糖尿病周围神经病变,南京会议——李焱教授

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病神经病变的危害和防治,1,概,述,主要内容,目 录,糖尿病神经病变的分类,糖尿病神经病变危害,糖尿病神经病变的治疗,糖尿病神经病变的发生机制,2,一、概 述,3,定 义,糖尿病神经病变（,diabetic neuropathy,，,DN,）是由于长期高血糖引起体内代谢紊乱、微循环障碍、造成神经缺血、缺氧，逐渐发生各种病理生理改变而导致的神经系统损伤，病变可涉及全身各部位的神经。,Andrew J.M. Boulton, MD, FRCP; Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association; DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005,4,糖尿病并发症的流行病学,对北京、上海、天津、重庆四地,10,家医院,19912000,年住院的,3469,例,2,型糖尿病患者依据其住院病历进行糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病患病率：,中国糖尿病杂志,2014,年,8,月第,22,卷第,8,期,Chin J Diabetes,，,August 2014,Vol,，,22,No.8,5,1991-2000,年中华医学会糖尿病学会（,CDS,）对全国,24496,位住院糖尿病患者并发症调查数据：,1,型糖尿病神经病变患病率：,44.9%,2,型糖尿病神经病变患病率：,61.8%,神经病变总发病率：,60.3%,1.,中国糖尿病防治指南,2007,版,2.,杨文英 第十二次中华医学会糖尿病学分会全国学术会议发言,糖尿病神经病变的流行病学,6,不同程度,DSPN,的患病率,7,糖尿病前期即会发生神经病变,8,糖尿病前期即会发生神经病变,9,高血糖,年龄,糖尿病病程,代谢控制的质量,身高,背景性和增值性视网膜病变的出现,吸烟,高密度脂蛋白胆固醇水平,心血管疾病,危 险 因 素,10,二、分 类,11,12,糖尿病神经病变的分类,2013,版中国,2,型糖尿病防治指南,12,三、发病机制,13,高糖毒性引起氧化应激的过程,常被认为是导致慢性并发症的主要机制,生成,AGE,多元醇通路,氨基己糖通路,PKC,激活,氧化应激,动脉粥样硬化,脂肪过氧化作用,白细胞附着,泡沫细胞形成,炎症过程,内皮功能紊乱,NO,内皮缩血管肽,-1,血栓素,-A2,前列环素,高凝状态,纤溶过程,凝固性,血小板反应性,高血糖,慢性并发症,抗氧化剂,14,多元醇通路发生机制,葡萄糖,6-,磷酸果糖,醛糖还原酶,山梨醇脱氢酶,山梨醇,磷酸己糖激酶,血糖在生理浓度时，,醛糖还原酶（,AR),并不被激活,，,葡萄糖经磷酸己糖激酶进入糖酵解或三羧酸循环,果糖,二氧化碳,NADPH,NADPH,(,辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸磷酸,）,NADH,NAD+,NADP+,NADP+,(,辅酶因子烟酰嘌呤二核苷酸）,高血糖状态下，磷酸己糖激酶被完全饱和，,醛糖还原酶（,AR,）被激活,，葡萄糖进入多元醇通路,15,糖尿病慢性并发症与多元醇通路,葡萄糖,山梨醇,激活,果糖,山梨醇脱氢酶,醛糖还原酶,山梨醇蓄积,渗透压升高,组织和细胞损伤,糖尿病慢性,并发症,肌醇丢失,GSHNO,消耗,NADPH,抗氧化应激,氧化应激,三磷酸肌醇,甘油二酯,Na,+,-K,+,-ATP,酶,细胞,缺氧,糖酵解,障碍,血糖升高,中国新药与临床杂志（,Chin J New Drugs Rem,），,2006,年,11,月，第,25,卷，第,11,期,16,多元醇通路的危害,多元醇通路,间接激活二酞甘油,(DAG)-,蛋白激酶,C(PKC),信号通路,细胞内,NADPH,耗竭,肌醇代谢障碍,影响中性粒细胞的功能,从而削弱细胞防卫功能,。,还原型谷胱甘肽,(GSH),减少，使机体抗氧化的能力降低,易于受到,氧化应激,的损害。,一氧化氮,(NO),生成减少，而影响细胞的功能。,造成血管舒张功能障碍和高凝状态形成。,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性的降低，影响神经细胞膜功能。,内皮细胞通透性增加，基底膜增厚和细胞外基质堆积，造成组织细胞损伤。