妊娠期用药问题

,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,妊娠期用药问题,上海市第一妇婴保健院,1,妊娠期用药问题受到重视的原因,1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。,2.妊娠期用药的情况普遍存在，,知情/不知情/主动/被动。,3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。,4.妊娠期中药的应用也存在隐患。,2,典型事例（）,1.Thalidomide,反应停：镇静、催化剂50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。,2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：,德国：1959年报告 1例,1960年报告 30例,1961年报告 154例,3,典型事例（）,Diethylstilbestrol DES,己烯雌酚、乙底酚,50年代初在早期妊娠时曾以大量,DES,治疗流产，量达1-300,mg/,日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用,DES,的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。,1971年,FDA,禁止使用,4,人类畸形的原因（）,遗传 20,染色体异常 5,环境因素 10,放射,1,感染,2-3,（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）,药物及化学物质,4-5,多因素/不明 65,（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）,5,妊娠期用药,妇女妊娠前6个月内用药 15%,妊娠第2-3个月用药 20%,妊娠期平均用药3.8个处方,（,Heinonen,等，1983）,妊娠期曾用药者3-10种 75%,（,Qairk,等，1986）,6,药物对妊娠的影响,表现为以下结果：,1.受精后1周着床，2周形成胚泡：,这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然,流产,或无影响。,2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生,严重畸形,。,3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些,畸形,（腭和生殖器）。,4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为,功能异常,或出生后,生存适应不良,。,7,药物对胎儿毒性的判断,一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量,包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。,8,药物对胎儿毒性的判断,二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度,1. 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。,2. 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。,9,药物对胎儿毒性的判断,3. 受精第9周后对各器官的影响,其它器官持续生长发育以及功能逐步完成, 但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。,10,药物对胎儿毒性的判断,三、受药物暴露的时间,暴露时间长，受累器官多，程度严重,四、亲、胎儿、胎盘的生理状态,如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害,的易感性,五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响,六、同时受其它化学药物的影响,同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，,难以预测。,11,致畸物质的定义,当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。,12,FDA,妊娠期用药对胎儿危险度分类,A,有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此,类者仅少数药，例如多种维生素等。,B,在动物实验中未显示对胎儿的危险，但,无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿,中曾显示有不利影响，但在人类对照组中,无此作用。有几种常用的药物属于此种，,例如：青霉素类。,13,C,对动物和人类无恰当的研究，或者动物,实验对胎儿不利，但对人类又无可利用,的有价值数据。很多在妊娠期所用的药,物或处方属于此类。,D,已有证据证明该药物对胎儿有危险，但,在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。,例如： 卡马西平和本妥英,14,X,已证明妊娠期用此药其危险性明显大于,任何有利之处。,例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿,发生中枢神经系统、面部及心血,管多种异常。