糖皮质激素的临床应用

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,*,糖皮质激素临床应用指导原则,1,9/22/2024,内容,糖皮质激素,定义,分类及临床常用药物,生理作用及药理作用,副作用及处理,卫生部有关应用原则,2,9/22/2024,一、定义,糖皮质激素（,glucocorticoids,GC,）,:,主要是皮质醇,(,氢化可的松,),由肾上腺皮质束状带分泌的一种类固醇激素,主要促进蛋白质、脂肪分解和糖异生,使肝糖原合成增加和血糖升高,是体内重要应激激素和神经,-,内分泌,-,免疫网络系统的重要调节因子,3,9/22/2024,化学结构,糖皮质激素是21个碳原子的甾体，为环戊烷多氢菲的衍生物。,4,9/22/2024,皮质醇的分泌特性,(1),昼夜周期分泌,:,无论,ACTH,或皮质醇,每天,6 :00,9 :00,分泌最高,以后逐渐下降,到午夜时最低。这种节律性受下丘脑,CRH,和大脑神经控制。每天生理分泌量,15-25mg,。,(2),脉冲性分泌,:,脉冲分泌峰以,6 :00,9 :00,最高、密集,以后渐变稀、变小,到午夜时达谷底。皮质醇的分泌峰稍落后于,ACTH,。,(3),应激性,:,手术、外伤、感染、发烧、急性心肌梗死及脑血管意外等任何应激刺激均可激发其分泌,甚至抽血时疼痛、精神紧张也可促进分泌。,5,9/22/2024,6,9/22/2024,二、分类及常用药物,1、内源性（天然的）,可的松 Cortisone,氢化可的松 Hydrocortisone,2、外源性（合成的）,泼尼松 Porednisone,泼尼松龙 Prednisonlone,甲泼尼龙 Methylprednisolone,倍他米松 Betamethasone,地塞米松 Dexamethasone,7,9/22/2024,分类及糖盐代谢作用,药物名称,抗炎强度（比值）,水钠潴留(比值）,等效剂量（mg),短效糖皮质激素,（t,1/2,36h),地塞米松,2030,0,0.75,倍他米松,2530,0,0.6,8,9/22/2024,糖皮质激素血浆和生物半衰期,激素名称,半衰期（h）,HPA轴抑制天数,血浆,生物,短效,可的松,0.5,8-12,1.25-1.5,氢化可的松,1.6,8-12,1.25-1.5,中效,泼尼松,2.6-3,18-36,1.25-1.5,泼尼松龙,2-4,18-36,1.25-1.5,甲泼尼龙,2-3,18-36,1.25-1.5,长效,地塞米松,3-6,36-54,2.75,倍他米松,3-6,36-54,3.75,9,9/22/2024,二、分类及常用药物,一、内源性,可的松,氢化可的松,10,9/22/2024,可的松及氢化可的松的关联与差异,可的松,氢化可的松,生物活性,生物利用度,代谢途径,无（,转化,）,有,100%,96%,肝脏,肝脏,相互转化,肝功能障碍者,急性或应急状态,选择氢化可的松,11,9/22/2024,二、,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性,4,盐皮质激素活性,0.8,C1=C2,双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加,糖皮质活性,20,盐皮质活性,0,糖皮质活性,盐皮质活性,亲脂性增加,糖皮质活性,5,盐皮质活性,0.5,12,9/22/2024,药理学作用改变,药代动力学特征改变,及糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强,略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低,游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2,位不饱和双键,环,A,几何形态改变,泼尼松龙,泼尼松,抗炎作用强弱和,作用时间长短的药物化学基础,1,、强的松及强的松龙,13,9/22/2024,强的松及强的松龙的关联与差异,强的松,强的松龙,生物活性,生物利用度,代谢途径,无（,转化,）,有,100%,100%,肝脏,肝脏,相互转化,肝功能障碍者,应选择强的松龙,14,9/22/2024,药理学作用改变,药代动力学特征改变,及糖皮质激素受体,亲和作用,盐皮质激素作用,更大幅度继续下降,组织分布,生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性,更好,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积更大,抗炎作用增强,作用时间延长,C6,位,-,甲基取代,C1,2,位不饱和双键,甲泼尼龙,（甲强龙）,脂溶性增加,生物半衰期,延长,蛋白结合降低游离增加,2、甲强龙（甲泼尼龙）,15,9/22/2024,二、,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性,4,盐皮质激素活性,0.8,C1=C2,双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加,糖皮质活性,20,盐皮质活性,0,糖皮质活性,盐皮质活性,亲脂性增加,糖皮质活性,5,盐皮质活性,0.5,16,9/22/2024,药理学作用改变,药代动力学特征改变,及糖皮质激素受体,亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布,生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性,加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9,位,-,氟代基团,C16,位,-,甲基取代,C1,2,位双键,地塞米松,脂溶性,增加,抗炎活性,增加,受体亲和力,增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期,延长,3、地塞米松,17,9/22/2024,二、,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性,4,盐皮质激素活性,0.8,C1=C2,双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加,糖皮质活性,20,盐皮质活性,0,糖皮质活性,盐皮质活性,亲脂性增加,糖皮质活性,5,盐皮质活性,0.5,18,9/22/2024,三、生理及药理作用,生理状态下所分泌的糖皮质激素,主要影响物质代谢。