,中国新药与临床杂志（,Chin J New Drugs Rem,），,2006,年,11,月，第,25,卷，第,11,期,17,糖尿病周围神经病变的病理改变,Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy,节段性脱髓鞘,轴突变性,常见的病理改变,是节段性脱髓鞘和轴索变性,有髓鞘,神经纤维,无髓鞘,神经纤维,18,四、糖尿病神经病变的危害,19,糖尿病感觉神经病变的危害,疼痛和感觉异常（感觉型最多见）,DPN,以足部多见（,96%,），疼痛可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样等，其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复的短阵性或一过性至持续性疼痛,此外,PDN,具有夜间加重的特性，严重影响患者的睡眠质量,温、痛觉的减退或缺失：烫伤、热水烧伤、足部外伤引起溃疡；,关节位置觉和振动觉受损（骨折、跌倒等）；,20,糖尿病运动神经病变的危害,肌肉无力,感觉障碍相对较轻,四肢远端肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失,运动神经受损会引起肌肉、关节松弛，导致异常骨性突起或关节畸形，最终引起表皮磨损溃疡形成,Charcot,关节病,21,糖尿病自主神经病变的危害,1,、瞳孔 泪腺分泌障碍,2,、心血管功能障碍,3,、胃肠道功能紊乱,4,、泌尿生殖系统,5,、汗液分泌障碍,22,五、治 疗,23,24,一、控制血糖,25,2009,年,VADT,研究,(,美国退伍军人研究,),P=0.61,新发外周神经病变发生率,%,强化降糖组,(n=464),标准降糖组,(n=498),N Engl J Med 2009;360:129-39.,强化降糖治疗后，,DPN,发生率仍然高达,38%,强化控制血糖，但,DPN,发生率仍高,26,强化治疗组（,n=80,）,标准治疗组（,n=80,）,*,综合干预包括降糖、降压、降脂和生活方式干预等,Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358(6):580591. 1,2008,年,STENO-2,研究 ，尽管进行强化综合干预*治疗，随访,13.3,年仍有,55%,外周神经病变和,49%,自主神经病变进展,发生率,综合干预,但神经病变仍进展,27,改善代谢紊乱,：针对,PKC,通路、,多元醇通路,、己糖胺通路及糖基化终末产物的药物,补充神经生长因子,：,神经节苷脂,(GS),、维生素,B,等,神经组织,缺血缺氧,神经生长因子缺乏,氧化应激,代谢异常,抗氧化剂,：,-,硫辛,酸、维生素,C,、维生素,E,等,改善微循环,：前列腺素,-1,、钙拮抗剂及活血化瘀类中药等,二、针对发病机制的治疗,28,醛糖还原酶抑制剂临床应用情况,异常,化合物,治疗标靶,随机临床状态,多元醇通路,醛糖还原酶抑制剂,神经山梨醇,索比尼尔,(Sorbinil),撤出,(,不良反应,),托瑞司他,(Tolrestat),撤出,(,不良反应,),泊那司他,(Ponalrestat),无效,唑泊司他,(Zopolrestat),撤出,(,疗效甚微,),折那司他,(Zenarestat),撤出,(,不良反应,),利多司他,(Lidorestat),撤出,(,不良反应,),非达司他,(Fidarestat),III,期临床,Ranirestat,III,期临床,依帕司他,(Epalrestat),上市销售,通过,抑制醛糖还原酶,、糖基化产物蛋白激酶,C,、氨基己糖通路、血管紧张素转化酶而发挥作用。如,醛糖还原酶抑制剂,依帕司他,等。,中国,2,型糖尿病防治指南（,2013,年版）指出：,Ref: Dan Ziegler,Diabetes Care31(Suppl.2):S255-S261,2008,29,唐林是国内首家上市销售的醛糖还原酶特异性抑制剂,ADA,指南推荐,针对神经病变发病机制的治疗,30,2011 Asian Association for the Study of Diabetes. J Diabetes Invest. 