糖尿病现代生活的主要流行病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ACEI在慢性心力衰竭中的应用,江门市中心医院,中山大学附属江门医院,张高星,心力衰竭是由于任何原因的,初始心肌损伤,（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症）,引起,心肌结构和功能的变化,最后导致,心室射血/充盈功能低下,美国心衰分期,A期,有明确的发生心力衰竭危险因素的病人，例如冠心病、高血压、糖尿病而无左心室功能受损、心肌肥厚及各房室腔几何构型的改变者。,B期,无心衰症状但有左室肥厚或功能受损证据者,C期,现在或过去曾有过心衰症状且有器质性心脏疾病者。,D期,症状反复发作的严重心衰患者,阶段A （ Stage A）,心衰的高危人群( at high risk for HF),目前尚无心脏的结构或功能性异常,也无任何心衰的症状和/或体症,如:,高血压病、冠心病、糖尿病、,肥胖、代谢综合症,是前心衰 ( pre-HF ) 阶段, 心衰是可以预防的, 控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性,分别降低约,50%56%,有多重危险因素者，可考虑应用,ACE抑制剂（IIa类A）,阶段B （Stage B）,前临床心衰阶段 (Pre-clinical HF),患者已发展成器质性、结构性心脏病,但,从无,心衰的的症状和/或体症,例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下；,无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者,ACE抑制剂,（ARB,）、-受体阻滞剂,也可应用于射血功能低下的患者，,不论有、无心肌梗死史,Patients have the most to lose,- Cardiac remodeling :,is a progressive,self-perpetuating process,患者有基础的结构性心脏病,以往或目前,有心衰的症状和/或体症；,如呼吸困难、无力、液体潴留,常规联合应用用利尿剂、,ACE抑制剂,、,-阻滞剂,改善症状加用洋地黄,阶段C （ Stage C ）,阶段D （ Stage D ）,即难治性心衰需特殊干预者,患者有进行性结构性心脏病,虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状,以及需要特殊干预的患者,所有,Stage A、B、C,的措施，,包括,ACEI,可应用以下手段：心室辅助装置；心脏移植；,间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状,如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性,可应用超滤法或血液透析,1750,1800,1850,1900,1950,2000,Digitalis,(William Withering, 1785),饮食,(Walter Kempner, 1939),60,年代初,利尿剂,70-80,年代,血管扩张剂,非洋地黄正性肌力药物,1987 ACEI,1995,受体阻滞剂,1999 醛固酮拮抗剂,2003 血管紧张素受体-1(AT-1),拮抗剂,神经内分泌调节治疗,血流动力学治疗,心衰治疗决策的演变,9,0年代2001,-修复衰竭心肌的,生物学性质,阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和,心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键,心衰治疗概念的根本性转变：,从,短期的、血液动力学/ 药理学措施,转变为,长期的、修复性策略,、目的是有利地,改变衰竭心脏的生物学性质,阻滞肾素血管紧张素系统的五种方式,受体,阻滞剂,肾素抑制剂,ACE抑制剂,ARB,ALD Ant.,巴西穴居毒蛇 “Bothrops jararaca”,ACEI,的研究和发展,-心血管疾病治疗领域的一个传奇故事,1960-70s：神经体液因素的激活一度被误认为左室（ LV ）功能异常患者存活的可能机制，随后证实肾素-血管紧张素（RA）系统的抑制才能使之受益,1977年：施贵宝公司科学家Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型,1981年, 全球第一个ACEI开博通上市并用于治疗高血压,80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗,80年代末与90年代初,证实ACEI改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率,90年代, 进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归,晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益,Khalil ME. JACC 2001;37(7):1757-64,1987年应用,ACE抑制剂,治疗,心力衰竭,的临床试验,CONSENSUS,不同于以往应用正性肌力药,和血管扩张剂治疗心衰的试验-,成功地降低了心衰的,死亡率27%,ACEI与心力衰竭,是,第一类药物,证明能降低心衰的死亡率, 是心衰治疗的,基石Cornerstone,( E. Braunwald M. Bristow 1991,2000 ),ACE 抑制剂,从此-,心肌重构的概念,心衰治疗决策的根本性转变,神经内分泌抑制剂,开拓了生物学治疗的新纪元,2001- 中国- ACC/AHA-ESC,心力衰竭指南和建议,ACEI与心力衰竭,大量证据表明ACEI对心衰益处明显,迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验,（包括8308例心力衰竭患者）, 