乱和酸碱平衡失调,急性呼吸窘迫综合征,低血糖,心血管和血流动力学异常,脑水肿,多器官功能衰竭,（四）淤胆型肝炎,脂溶性维生素缺乏症,胆汁性肝硬化。,诊 断,（一）流行病学资料,食物或水型流行爆发，儿童发病多见，以及秋、冬季节高峰，皆有利于甲型肝炎的诊断。,中年以上的急性肝炎患者，应考虑戊型肝炎的可能。,有乙型肝炎家族史及有与乙型肝炎患者或HbsAg携带者密切接触史，有利于乙型肝炎的诊断。,对有输血制品病史的患者，应考虑丙型肝炎的可能。,（二）临床诊断,急性肝炎,起病急，有畏寒、发热、纳差、恶心、呕吐等黄疸前期症状，血清ALT显著升高，而无过去肝炎病史者应首先考虑甲型或戊型肝炎的诊断。,无黄疸者可临床拟诊为急性无黄疸型甲型肝炎。,慢性肝炎,急性肝炎病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带者，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者可以诊断为慢性肝炎。,虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析，亦可作出相应诊断。,分为轻、中、重3度。,B超检查结果可供慢性肝炎诊断的参考,轻度：B超检查肝脾无明显异常改变,中度：肝内回声增粗，肝脏和/或脾脏轻度肿大，肝内管道（主要指肝静脉）走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽,重度：肝内回声明显增粗，分布不均匀；肝表面欠光滑，边缘变钝；肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲；门静脉和脾静脉内径增宽；脾脏肿大；胆囊有时可见“双层征”。,重型肝炎,以急性黄疸型肝炎起病，2周内迅速出现重型肝炎表现者，可诊断为急性重型肝炎。,15d至24周出现重型肝炎表现者可诊断为亚急性重型肝炎。,在慢性肝炎基础上出现重型肝炎表现者，可诊断为慢性重型肝炎。,重叠感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型和其它肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。,亚急性、慢性重型肝炎可分为3期,早期：血清胆红素大于正常10倍，凝血酶原活动度40%30%，但未发生明显的脑病，亦未出现腹水；,中期：有度肝性脑病或明显腹水、凝血酶原活动度30%20%；,晚期：有难治性并发症、度以上肝性脑病、凝血酶原活动度20%。,淤胆型肝炎,黄疸持续3周以上，并除外其它原因引起的肝内外梗阻性黄疸者，可诊断为急性淤胆型肝炎。,在慢性肝炎基础上发生上述临床表现者，可诊断为慢性淤胆型肝炎。,肝炎肝硬化,肝炎肝纤维化：根据肝组织病理学检查结果诊断，B超检查结果可供参考。,肝炎肝硬化： 肝组织病理学表现为弥漫性肝纤维化及结节形成。,代偿性和失代偿性肝硬化,活动性和静止性肝硬化,（三）病原学诊断,甲型肝炎,急性肝炎患者血清抗-HAV IgM阳性，可确诊为HAV近期感染。,在慢性乙型肝炎或自身免疫性肝病患者血清中检测抗-HAV IgM阳性时，须排除类风湿因子及其它原因引起的假阳性。,乙型肝炎,现症HBV感染：血清HBsAg，血清HBV DNA或HBV DNAP，血清抗-HBc IgM，肝组织HBcAg和/或HBsAg，或HBV DNA一项阳性。,急性乙型肝炎：HBsAg滴度由高到低，消失后抗-HBs阳性或急性期抗-HBc IgM滴度高，抗-HBc IgG阴性或低水平者。,慢性乙型肝炎：临床符合慢性肝炎，并有一种以上现症HBV感染标志物阳性。,慢性HBsAg携带者：无任何临床症状和体征，肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。