,超生理的量应用的糖皮质激素,抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗休克等。,19,9/22/2024,生理作用,20,9/22/2024,1、对糖代谢的作用,糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一,刺激肝脏葡萄糖异生,减慢葡萄糖分解成CO,2,的氧化过程,减少机体组织对葡萄糖的利用,21,9/22/2024,2、对蛋白代谢的作用,促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。,长期过量的糖皮质激素会引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童的生长发育及伤口的愈合。,22,9/22/2024,3、对脂肪代谢的作用,促进脂肪分解，抑制其合成,久用能升高血胆固醇,超生理剂量,的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布形成向心性肥胖和满月脸。,23,9/22/2024,4、对水和电解质代谢的作用,生理情况下促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泄，有保钠排钾作用，还可增加肾小球滤过率及利尿,超生理剂量,引起低血钙，长期应用可引起骨质疏松,24,9/22/2024,药理作用,25,9/22/2024,1、抗炎作用,GC,对各种原因（感染性、机械性、化学性、放射性和免疫反应等）引起的炎症以及炎症的不同阶段都有明显抑制作用：,炎症早期抑制水肿、渗出、毛细血管扩张及白细胞向炎症区域的移动,炎症后期抑制毛细血管成纤维细胞的增生和肉芽组织形成，减轻炎症所引起的粘连和疤痕形成，但也延缓创口的愈合,26,9/22/2024,2、免疫抑制作用,可作用于免疫反应的多个环节，有显著的免疫抑制作用,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原；,抑制人成熟淋巴细胞,DNA,和蛋白质合成； 干扰淋巴细胞分裂和增殖；,小剂量时抑制细胞免疫；,大剂量时抑制体液免疫。,27,9/22/2024,3、抗休克作用,超大剂量的,GC,已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其机理可能为：,扩张痉挛的血管和加强心肌收缩，降低周围血管阻力,降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力血恢复正常，改善休克状态,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成, 提高机体对细菌内毒素的耐受力,28,9/22/2024,4、其他作用,血液系统：促进骨髓造血：RBC、PLT、WBC,中枢神经系统：提高中枢神经系统的兴奋性，欣快、激动、失眠,消化系统：增加胃酸和胃蛋白酶分泌，提高食欲,有迅速而良好的退热作用：抑制中性粒细胞释放内源性致热原和下丘脑体温调节中枢对内源性致热原的反应,29,9/22/2024,四、副作用及处理,生理作用,副作用,药理作用,30,9/22/2024,GCs,副作用严重程度的分类,轻度,器官受损,危及生命,皮肤,骨质疏松、坏死,免疫抑制导致感染,Cushings,综合征,高血压,消化道出血,精神症状,糖尿病,青光眼,31,9/22/2024,糖皮质激素主要副作用的发生机理,骨骼系统导致骨质疏松,抑制成骨细胞的骨钙蛋白转换,诱导成骨细胞凋亡,增加破骨细胞活性,2. 心血管系统导致高血压,潴钠、血容量增加,使血管壁对AT,（血管紧张素）反应增加,使血管壁对儿茶酚胺反应增加,3. 糖、脂代谢系统血糖、血脂升高,促进肝糖原异生,促进蛋白质分解,促进脂肪分解,32,9/22/2024,4.免疫系统免疫抑制,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原,抑制人成熟淋巴细胞,DNA,和蛋白质合成，干扰淋巴细胞分裂和增殖；,小剂量时抑制细胞免疫；,大剂量时抑制体液免疫。,5.消化系统诱发或加重溃疡,糖皮质激素抑制细胞因子和胶原合成，使原有溃疡加重，不愈合,促进胃酸和胃蛋白酶分泌形成新的溃疡，诱发出血,33,9/22/2024,避免糖皮质激素不良反应的原则,1、严格掌握适应症和禁忌症,2、慎重衡量应用糖皮质激素的利弊,3、在保证疗效前提下，尽量减少剂量,4、能用短效，不用中效，特别是不用长效药物,5、能隔日用的，不要每日用,6、一旦发生副作用，及时减、撤药,7、辅助措施：,注意补钾、补钙或应用双膦酸盐,抗酸药或质子泵抑制剂应用,避免及肝素类联用,戒烟、酒，合理饮食,34,9/22/2024,8、,注意撤药综合症 递减、隔日、早晨服,长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为,“,激素撤药综合症,”,，应注意及疾病复发相鉴别。,35,9/22/2024,如何选择各类糖皮质激素,1、,应考虑对HPA轴的抑制作用,药物半衰期越长HPA轴抑制越强，长效药只能短期使用，所以儿童慎用长效药物。中效药物可长期使用，但应关注HPA轴和水钠潴留等不良反应。,2、,危重抢救病人选作用迅速，排泄较快的氢 化可的松静脉点滴。,3、,肝功能状态,可的松和泼尼松需要在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，所以，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服。,甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。,琥珀酸钠酯氢化可的松是水溶性制剂，吸收快，迅速发挥作用，肝病者可选用。,36,9/22/2024,五、卫生部应用指导原则,37,9/22/2024,一、,糖皮质激素治疗性应用的基本原则,(1),治疗适应证掌握是否准确,(2),品种及给药方案选用是否正确、合理,38,9/22/2024,严格掌握糖皮质激素治疗的适应证,如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素是不合理的。,并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）和,1,型糖尿病。,39,9/22/2024,二、合理制定糖皮质激素治疗方案,1,品种选择：应根据不同疾病和各种糖皮质激素的特点正确选用糖皮质激素品种。,2,给药剂量：按不同治疗目的选择剂量。（以泼尼松为例）可分为以下几种情况：,（,1,）长期服用维持剂量：,2.5,15.0mg/d,；,（,2,）小剂量：,0.5mgkg-1d-1,；,（,3,）中等剂量：,0.5,1.0 mgkg-1d-1,；,（,4,）大剂量：,大于,1.0 mgkg-1d-1,；,（,5,）冲击剂量,：（以甲泼尼龙为例）,7.5,30.0 mgkg-1d-1,。,40,9/22/2024,3,疗程,（,1,）,冲击治疗,：,疗程多小于,5,天。适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、中毒性休克、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效不可在短时间内重复冲击治疗。,（,2,）,短程治疗,：,疗程小于,1,个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量以至停药。,（,3,）,中程治疗,：,疗程,3,个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿性疾病等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。,（,4,）,长程治疗,：,疗程大于,3,个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、肾病综合征、顽固性支气管哮喘等。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。,（,5,）,终身替代治疗,：,适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。,41,9/22/2024,4,、给药途径,全身给药,口服,肌内注射,静脉注射,静脉滴注,局部用药,吸入,局部注射,点滴,涂抹,42,9/22/2024,（三）务必重视疾病的综合治疗,在许多情况下，糖皮质激素治疗仅是疾病综合治疗的一部分，应结合病人实际情况，联合应用其他治疗手段,43,9/22/2024,（四）密切监测糖皮质激素的不良反应,感染、,代谢紊乱（水、电解质、血糖、血脂）,体重增加,出血倾向,血压异常,骨质疏松,股骨头坏死,小儿应监测生长和发育情况,44,9/22/2024,（,五）注意停药反应或反跳现象,1,.停药反应：,长期大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。,2,.反跳现象：,在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。,45,9/22/2024,注意事项,慎重使用的情况,尽量避免使用的情况,不宜使用：,库欣综合征,动脉粥样硬化,肠道疾病或慢性营养不良的患者及手术后患者,尽可能不用：,肝功能不全；,有血栓形成倾向的患者,应慎用：,急性心力衰竭、,糖尿病、,有精神病倾向、,青光眼、,高脂蛋白血症、,高血压、重症肌无力、,骨质疏松、胃十二指肠溃疡、,妊娠及哺乳期妇女，,感染性疾患必须及有效的抗生素合用，,病毒性感染患者；,儿童。,（,1,）对糖皮质激素类药物过敏者；,（,2,）严重精神病史者；,（,3,）癫痫患者；,（,4,）活动性消化性溃疡者；,（,5,）新近胃肠吻合术后患者；,（,6,）骨折患者；,（,7,）创伤修复期者；,（,8,）单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性,角膜炎、角膜溃疡者；,（,9,）严重高血压者；,（,10,）严重糖尿病者；,（,11,）未能控制的感染（如水痘、,真菌感染）患者；,（,12,）活动性肺结核患者；,（,13,）较严重的骨质疏松患者；,（,14,）妊娠初期及产褥期妇,女。,46,9/22/2024,管理,1.,冲击疗法需具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。,2.,长程糖皮质激素治疗方案，需相应学科主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。,3,先天性肾上腺皮质增生症的长程治疗方案制定需三级医院内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。随访和剂量调整可由内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。,4.,严格限制没有明确适应证的糖皮质激素的使用，如不能单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素。,5.,紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的糖皮质激素，但仅限于,3,天内用量。,47,9/22/2024,谢 谢 ！,48,9/22/2024,