,15,对动物实验致畸的评估问题,所用的药量均远高于治疗量。,实验动物的数量往往有限。,不同动物对药物的反应不同。,（例如反应停）,动物可发生致畸作用而人类则无。,16,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用,血管紧张素转换酶抑制剂类：,（,Angiotensin,-converting,egzyme,inhitors,）,酒精（,Alcohol）,氨基喋呤（,Aminopterin,）,雄激素类（,Androgens）,白消安（,Busulfan,）,治疗慢粒白血病,卡马西平（,Carbamazepine,）,镇痛、治疗三叉神经痛,17,香豆素(,Coumarin,),抗凝剂,环磷酰胺(,Cyclophosphamide,),丹哪唑(,Danazol,),乙底酚(,Diethylstilbestrol),异维甲酸(,Isotretinoin,),治疗严重皮肤痤疮,18,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物,锂（,Lithium）,抗精神病,一度用于治疗风湿病,他巴唑 （,Methimazole,）,治疗甲亢,青霉胺 （,Penicillamine,）,苯妥英 （,Phenyltoin,）,19,放射性碘(,Radioactive iodine),四环素(,Tetracycline),三甲双酮(,Trimethadione,),抗惊厥、镇痛,丙戊酸(,Valproic,acid),抗癫痫病,20,妊娠期常用的抗生素药物,FDA,分类,抗菌素：,青霉素族,Penicillins,B,头孢菌素族,Cephalosporins,B,红霉素,ErythromycinB,(,替代青霉素耐药),甲硝唑,Metronidazole,B,呋喃妥英,Nitrofurantoin,B,（,泌尿道）,21,磺胺类,Sulfanmides,B,四环素类,Tetracyclines,D,万古霉素,Vancomycin,C,甲氧苄氨嘧啶,Trimethoprin,C,(TMP),磺胺曾效剂,22,氨基糖甙类,Aminoglycosides,C/D,氟奎诺酮类,Fluoroquinolones,C,环丙氟沙星,Ciprofloxacin,(,泌尿系统抗感染),诺氟沙星,Norfloxacin,(,动物实验有不可以回逆的骨损害),奥氟沙星,Ofloxacin,(,一般考虑不用，除非耐药菌株),23,氨曲南,Aztreonam,C,(,菌克单)(单环类抗菌素),泰能,Imipenem,-,cilastatin,C,(,伊米配能),24,妊娠期常用的抗生素药物,FDA,分类,抗真菌,氟康唑,FluconazoleC,伊曲康唑,ItraconazoleC,两性霉素,AmphotericinB,灰黄霉素,GriseofulvinD,(,治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常),25,硝酸咪康唑,(,Miconazole)、,克霉唑,(,Clotrimazole),和制霉菌素(,Nysatin),均可在孕期作阴道局部用药。,Williams Obstetrics,20,th,Ed,1997,Obel JD et al, Am J Obstet Gynecol,1998 178:203-211,26,妊娠期常用的抗生素药物,FDA,分类,抗病毒药：,无环鸟苷,AcyclovirC,用于,herps virus,Varicella-zoster virus,更昔洛韦,GranciclovirC,27,叠氮胸苷,B/C,Zidovudine,抗,HIV,(,Azidothymidine,),Zalcitabine,(,ddc,),抗,HIV,Didanoxyinosine,(,ddI,),抗,HIV,Stavudine,(,dtt,),抗,HIV,奎宁,QuinineD,28,妊娠期常用的抗生素药物,FDA,分类,抗原虫及蠕虫类：,氯喹,ChloroquineC,林丹,LindaneC,灭鼠药,抗虫灭,PyrantelC,甲苯吡咪,MebendazoleC,驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫),29,噻苯咪唑,Thiabendazole,C,广谱驱虫药,息疟定,Pyrimethamine,(,乙氨嘧啶)治疟、弓形体,螺旋霉素,Spiramycin,C,治疗弓形体,30,退热镇痛药,阿斯匹林 Aspirin C,对乙酰氨基酚 Paracetamol扑热息痛 B,萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B,布洛酚 IbuprofenB,吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 D,31,妊娠期常用的心血管药物,FDA,分类,地高辛,Digoxin,C,心衰常用药,奎尼丁,Quinidine,C,室上心动过速,室性心律不齐,肾上腺素能阻滞剂,C,（,blockers）,心得安,Propranolol,室上心动过速 慢性高血压,32,局麻药（用于抗心律失常）,B/C,利多卡因,lidocaine,妥卡因,Tocainide,抗心律失常,普鲁卡因酰胺,Procainamide,33,钙通道拮抗剂,C,Cailcium,Channel Antagonists,硝苯吡啶,Nifedipine,（,心痛定） 冠状动脉扩张剂,戊脉安,Verapamil,(,异博定),34,血管紧张素转换酶抑制剂类,C/D,(,Angiotensin,-converting enzyme