,丙型肝炎,急性丙型肝炎：临床符合急性肝炎，血清或肝内HCV RNA阳性；或抗-HCV阳性，但无其它型肝炎病毒的急性感染标志者。,慢性丙型肝炎：临床符合慢性肝炎，除外其它型肝炎、血清抗-HCV阳性，或血清和/或肝内HCV RNA阳性者。,丁型肝炎,急性丁型肝炎,急性HDV 、HBV同时感染：急性肝炎患者，除急性HBV感染标志阳性外，血清抗-HDV IgM阳性，抗-HDV IgG低滴度阳性；或血清和/或肝内HDV Ag及HDV RNA阳性。,HDV、HBV重叠感染：慢性乙型肝炎患者或慢性HBsAg携带者，血清HDV RNA和/或HDV Ag阳性，或抗-HDV IgM和抗-HDV IgG阳性，肝内HDV RNA和/或肝内HDV Ag阳性。,慢性丁型肝炎：临床符合慢性肝炎，血清抗-HDV IgG持续高滴度，HDV RNA持续阳性，肝内HDV RNA和/或HDV Ag阳性。,戊型肝炎,急性肝炎患者血清抗-HEV阳转或滴度由低到高，或抗-HEV阳性1：20，或斑点杂交法或RT-PCR法检测血清和/或粪便HEV RNA阳性。,抗-HEV IgM检测可作为急性戊型肝炎诊断的参考。,（四）病理学诊断,见前述病理改变,鉴别诊断,其它原因引起的黄疸,溶血性黄疸,肝外梗阻性黄疸,其他原因引起的肝炎,其他病毒引起的肝炎,感染中毒性肝炎,药物引起的肝损害,酒精性肝炎,自身免疫性肝病,血吸虫性肝病,脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝,肝豆状核变性,预 后,（一）急性肝炎,甲肝预后良好，多在3个月内临床康复。,急性乙肝大部分可完全康复，约10%转为慢性或病毒携带。,急性丙肝多转为慢性或病毒携带。,急性丁肝重叠HBV感染时约70%转为慢性。,戊肝病死率一般为1%2%，最高达12%。妊娠后期合并戊肝病死率10%20%，最高达39%。,（二）慢性肝炎,轻度慢性肝炎一般预后良好，仅少数转为肝硬化。,中度慢性肝炎预后较差，较大部分转为肝硬化，小部分转为肝癌。,重度慢性肝炎发展为慢性重型肝炎或失代偿期肝硬化。,（三）重型肝炎,预后不良，病死率达70%以上。,年龄较小、治疗及时、无并发症者病死率较低。,急性重型肝炎存活者，远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化。,亚急性重型肝炎存活者多数转为慢性肝炎或肝炎肝硬化。,慢性重型肝炎病死率最高，可达80%以上，存活者病情可多次反复。,（四）淤胆型肝炎,急性淤胆型肝炎预后较好，一般都能康复。,慢性淤胆型肝炎预后较差，容易发展为胆汁性肝硬化。,（五）肝炎肝硬化,静止性肝硬化可较长时间维持生命。,活动性肝硬化预后不良。,治 疗,（一）急性病毒性肝炎,急性甲型、乙型和戊型肝炎：对症及支持治疗。,孕妇和老年人罹患急性戊型肝炎，较易发展为重型肝炎，应按较重肝炎处理。,急性丙型肝炎：尽早抗病毒治疗，早期应用干扰素可减少慢性化，加用利巴韦林口服，8001000mg/d，可增强疗效。,（二）轻度慢性肝炎,一般治疗：动静结合、合理饮食,对症治疗,非特异性护肝药,降酶药,退黄药,抗病毒治疗 ：干扰素 、核苷类似物等,免疫调节治疗：胸腺肽等,抗肝纤维化治疗,图 乙型肝炎抗病毒治疗示意图,干扰素抗病毒治疗,适应证,治疗慢性乙型肝炎的指征,HBV复制,血清ALT异常,治疗慢性丙型肝炎的指征,血清HCV RNA（+）和/或抗-HCV（+）,血清ALT升高,或肝活检证实为慢性肝炎,禁忌证,血清胆红素升高2倍正常值上限,失代偿性肝硬化,自身免疫性疾病,有重要脏器病变,干扰素抗病毒治疗,干扰素抗病毒治疗,剂量及疗程,剂量：3MU5MU/次。,用法：每天一次，1个月后改为每周3次，皮下或肌肉注射，疗程46个月，可根据病情延长疗程至12个月。,治疗丙型肝炎可将疗程延长至18个月，且可联用利巴韦林。