2(1):33-42,AASD,指南推荐,Recentadvancesinthemanagementofdiabeticdistalsymmetricalpolyneuropathy,31,依帕司他作用机理,葡萄糖,山梨醇,激活,果糖,山梨醇脱氢酶,醛糖还原酶,30%,醛糖还原酶抑制剂,从疾病发生源头抑制多元醇通路，改善代谢紊乱,血糖升高,Ref:,中国新药与临床杂志（,Chin J New Drugs Rem,），,2006,年,11,月，第,25,卷，第,11,期,降低,胰岛素介导,的葡萄糖摄取,Na/K-ATP,的酶活性,32,依帕司他可显著减少细胞内山梨醇含量，有效抑制山梨醇通路紊乱,11例饮食治疗的T2DM患者进行了2次75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT），分别在试验前30min不给予或给予依帕司 他，评估高血糖时依帕司他对人红细胞山梨醇的短期效应,不给予依帕司他,给予依帕司他,vs.,不给予依帕司他，,*,P,0.05,Kamon,N,et,al.,Horm,Metab,Res.,1991,May;23(5):226-9.,33,依帕司他降低山梨醇水平，显著升高肌醇水平,山梨醇浓度（,nmol,106,细胞）,肌醇（,nmol106,细胞）,0,2,1.5,1,0.5,0,5,4,3,2,1,一项体外研究，调查了葡萄糖对正常人中性粒细胞多元醇通路和肌醇代谢的影响，以及高血糖时依帕司他和非达司,他的疗效,对照组,40mmol,葡萄糖,40mmol,40mmol,葡萄糖,葡萄糖,+依帕司他,+非达司他,对照组,40mmol,葡萄糖,40mmol,葡萄糖,+依帕司他,40mmol,葡萄糖,+非达司他,Suzuki,K,et,al.,Diabet,Med.,1999,Jan;16(1):67-73.,34,李红等,醛糖还原酶抑制剂治疗,DPN,的临床研究,J,中国糖尿病杂志，,2007,，,15(11,国内一项研究，将,158,例患者 随机分为对照组和治疗组，,治疗组加用依帕司他,50 mg,，每天,3,次，饭前口服，连续服用,12,周。,肌电图示神经传导速度加快，,ET,水平下降,。,35,研究目的,醛糖还原酶抑制剂依帕司他（,Epalrestat,）治疗糖尿病周围神经病变长期临床效果及安全性的评价,ADCT,研究,Hotta N, Akanuma Y, Kawamori R,et al.,Long-Term Clinical Effects of Epalrestat, an Aldose Reductase Inhibitor , on diabetic peripheral neuropathy: the 3-year, multicenter, comparative Aldose Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial.,Diabetes Care. 2006 Jul;29(7):1538-44.,36,研究方案,开放、多中心、随机试验,采用极小化方法按照性别：,年龄（,20,至,40,岁；,40,至,65,岁）；,HbA1c,（,7.5,和,7.59%,）；,正中,MNCV(40,至,50,和,50m/s),进行分层随机选择。,常规治疗,+,依帕司他,50mg Tid,常规治疗,289,例,305,例,37,主要研究终点,3,年治疗过程中正中运动神经传导速度（,MNCV,）的改变,次要研究终点,对体内其他神经功能参数（正中运动神经,F,波最短潜伏期,【MFWL】,和震动感觉阈值,【VPT】,、心血管自主神经功能和主观症状评价）,研究终点,38,3,年治疗过程中正中运动神经传导速度（,MNCV,）的改变,三年治疗后与对照组相比，,p,小于,0.001,Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006,主要研究终点,39,VPT,，,p0.05,MFWL,，,p0.001,Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006,体内其他神经功能参数（正中运动神经,F,波最短潜伏期,【MFWL】,和震动感觉阈值,【VPT】,）,次要研究终点,40,依帕司他可改善神经病变的主观症状,Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006,P0.05,*,*,*,*,41,依帕司他对不同糖化水平患者均有效,三年间依据,HbA,1C,的水平依帕司他对正中,MNCV,的影响,Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006,42,血糖控制波动值,HbA,1C,（,%,）,基础值,第,1,年,第,2,年,第,3,年,对照组,（,n=214,）,7.11.0,7.21.1,7.31.3,7.21.3,依帕司他组,(n=180),7.21.1,7.21.1,7.31.2,7.31.3,在任何时间点两组间都没有显著差异,依帕司他长期服用不会影响患者血糖水平,Hotta,et