细胞介导的免疫

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,细胞介导的免疫,2020/11/3,1,T细胞介导的免疫的概念,T细胞介导的免疫是由于T细胞的直接作用，并能通过细胞传递，以别于受抗体介导并能通过抗体传递的体液免疫。,免疫应答,非特异性免疫应答,特异性免疫应答,体液介导的免疫应答,B,细胞介导,细胞介导,免疫应答,T,细胞介导,2020/11/3,2,T细胞介导的免疫的基本过程,T细胞识别抗原阶段,T细胞活化、增殖和分化阶段,效应T细胞的产生及效应阶段,2020/11/3,3,2020/11/3,4,一.T细胞对抗原的,识别,基本概念：,1.抗原识别,：是T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽复合物的特异结合。,2.MHC限制性,：TCR在识别抗原肽的过程中，要同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子。,2020/11/3,5,3. APC,：指那些能表达MHC分子、并能将抗原加工呈递给免疫应答细胞的细胞。,主要有：单核细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞等。,树突状细胞,巨噬细胞,B细胞,2020/11/3,6,4.,Th细胞（T辅助细胞）,Th细胞表达CD4分子（ MHC的配体），限定Th与机体中表达MHC类分子的那些细胞相互作用，作用于来自胞外微生物（外源性抗原）。,MHC 4=8,Th细胞的两种类型：,Th1细胞,：参与介导炎症反应，产生有助于补充巨噬细胞到受感染部位的细胞因子。,Th2细胞,：参与诱导体液免疫，诱导B细胞产生Ig，转换产生同型Ig，并诱导Ig亲和力成熟。,2020/11/3,7,5.Tc细胞（细胞毒性T细胞）,CTL表面表达CD8分子，以与MHC类分子相互作用，作用于来自胞内微生物，通常为病毒的肽（内源性抗原）。,MHC 8=8,Tc的增殖分化,Tc的细胞内储存的颗粒,Tc对癌细胞的攻击,2020/11/3,8,APC向T细胞,提呈抗原,的过程：,外源性抗原,被APC摄取，加工和处理，以MHC-分子-抗原肽复合物的形式表达于APC表面，再将抗原有效地提呈给CD4+Th细胞识别。,内源性抗原,病毒感染细胞所合成的病毒蛋白和肿瘤所合成的肿瘤抗原。主要被宿主加工处理及提呈，以抗原肽-MHC类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异性CD8+T细胞识别。,2020/11/3,9,2020/11/3,10,内源性抗原的呈递过程,2020/11/3,11,外源性抗原呈递过程,2020/11/3,12,T细胞与APC的,非特异性结合,:,初始T细胞在体内循环，可与APC随机粘附结合，本质是T细胞上的粘附分子LFA-1,CD2与APC上的配体ICAM-1，LFA-3的结合，但是短暂和可逆的。未能识别相应特异性抗原的T细胞随即与APC分离，再次进入淋巴循环。,2020/11/3,13,T细胞与APC的,特异性结合,:,1.T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽特异性结合。,2.LFA-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强（粘附可持续数天）。,3.CD4+,CD8+分子分别与MHC 及MHC 发生识别与结合。增强了TCR与MHC抗原肽的亲和力。,2020/11/3,14,2020/11/3,15,4.协同刺激分子维持及加强了T细胞与APC之间的结合。以CD28B7最为重要。,2020/11/3,16,T细胞突触或免疫突触:,指T细胞与APC识别结合过程中，两种细胞的多种跨膜分子聚集在一定的部位，靠拢成簇，所形成的细胞间相互结合的部位。,免疫突触的,中心,是：TCR-CD8/CD4-CD28,抗原肽-MHC /-B7,周围环布着大量其他粘附分子，如LFA1/ITCM-1,CD2/CD48等,2020/11/3,17,免疫突触示意图,2020/11/3,18,二.T细胞,活化,的过程,T 细胞活化涉及的分子,（活化的,信号,要求，发生在细胞表面）,T细胞活化信号的,转导,途径,（活化信号在T细胞内的传播）,被T细胞活化信号影响的,靶基因,特异性T细胞的克隆性,增殖与分化,2020/11/3,19,T细胞活化涉及的,分子,T细胞活化需要,两个信号和细胞因子,的作用,1.T细胞活化的,第一信号,：,TCR-CD3,CD4/CD8,MHC-抗原肽复合物,注：ITAM-免疫络氨酸激,活基序,2020/11/3,20,2.T细胞活化的,第二信号：,涉及APC及T细胞上的多对免疫分子,T细胞在接受第一信号,的刺激后，若缺乏第二,信号的作用，非但不被,激活，反而会导致细胞,凋亡，呈现无能状态。,2020/11/3,21,只有协同刺激信号,只有特异性信号,2020/11/3,22,CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促进IL-2的合成,2020/11/3,23,细胞因子,促进T细胞充分活化：,细胞因子来源：APC,T细胞,细胞因子种类：IL-1，IL-2，IL-6，IL-12 等。