第三节定时与定位释药制剂

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015/6/8,#,第三,节 定时与定位释药制剂,1,一,、,口服定时释药,制剂,渗透泵定时释药制剂,包衣,脉冲,释,药制剂,二、口服定位释药制剂,胃内滞留释药,制剂,口服,小肠定位延迟释药系统,口服结肠,定位延迟释药制剂,三,、生物黏附,制剂,2,一、口服定时释药制剂,人体许多生理特征在生物钟的调节作用下可发生周期性变化，如心率、血压、体温、激素等均显示强烈的时辰节律性。,3,在病理状态下，生物调节系统会出现一系列改变而导致某些生理指标变化。,4,针对机体这些生理病理学特征而开发设计的定时定量脉冲释放有效治疗量的药物剂型，定时释药系统、自调式释药系统。,释药,机制,渗透泵定时释药机制,包衣脉冲释药机制,渗透,泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系,统。其释药的速率可通过控制释药孔的大小以及药物的扩散系数和相对分子质量大小。释放介质的黏度、片内外渗透压差等进行调整。在,当前众多的各种释药系统当中，由于渗透泵控释制剂具有零级释药的明显特征，释药,行为,不受介质环境,pH,值、胃肠蠕动和食物等因素的影响以及体内外释药相关性较好等特点，,成为,迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。渗透泵控释制剂的形式多种多样，主要有单,室,和双,室渗透泵片。,脉冲释药系统是依据,人体时辰,节律特征，定时或定位释放药物的一类剂型。其特点是服用后先经历一个预定释药时滞,Tlag,，然后快速释药，在疾病发生时间迅速到达所需血药浓度和组织中的药物浓度。所以，脉冲制剂有可能避免缓控释制剂产生的药物耐受性，符合激素和蛋白质的,释放要求,。主要类型为：单层包衣脉冲制剂，双层包衣脉冲制剂和三层包衣脉冲制剂。,是什么,？,5,单,层渗透泵片口服时，环境介质中的水分经刚性结构的半透性衣膜渗透进入片芯内，使,片,芯中的渗透活性物质和药物溶解，从而在片芯内形成渗透压很高的饱和溶液，使药物和,促渗,剂的饱和水溶液从释药小孔中释出，达到恒速释药的良好,效果。,由于,单室渗透泵仅适用于水溶性较好的药物，所以药剂工作者又开发了各种形式的双层,或,多层渗透泵控释制剂来解决难溶性药物制成渗透泵控释制剂的,问题,双层,渗透泵片口服时，水分经半透膜渗入片芯，在含药层，难溶性药物与高分子材料,迅速,水化形成具有一定粘度的混悬液；在助推层，高分子材料吸水膨胀后，推动含药层中的混,悬,液从释药孔中释出。,6,包衣,脉冲缓释制剂,是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜 ，使崩解物质和涨破膜的时间来控制药物的释放时间。,7,二、口服定位释药制剂,1,药物定位释放，能用于局部治疗,2,提高疗效，降低全身性不良反应,3,改善因胃肠蠕动而造成的药物吸收不完全,4,改善药物的胃肠道吸收，避免药物在胃肠道失活,8,（一）胃内滞留释药制剂,胃滞留释药,系统是通过使制剂驻留在胃中长时间释放药物，药物一部分在胃内吸收或在胃内发挥作用，另一部分通过幽门进入小肠再吸收。,主要,药物：,因肠道,pH,太高而溶解度降低的药物,治疗胃部疾病的药物,有特殊吸收部位的,药物,主要从胃部吸收的酸性,药物,需缓释和控释的大多数药物,不宜设计成胃内滞留型的,药物：,在胃内不稳定会,刺激性太大的药物,在整个胃肠道吸收均较好,，,但有严重的首关效应的,药物,胃排空减慢,，,可能导致生物利用度降低的药物,9,胃体,的主要功能是贮存食物，,胃窦,的主要功能是混合或碾磨食物，,胃底,可根据摄入食物的体积的增大而伸展肌纤维，且可对为内容物产生一个可持续的压力，将它们压向胃的远端，并经过幽门进入十二指肠。,10,1,、胃内膨胀释药制剂,能在,服用后立即发生,膨胀，膨胀程度可阻止其经过幽门从胃部直接排出，使制剂在胃的时间得到延长，而待药物释放完全后体积缩小，可顺利排入肠道。,11,2,、胃内漂浮型滞留制剂,是指口服后可以维持自身密度小于为内容物,密度，而于胃中呈漂浮状态的制剂。,作用原理：,当制剂与胃液接触时，亲水胶体开始产生水化作用，是制剂在胃液中保持漂浮状态，较长时,间驻留在胃,中，直至所有负荷量药物释放完为止。,药物,赋形剂,亲水胶体,漂浮型制剂,12,理想的为漂浮片的特点,与胃液接触能在表面水化形成,凝胶屏障,膜,，并膨胀保持原有片剂的形状。