al.Diabetes Care 29:15381544, 2006,43,80,通过肝脏代谢，,8,经由肾脏代谢,依帕司他不良反应发生率,摘自,日本“依帕司他,医药品会谈记录表”,2007,年,6,月修订版,IF,报道的,依帕司他,上市前后临床调查中副作用发生率,数据,不良反应发生率（,%,）,不良反应总发生率,1.4%,44,【适 应 症】,治疗并预防,糖尿病神经病变和微血管病变,【剂型规格】,片剂,50mg,【用法用量】,成人通常每次50mg(,1,片,),一日三次,【疗 程】,3,个月,处方信息,45,三、对症治疗,对症治疗，主要是神经痛的治疗,目前不推荐卡马西平作为,DPN,神经痛的一线用药,推荐新一代抗惊厥药，普瑞巴林和加巴喷丁,抗抑郁药：最常用阿米替林、度洛西汀和文拉法辛,阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等,局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况,硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻,辣椒素可减少疼痛物质的释放,局部应用,5,的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状,46,痛性糖尿病神经病变,(PDN),药物治疗,一线治疗药物,一线药物联合治疗,加用二线药物,若疼痛无明显缓解,若疼痛无明显缓解,一线药物有抗抑郁药、抗惊厥药,抗抑郁药主要有,-,三环类抗抑郁药,(TCA),阿米替林、丙咪嗪,5-HT,NE,再摄取抑制剂,(SNRI),度洛西丁,- N-,甲基,-D-,天冬氨酸受体拮抗剂,抗惊厥药,-,加巴喷丁,-,普瑞巴林,二线药物主要有：阿片类,其他辅助用药：,-,辣椒素乳膏,-,硝酸异山梨酯,(,消心痛,),喷剂、,-,利多卡因胶等,痛性糖尿病神经病变的诊断与治疗，国际内分泌与代谢杂志，,2013,5,47,胃肠植物神经病变的治疗,-,胃轻瘫、上腹胀、胃排空障碍、食道返流等症状可给予甲氧氯普胺,(,胃复安,),、多潘立酮,(,吗叮林,),或普瑞博思服用，通过刺激肠肌层神经丛，促进胃肠动力。,-,腹泻者要注意饮食卫生，防止肠道菌群失调，可用地芬诺酯，同时加用维生素制剂或微生态调节剂。,-,便秘者可试用胃肠促动力药及中药缓泻药物如麻仁丸、通便灵等；,多汗的治疗,可用抗胆碱能药物，如苯海索、普鲁本辛、东莨菪碱等,48,泌尿生殖系统神经功能障碍的治疗,-,低张力膀胱：,采取定时排尿并按摩下腹局部帮助排尿；应用促进膀胱收缩的药物（氨甲酰甲胆碱）或使用降低膀胱出口阻力的药物（,1,阻滞剂）。,-,对严重排尿障碍尿潴留,：可用针灸、按摩或新斯的明,0.5mg,注射，必要时导尿、留置导尿或膀胱造瘘以利引流，并防止和及时处理泌尿系感染。,-,勃起功能障碍：,口服选择性,磷酸二酯酶,5,抑制剂是一线用药,。如果雄激素降低，可给予适当补充，并经常加强心理治疗。必要时可选用万艾可，亦可海绵体内注射血管活性药物、真空负压勃起系统或者施行阴茎假体手术。,49,四、预防,2010,年,ADA,指南中糖尿病周围神经病变更改带给糖尿病神经病变治疗的思考,糖尿病神经病变早发现，早治疗,神经损伤在糖尿病神经病变的亚临床阶段就已出现，应重视糖尿病神经病变患者进行早期治疗，以使早期神经病变恢复正常,临床阶段,亚临床,神 经 损 伤,50,2014,年,ADA,糖尿病医学诊疗标准更新亮点,新扩增的糖尿病神经病变部分：,更详细地介绍了各种治疗方法及其局限性；,鼓励医生坚持督促患者长期服药确保药物发挥作用,尝试应用不同药物及药物组合采用个体化方案进行治疗,51,糖尿病神经病变,糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其,发病高，有多种危险因素，发病机制复杂且临床表现复杂。,治疗,DN,的现有方法主要包括病因治疗、针对发病机制的治疗及对症治疗。,依帕司他是唯一的一种新型醛糖还原酶,AR,非竞争性抑制剂，其能有效抑制多元醇通路，同时促进神经生长因子表达，改善神经传导速度，是糖尿病神经病变的全程和基础用药。,小 结,52,谢 谢！,53,