,治疗慢性乙型肝炎的疗效评定标准,完全应答（显效）：ALT复常，HBV DNA、HBeAg、HBsAg均阴转；,部分应答（有效）：ALT复常，HBV DNA和HBeAg阴转，但HBsAg仍阳性；,无应答（无效）：未达到上述指标者；,持续应答：完全应答（显效）或部分应答（有效）者，停药后612个月仍为显效或有效者；,复发：治疗结束时为显效和有效，停药612个月内出现ALT异常及HBV DNA阳转者为复发。,干扰素抗病毒治疗,治疗丙型肝炎的疗效评定标准,完全应答：ALT复常及HCV RNA转阴；,部分应答：ALT复常但HCV RNA未阴转，或HCV RNA 转阴但ALT未复常；,无应答：ALT仍异常，HCV RNA仍阳性；,持续应答：停药后612个月内仍完全应答者；,复发：治疗结束时为完全应答，停药612个月内出现ALT异常及HCV RNA阳转者。,干扰素抗病毒治疗,不良反应,感冒样症状,骨髓抑制,神经系统症状,失眠、轻度皮疹、脱发,少见的不良反应：如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等,诱发自身免疫性疾病,干扰素抗病毒治疗,其它抗病毒药,核苷类似物,拉米夫定,阿德福韦,恩他卡韦,泛昔洛韦,单磷酸阿糖腺苷（Ara-Amp）,膦甲酸钠,核苷类似物抗病毒机制,Partially double-stranded DNA,A(n),附着和侵入？,(-)-,DNA,分泌？,mRNA,cccDNA,的形成？,DNA,多聚酶,RT,核心包装？,HBV,移行？,外 膜 装 配 ？,核苷类似物,X,YMDD变异,长期使用拉米夫定可使部分患者体内的HBV在DNAP的保守区发生YMDD（Y=酪氨酸；M=蛋氨酸；D=天冬氨酸）变异，出现HBV DNA反跳。,变异的耐药机制是由AA552的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸替代（即M552I/U），发生空间结构的改变，与拉米夫定的结合力大为降低而导致耐药。,（三）中度和重度慢性肝炎,除上述治疗外，应加强护肝治疗,免疫调节药物也可适当选用,（四）重型肝炎,一般和支持疗法,绝对卧床休息，密切观察病情。,尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源。,静脉滴注10%25%葡萄糖溶液，补充足量维生素B、C及K。,静脉输入人血浆白蛋白或新鲜血浆。,注意维持水和电解质平衡。,并发症的防治,出血的防治：使用足量止血药物，输入新鲜血浆、血液、血小板或凝血酶原复合物等。,继发感染的防治：合理使用抗生素,急性肾功能不全的防治：扩张血容量，可并用增加肾血流量的药物，并可肌肉或静脉注射呋塞米（速尿）。必要时也可采用人工肝支持系统进行血液滤过治疗。,CVVH,24小时静脉持续血液滤过，平衡水、电解质，去除代谢产物,清除细胞因子（IL-6, IL-1, TNF）、中分子物质、中、小分子有毒产物,肝性脑病的防治,氨中毒的防治：低蛋白饮食；酸化及保持大便通畅；口服诺氟沙星以抑制肠道细菌；降低血氨。,恢复正常神经递质：左旋多巴,维持氨基酸平衡：肝安,防治脑水肿：使用脱水剂,人工肝支持系统,人工肝是通过一个体外的机械或理化装置，清除各种有害物质，代偿肝脏的代谢功能，从而使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植。,目前的人工肝多数只能取代肝脏的部分功能，因此又被称为人工肝支持系统（artificial liver support system， ALSS），简称人工肝。