,能保持制剂密度小于胃液,密度。,能缓慢溶解、,扩散，在胃内滞留较长时间，然后通过溶浊作用等排除体外。,13,漂浮片骨架材料密度,d,必须,1,，并能保持相当长一段时间，且尽量选择能采用全粉末直接压片的材料。,一般认为黏度高的骨架材料水化速率,低于黏度低的，前者密度小膨胀体积松大，漂浮性能好，有利于片剂在胃中滞留，处方中常混合使用不同黏度的故交材料，以控制水化作用的快慢、漂浮能力及保持凝胶屏障膜状态的时间长短。,目前,HPMC,应用最广泛，用量约,50%,，利用高黏度的,HPMC,适当调节，可控制水化作用的快慢及凝胶时间的长短。为了增加漂浮力，可在处方中添加疏水性且相对密度小的脂肪醇、脂类等作为助漂剂，使漂浮片在水化之前即开始漂浮。另外，还可在处方中添加适量的起泡剂，一般使用碳酸氢钠、碳酸钙或碳酸镁。可单用，也可与枸橼酸、酒石酸等酸性物质以一定的比例联合使用。为了调节药物释放速率，可以在处方中加入适量乳糖、甘露醇等。,14,（二）、口服小肠定位延迟释药系统,（三,）、口服结肠定位延迟释药系统,结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠。临床上，乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶部位。,15,定义,指通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，只有到达盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型药物控释系统。,16,应用,结肠部局部的,治疗，如各种结肠炎等,;,用于在胃肠道易被破坏药物的,传输，如蛋白质、多肽等；,治疗结肠癌的,药物，开发成结肠给药，可提高局部浓度，增强疗效，减少刺激和副作用；,易被胃酸,破坏或被胰代谢的药物；,临晨,发病率较高的疾病，将药物在结肠释放，发挥脉冲作用。,17,分类,pH,依赖型,、,时间依赖型,、,菌群依赖型,1,、,pH,依赖型,根据人体胃肠道特殊的,pH,环境设计的，,pH,从胃到小肠再到结肠存在梯度变化：胃内,pH,为,0.91.5,，小肠为,6.06.8,，结肠高达,7.58.0,。因而可采用肠溶性辅料，控制药物在胃、小肠内不释放,，而特异性的在结肠释放已达到结肠定位的目的。,剂型有包衣片、微丸、胶囊、微球、微囊等。,18,2,、时间依赖型,该,系统是利用药物在小肠转运时间一般比较恒定,34,小时的,特点，使制剂在通过小肠,34,小时后开始释药已达结肠定位给药的目的。,剂型主要有包衣片和微丸。,19,3,、菌群依赖型,结肠细菌能产生许多独特的酶系,，,许多高分子材料在结肠被这些酶,降解，而这些高分子材料作为这些药物的载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。,菌群依赖型结肠定位系统的释药方法：,前体药物法,骨架,法,包衣,法,生物黏附法,将药物和偶氮类聚合物、多糖、环糊精等连接，构成前体药物，到达结肠后，结肠细菌产生酶将多糖、环糊精等酶解，药物得以释放。,将药物和酶解的材料及其他辅料混合，制备骨架片。,用可酶解材料包裹空白胶囊，填充药物后达到结肠定位的目的。,将药物和生物黏附材料混合，填充于结肠溶胶囊，纸杯厂结肠定位黏附胶囊。通过结肠溶胶囊壳是药物在结肠溶解释放，另外由于加入了生物黏附,剂,，使药物黏附于结肠上，增加药物在结肠的滞留时间。,20,4,、,pH-,时滞型,是,综合时滞效应,和,pH,差异而设计的，克服了以上单一型释药可能受胃排空、,pH,等生理因素、个体差异的影响，只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的,pH,环境载体能够缓慢的水化，保证其水化的时间内载体能通过小肠，在小肠末端,pH,升高作为释药信号，携带药物进入结肠释药。,5,、中药结肠定位释药,21,三、生物黏附剂,BDDS,是指以具有神武黏附性的的天然或合成的高分子材料作为药物的载体，在人体特定部位的黏膜，通过材料与黏膜间的黏附力，延长滞留时间，使药物以一定速率透过黏膜，扩散进入循环系统而发挥疗效的给药系统。,22,特点：,载体由生物黏附材料组成，对黏膜有不同程度的黏附作用，延长释药时间，提高药物吸收,；,给药部位是组织,黏膜，避免首关效应，提高药物生物利用度；,具有靶向,功能。,作用部位,各种腔道黏液层、上皮细胞表面和皮肤表层,。,23,