inhibitors),巯甲丙脯酸,Captopil,有致畸（主要肾,）,（开博通）,妊娠期禁用,抗高血压药,甲基多巴,Methyldopa,C,肼苯达嗪,Hydralazine,C,用于,PIH,35,妊娠期常用的利尿药剂,FDA,分类,噻嗪类,ThiazidesC,氯噻嗪,ChlorothiazideC,(,克尿塞),双氢氯噻嗪,Hydrochlothiazide C,(,双氢克尿塞),速尿,FurosemideC,利尿酸,Ethacrvnic acidC,乙酰酸胺,AcetazolamideD,(,动物以及人类早孕时均有致畸报告),36,妊娠期常用的抗凝剂,FDA,分类,肝素,Heparin,常规用的,C,分子量4000-3000,0,不通过胎盘,低分子,B,分子量4000-6000不通过胎盘,37,香豆素类,Coumarin,D,华法令（,Warfarin,）,对胎儿不良作用,(首三个月，15-25),鼻不发育,骨骼点采样变化,脑积水、小头畸形,生长迟缓、发育迟缓,链激酶,Streptokinase,C,尿激酶,Urokinase,B,38,抗癫痫药物,KeIIy（1984）,综合13个报告750，000次妊娠中:,合并癫痫者，畸形率为70,无癫痫者，畸形率为30,癫痫本身可增加畸形率,抗癫痫药物亦可增加畸形率,39,导致致畸原理与叶酸缺乏有关,抗癫痫药物阻止叶酸代谢,服用：,苯妥英,Phenyltoin,苯比妥,Phenobarbital,常伴有叶酸,扑痫酮,Primidone,缺乏,卡马西平,Carbamazepine,（Donaldson,1989）,丙戊酸,Valproic acid,40,已有很多报告,（,Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）,癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。,妊娠后致畸率下降（动物及人）。,英国亦有补充叶酸4,mg/,日，可降低畸形率的报告。,41,用药时间问题,在早期妊娠时用药致畸率升高,在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同,（,Annegers,等，1978）,多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍,（,Hauser,等，1990）,42,日本的协作研究：,（,Nakane,等，1980；,Okuma,等，1980）,未用药者 1.9,用二种药者 5.5,用三种药者 11,用四种药者 23,43,抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形,大畸形 小畸形,先天性心脏病 智力低下,口面裂 面部器官距离过远,神经管缺陷 （指）发育不良,小头,44,治疗精神药物,包括：,镇静药、催眠药、 焦虑药、,抗抑郁药、 抗精神药、,45,苯并二氮卓类 （,Benzodiazepines）,对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药：,包括安定是否致畸，尚有争论,（裂颚、肢体异常） （,Briggs,1994）,三唑安定（,Aiprazolam）,高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7畸形,（,St.Clair,1992）,46,苯并二氮卓类（,Benzodiazepines）,三唑安定,Alprazolum D,（,阿普唑仑）,氯硝安定,Clonazepam C,氯羟去甲安定,Lorazepam C,安定,Diazepam D,利眠宁,Chlodiazepoxide D,（,氯氮卓）,去甲羟安定,Oxazepam C,47,三环类抗抑郁剂,抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。,特别是在早孕时用药，大数量调查59周为高发时间（,Rowe）。,该类药尚可发生直立性低血症，严重时影响子宫胎盘血流。,48,三环类抗抑郁剂（,Tricyclic Antidepressants）,阿米替林 Amitriptyline D,氯哌氧 Amoxapine D,氯丙咪嗪 Clomipramine D,多虑平 Doxepin C,去甲咪嗪 Desipramine C,丙咪嗪 Imipramine D,去甲替林 Nortriptyline D,49,抗精神病药物 （,Antipsychotics）,氯丙嗪,Chlorpromazine C,甲硫哒嗪,Thioridazine C,氯氮平,Clozapine B,美索哒嗪,Mesoridazine C,克塞平,Loxapine C,羟派氯丙嗪,Perphenazine C,（,奋乃静）,氨砜噻吨,Thiothixene C,50,三氟丙嗪 Trifluperazine C,氟哌啶醇 Haloperidol C,氟奋乃静 Fluphenazine C,51,抗肿瘤药物,环磷酰胺（,Cyclophosphamide）,有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等,氨基喋呤（,Aminopterin）,有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽,氨甲喋呤（,MTX）,同上,52,违禁药物（,IIIicit Drugs）,美国妇产科大学协会估计至少10孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。