,2020/11/3,24,T细胞活化的,信号转导,途径：,不同TCR识别不同的抗原，但活化信号在细胞内的转导过程是相似的，最终都导致控制细胞应答的基因活化及表达。TCR胞内部分较短，要借助CD3，CD4/8，CD28等分子将刺激信号传到细胞内部，致转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为信号转导。,2020/11/3,25,2020/11/3,26,2020/11/3,27,T细胞活化信号涉及的,靶基因,靶基因：细胞因子基因，细胞因子受体基因，粘附因子，MHC分子等。,2020/11/3,28,三.抗原特异性T细胞克隆性,增殖和分化,被特异性抗原活化的T细胞株进入有丝分裂而大量增殖，并进一步分化成为效应细胞，到达特异性抗原聚集部位，发挥效应作用。,1 .多种,细胞因子,参与T细胞的增殖与分化，如：IL-2 , IL-4 , IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18。,2020/11/3,29,2.,IL-2,是促进活化后T细胞增殖的重要的细胞因子：,IL-2R表达：,静止T细胞：中等亲和力受体，,活化T细胞：高亲和力受体，,IL-2选择性地促进经抗原活化的T细胞增殖,2020/11/3,30,CD4+T细胞（Th）,的增殖分化,2020/11/3,31,CD8+T细胞(Tc),的增殖分化：,（1）,Th细胞依赖性,：常见于低表达/不表达协同刺激分子的靶细胞 ，APC及CD4+（ Th1）协助其增殖为CTL。,（2）,Th细胞非依赖性,：高表达协同刺激分子的病毒感染的靶细胞，无需APC，CD4+协助即增殖分化为CTL,2020/11/3,32,2020/11/3,33,四.效应T细胞的,应答效应,2020/11/3,34,Th1细胞,的效应,1.通过分泌多种细胞因子活化及作用在,巨噬细胞,，使之具有强的抗胞内感染的功能。,2020/11/3,35,2. Th1细胞对,淋巴细胞,的作用：,分泌产生IL-2，促Th1，CTL等细胞增殖。还可促B细胞产生具有强调理作用的抗体IgG2a,增强巨噬细胞对病原体的吞噬。,3. Th1对,中性粒细胞,的作用：,产生的TNF-a可活化中性粒细胞。,2020/11/3,36,Th1细胞参与介导炎症反应,2020/11/3,37,Th2细胞,的效应,1.辅助,体液免疫,应答：IL-4/5/10/13，使B细胞活化。,2.参与,超敏反应性炎症,：IL-4/5等可激活肥大细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞,。,2020/11/3,38,Th2细胞参与诱导体液免疫,2020/11/3,39,CTL细胞,的效应：,可识别MHC-提呈的抗原，特异地杀伤胞内感染的靶细胞和肿瘤细胞-,细胞毒效应,。,1.效靶细胞,结合,：,已活化、增殖的CTL高表达粘附分子，TCR复合物，可与表达MHC-抗原肽及粘附分子配体的靶细胞识别并结合。,2020/11/3,40,2.CTL的,极化,在CTL与靶细胞结合的部位，TCR复合体向中心聚集，引发细胞骨架重排，胞浆颗粒向结合部位集中，从而保证CTL分泌的非特异性分子作用于所接触的靶细胞，而不影响邻近的正常细胞。,2020/11/3,41,致死性攻击（,杀伤机制,）,：,CTL通过两条途径杀伤靶细胞,1，穿孔素/颗粒酶途径,穿孔素,生物学效应类似于补体的攻膜单位，插入细胞膜，形成穿膜孔径。,颗粒酶,通过孔道进入细胞，激活细胞凋亡酶系统，介导细胞凋亡。,2020/11/3,42,2、 Fas/ FasL途径,多数细胞可以表达膜,Fas分子,，但只有少数具有杀伤作用的细胞表面表达,FasL,。效应CTL表达膜FasL,并分泌TNF /,它们与靶细胞表面的Fas，TNF受体结合可激活靶细胞内Caspase转导途径，诱导细胞凋亡。,完成杀伤作用后，效靶细胞解离，CTL可以再与其他靶细胞结合，发挥杀靶作用。,2020/11/3,43,CTL细胞发挥效应的基本过程,2020/11/3,44,2020/11/3,45,Tc细胞对靶细胞杀伤的,特点,1、具有,抗原特异性和MHC分子限制性,MHC表达于所有有核细胞，防御范围广，但在效应期，Tc细胞又只受到自身MHC分子约束，所以不杀伤异体MHC分子介导的靶细胞，只对自身表达MHC分子的细胞起作用。,2、,直接接触,杀伤过程需要与靶细胞直接接触，不伤害其他无关细胞,3、,反复杀伤,可反复杀伤表达MHC分子及相应特异性抗原的多个靶细胞，但不伤害自身。,2020/11/3,46,抗体依赖细胞毒性作用,ADCC,2020/11/3,47,NK细胞与Tc细胞比较,Tc,NK,TCR-CD3,+,-,CD16,CD56，KIR,-,+,MHC限制,+,-,抗原预先刺激,+,-,免疫回忆反应,+,+,2020/11/3,48,记忆,T细胞,活化克隆扩增过程中部分T细胞分化停滞，成为有记忆能力，寿命长的记忆细胞。在再次遇到同种抗原时，这类细胞可迅速活化，增殖，分化为效应细胞。,2020/11/3,49,T细胞活化后自身的,凋亡,T效应细胞在发挥免疫应答后，发生自身凋亡而被清除。,意义：维持细胞克隆间的平衡，控制免疫应答强度，维持自身耐受。,2020/11/3,50,2020/11/3,51,