,体外人工肝支持装置（,ELAD）示意图,Circe,HepatAssist,BAL,表 人工肝支持系统的分型,分型,技术,功能,型（非生物型）,血液透析滤过,血液血浆灌流,以解毒功能为主,型（生物型）,交叉血液循环、肝灌流、体外生物反应装置、体外植入肝细胞,具有肝特异性解毒、生物合成及转化功能,型（混合型）,型与型混合组成,兼有、型功能,人工肝支持系统具体治疗方法,血液透析,血液滤过,血浆置换,血液灌流,血浆灌流,特异性胆红素吸附,分子吸附循环系统,连续性血液净化治疗,血浆吸附,血液灌流,清除中分子量有毒物质,吸附胆红素、毒素,血浆置换,血浆成分分离,清除病毒和有毒物质，补充蛋白质、凝血因子，调整血氨基酸比例,选择性分离病理性因子,生物型人工肝脏,80年代后期出现的新型人工肝支持系统。,培养肝细胞为基础的生物人工肝成为目前研究的重点,非肝细胞成分（包括Kupffer细胞、Ito细胞、成纤维细胞），在肝细胞培养中的作用受到越来越多的重视，如何在人工肝中组合这些细胞也是今后的课题。,图 生物人工肝中空纤维反应器,图 猪肝细胞生物人工肝,混合型人工肝,将偏重于解毒作用的人工肝支持系统与生物型人工肝相结合，组成混合型生物人工肝，可使人工肝的生物合成转化功能和解毒作用更加完善。,目前混合型人工肝的研究处于动物实验和临床试验阶段，并取得较好疗效。,图 混合型人工肝装置,人工肝支持系统治疗的适应证,重型病毒性肝炎,包括急性、亚急性和慢性重型肝炎。,原则上以早、中期为好。,晚期重型肝炎和凝血酶原活动度20%者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重。,其它原因引起的肝功能衰竭。,晚期肝病肝移植围手术期治疗。,各种原因引起的高胆红素血症，内科治疗无效者。,人工肝支持系统治疗的禁忌证,有严重活动性出血情况、出现DIC者。,对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高度过敏者。,循环功能衰竭者。,心脑梗塞非稳定期者。,严重全身感染者。,人工肝支持系统治疗的并发症,出血,插管处出血,消化道出血,皮肤黏膜出血,凝血,灌流器凝血,留置管凝血,低血压,继发感染,与人工肝治疗管路有关的感染,血源性感染,失衡综合征,溶血,空气栓塞,过敏反应,肝脏移植,肝移植已成为治疗终末期肝病的常规手术。,我国肝移植起步晚、发展慢、效果差、例数少。,从1999年以来我国肝移植数量剧增，逐渐形成了杭州、武汉、广州和天津4个肝移植中心。,图 肝移植术所摘除的病肝,图 肝移植术所移植的健肝,细胞移植,胚胎干细胞（ESC）自1981年Evans等首次分离并成功地建立了人胚胎干细胞系，被认为是人类胚胎研究中的重大突破。,胚胎干细胞， 是具有无限增殖能力和全能分化潜能的干细胞，可分化为成人的各种细胞。,ESC进行临床组织移植的基本途经：“患者体细胞核核移入去核的成熟受体卵母细胞早期胚胎分离人胚胎干细胞基因修饰定向分化细胞移植给患者”。,多潜能干细胞,（pluripotent stem cell ）,胚囊（blastocyst）,胚胎（fetus）,内细胞团,（Inner cell mass）,原始生殖干细胞,（Primordial germ cell）,成人（ adult ）,成体干细胞（somatic stem cell）,多潜能干细胞,经定向诱导分化,肝细胞,（Liver cell）,肝脏,（Liver）,肝移植,（Liver transplant）,药效分析,（Pharmacodynamic analysis）,生物人工肝,（Bio-artificial liver）,预 防,控制传染源,急性患者隔离期：甲、戊肝病后3周，乙肝HBsAg阴转，丙肝HCV RNA阴转,慢性患者/病毒携带者（乙、丙型）：加强管理,切断传播途径,甲、戊型：重点搞好卫生措施,乙、丙、丁型：重点防止血液/体液传播,保护易感人群,主动免疫：甲肝减毒活疫苗、乙型肝炎疫苗,被动免疫：甲肝人血清或胎盘球蛋白、乙肝HBIG （高滴度抗-HBV IgG）,乙型肝炎疫苗,发展史,接种方法暴露前/后预防,免疫效果/复种,谢谢观赏！,2020/11/5,172,