,715例孕妇筛查中有15孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。,如此估计则有350,000700,000婴儿受违禁药物影响。,53,酒精（,Alcohol）,在美国有70%妇女饮酒，妊娠期1.4%饮酒: (,Little,1989),中等度酒精成瘾 每日约含纯酒精2-3两,胎儿酒精综合症 常出现在饮酒3两/日者， 发生率自1:10,000(1979) 迄今已上升至6:10,000,胎儿酒精综合症：,先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常、人中发育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻,54,在日饮超过2-4次者，在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。,日饮7次者，可有脑损害脑室出血、脑白质损害增多,（,Holzman,等，1995）。,哺乳类动物实验，证实为给以相当于人4两/日以上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。,55,烟草,已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（,Stillman,等，1986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。,56,大麻（,Marijuana）,实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。,苯丙胺（,Amphetamines）,拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。,（,Hennonen,等，1983）,57,去甲麻黄碱（,Methamphetamines）,未发现致畸率增加,Little,等，1988,但,IUGR,发生率增加,Ramin,等，1992,可卡因（,Cocaine）,对母亲胎盘早期剥离增加4倍,（,Shiono,等，1995）,对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。,58,海洛因（,Heroin）,其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但有生长迟缓、周产儿死亡率升高。,美沙酮（,Methadone）,用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高但以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。,59,麻醉药,硫喷妥钠（,Thiopental）,畸形率并未增加,吸入性麻醉,氧化亚氮,Nitrous oxide,孕四个月以前为见畸形增加（,Friedman，1988）,氟烷,Halothane,孕四个月以前为见畸形增加,异氟烷,Isoflurane,妊娠期无流,甲氧氟烷,Methoxy-flurane,行病学研究,60,局部麻醉,利多卡因,Lidocaine,早孕时有可能使畸形率增加,（,Heinonen，1977）,地卡因,Tetracaine,(丁卡因),普鲁卡因,Procaine,布哌卡因,Bupivacaine,首四个月畸形率增加一倍。,但意见不统一,61,镇痛药,水杨酸钠类（,Salicylates）,该药用者甚多，,Streissguth,等（1987）曾对1,000名以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制剂。曾报告（,Sibai,等，1988）合并羊水过少、动脉导管过早关闭及肺动脉高压。,62,镇痛药,扑热息痛（,Acetaminophen）,未见致畸率增高（,Aselton,等，1985；,Heinonen,等，1977）它并不伴羊水过少及动脉导管过早关闭等。但母服药过量可有肝损害。,63,非甾体抗炎症药物,布洛芬（异丁苯丙酸，,Ibuprofen）,萘普生（甲氧萘丙酸，,Naproxen）,消炎痛（,Indomethacin）,早孕时无致畸，晚孕时，消炎痛有致动脉,导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作用。,64,视黄醛类,维生素,A 5,000IU/,日无害，量过多可以致畸,Rothman,等（1995）报告，在20,000孕妇中，,10,000,IU,先天性畸形率将为1/57。,美国大学妇产科科学会（1995）意见，致畸剂量在25,00050,000,IU/,日,65,Vit A,异构体治疗皮肤病,维甲异酸（,Istretinoin）,可在早孕阶段致畸，腭裂，眼距过远，心脏、大血管畸形，小耳或无耳。,57例早孕时用，16%流产，19%有大畸形。（,Lammer,等，1987）,66,妊娠期合理用药原则,1.有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。,2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。,3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。,4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。,5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，可以暂不用药。,67,