所有39项试验均证实，在利尿剂基础上加用ACEI，,均能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，,使死亡的危险性平均下降24,(95%可信限1333%), 亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心肌重构，,防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者,这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为,心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位,慢性收缩性心力衰竭治疗建议Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 1,39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处,ACEI组降低24,P0.001,ACEI降低35,P 0.001,因心力衰竭 住院或死亡,总死亡率,JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6,ACEI,治疗心衰的循证医学证据,试验(发表年份）,入选标准 病例数 随访时间主要终点,CONSENSUSNYHA IV 253 提前结束,死亡率, 27%,(1987),证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药,SOLVD NYHA II-III 2569 41.4 月,因心衰死亡,(1991),EF 35% 和住院, 26%,证实了ACEI是轻、中度心力衰竭的标准治疗药,V-HeFT II,NYHA II-III,804 60月 与肼屈嗪-硝酸,EF 10万例的临床试验证实了ACE-I对,心肌梗死患者的益处,SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析,年,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,1,2,3,0.35,0.4,4,ACEI,安慰剂,Flather MD, et al.,Lancet,. 2000;355:15751581,OR: 0.74 (0.660.83),ACE-I: 702/2995 (23.4%),安慰剂,: 866/2971 (29.1%),ACEI可以使高危心梗的总死亡率降低26%,总死亡率,*OR (95% CI),Flather MD, et al.,Lancet,. 2000;355:15751581,因心衰再次住院,n =460,n =355,(0.63 0.85),0.73*,n =324,n =391,(0.69 0.95),0.80*,安慰剂,(n = 2971),ACEI (n = 2995),心血管死亡/心肌梗死/,因心衰再次住院,0,10,20,30,40,n =1049,n =1244,(0.67 0.83),0.75*,心肌梗死复发,ACEI降低心血管死亡和主要心血管事件危险25%,死亡及主要心血管事件发生率(%),SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析,*: OR(odd Ratio),ACEI的临床实践,ACEI 适应证,全部阶段 A、B、C、D 患者,目前尚无心脏结构和（或）功能异常、,但有心力衰竭高发危险的患者- 阶段A （IIa A）,阶段B、C、D（I A）,全部 NYHA I、II、III、IV 级患者（ I A）,所有慢性收缩性心力衰竭患者；,包括无症状的左室收缩功能异常患者,都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用,除非有禁忌证或不能耐受,ACC/AHA 心衰指南-2005,ACEI用于心力衰竭,患者特征和适应证 推荐类别 证据 水平,所有LVEF降低的有症状心衰患者,（心功能级） A,心肌梗死后左室收缩功能异常,（有或无心力衰竭症状） A,左室收缩功能异常但无心衰症状,亦无心肌梗死病史 A,有心力衰竭高发危险的患者 a A,舒张性心力衰竭 a C,ESC-ACEI Consensus 2004,血管紧张素,II导致,内皮功能紊乱的机制,氧化应激,内皮功能紊乱,内皮素儿茶酚胺, NO ,局部介质,生长因子细胞因子基质,蛋白质水解 炎症,VCAM/ICAM细胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症反应,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052., 组织ACE, Ang II,GFR,蛋白尿,醛固酮释放,肾小球硬化,血管紧张素 II与终末器官损害之间的关系,Adapted from Willenheimer R et al.,Eur Heart J.,1999;20:997,1008; Dahlf B.,J Hum Hypertens.,1995;9(suppl 5): S37,S44; Daugherty A et al.,J Clin Invest.,2000;105:1605,1612; Fyhrquist F et al.,J Hum Hypertens.,1995;9(suppl 5): S19,S24; Booz GW, Baker KM.,Heart Fail Rev.,1998;3:125,130; Beers MH, Berkow R, eds.,The Merck Manual of Diagnosis and Therapy,. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 1682,1704; Anderson S.,Exp Nephrol.,1996;4(suppl 1):34,40; Fogo AB.,Am J Kidney Dis.,2000;35:179,188.,AII AT,1,receptor,动脉粥样硬化,血管收缩,血管增生,内皮功能紊乱,左心室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,卒中,死亡,高血压,心肌梗死,心衰,肾衰,缓激肽-NO/PGI2对内皮功能的作用,是ACEI发挥作用的第二大主要机制,ACEI减少BK降解、NO/PGI2释放、血管扩张、BP,NO/PGI2是内皮功能的重要调节因子，ACEI通过改善内皮功能带来更多治疗益处,Ang(1-7),Ang(1-7)是RAS系统的活性成分之一，可由AngI、AngII或Ang(1-9)生成；,起作用为AngII的反向调节激素，抑制后者的加压、增殖及促血管生成的作用,长期使用RAS阻断剂可使Ang(1-7)浓度增加5-50倍，与其受体结合促进NO/PGI2（抗凝血的内皮调节因子）的合成与释放,Ang(1-9),Ang(1-9)是目前了解较少的RAS系统的成分之一，目前认为是无活性肽；,最近发现其可由AngI经由一种新发现的酶ACE2催化生成；,与Ang(1-7)类似， Ang(1-9)亦可增加NO的释放,有趣的是，只有在给予ACEI后， 才能在大鼠的血浆和肾脏中发现Ang(1-9),对RAS和KKS的新认识,Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128,缓激肽,无活性肽,ACE,NEP,ACE2,ACE,ACE,AT1-R,AT2-R,ACE2,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素,AT(1-7)R,Mas-,R,血管收缩 醛固酮分泌 促纤维化 增殖 氧化应激,炎症反应,抗增殖效应,血管紧张素- (1-7),血管紧张素- (1-5),血管舒张、尿钠排泄、抗增殖效应、抗血栓形成、抗纤维化,血管紧张素- (1-9),肾素,脑啡肽酶,组织亲和力,ACEI在活体内对组织ACE的抑制功能取决于:,抑制物的组织亲和力,抑制物的游离浓度, 取决于ACEI从组织中释放和从血液中清除的动态平衡。,影响组织游离物浓度的关键因素是剂量、生物利用度，血浆半衰期、组织穿透力和组织贮留力。生物利用度和血浆半衰期可以简单的由选择正确的初始药物剂量决定。,欧美专家ACEI共识,The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nevertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue ACE.,Victor J. Dzau et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L,现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独特的药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效,而对临床疗效起决定作用的最重要的特性可能是ACEI对组织ACE亲和力的高低。,高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究,Hebert PL, Mary Ann McLaughlin, Anuradha Lala,Presented on ASH, Mar. 2007,目的：分析,不同的,ACEI药物,是否对高危心血管疾病患者,有,同样的益处,。,采用,HOPE研究的排除标准,患者按使用的药物（指定）归入各组,终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率 (与HOPE相似 ),高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究,共10,959名符合HOPE的入组和排除标准，且初始治疗药物为:,Ramipril 2,243例,Enalapril 4,408例,Benazepril,2,839例,Captopril 1,469例,Ramipril 组作为对照组,研究方案,启 示,并非所有的,ACEI都有与HOPE研究结果相似的益处。,在靶器官保护方面，ACEI不具有类效应，要以临床证据为依据,高组织亲和力ACEI(贝那普利，雷米普利)优于亲和力低的ACEI(卡托普利，依那普利)。,ACEI应用中尚未解决的问题,不同适应症相应靶剂量？,不同ACEI在药理学上的差别？,起始剂量 目标剂量,卡托普利 6.25 mg, tid 50 mg, tid,依那普利 2.5 mg, bid 1020 mg, bid,福辛普利 510 mg/d 40 mg/d,赖诺普利 2.55 mg/d 3035 mg/d,培多普利,2mg/d 48mg/d,喹那普利 5 mg bid 20 mg bid,雷米普利 2.5 mg/d 5 mg bid 或10 mg/d,群多普利 1 mg/d 4 mg/d,治疗心力衰竭的ACEI及其剂量,注：表中所列为被美国,FDA,批准、,ACC/AHA2005心衰指南推荐的ACEI,ARB vs ACE抑制剂, ARB从未表明优于ACE-I, ARB表明次于ACE-I,（ ELITE II，OPTIMAL ）, ARB至多不亚于ACE-I,（ VALIANT ）,I 类 ACE-I、 -受体阻滞剂, 新列,I 类 ARB-,当不能耐受 ACE-I 时,ARB 亦 = ACE-I,一线治疗亦是合理的 ( IIa),2005 ACC/AHA,神经内分泌抑制剂,2005 ACC/AHA,神经内分泌抑制剂的联合应用,ACE-I + -阻滞剂- 最佳，应尽早联合,ACE-I + -阻滞剂 + ALD Ant. ( I B ),- 警惕高钾血症,- ACE-I 应减量,ARB +ACE-I 有较小效益- II b类,不推荐 ACE-I + ARB + ALD Ant. 三者合用,AT,1,AT,2,Vasodilatation,NO Release,AT,4,血管扩张,抗增殖,凋亡,心脏,肥大,AT,2,和 AT,4,如何 ？,ARB的机制受到挑战,血管收缩,炎症,肥厚,PAI 释放,AT3 受体,:,作用目前,知之甚少。,血管紧张素-II,血管紧张素II2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？,阻滞RAS系统的治疗意义,Bernard I.Levy,MD,PhD,长期的AT2聚集可能具有促进肥大和抗血管生成的作用.因此长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益,甚至可能是有害的.潜在的临床作用包括心脏肥大,血,管纤维化,新生血管生成减少.,Circulation 2004; 109:9-13,ACE,I,适用于所有患者,ARB:,低危患者不适合,AHA/ACC更新冠心病二级预防指南,Circulation 2006, 1132363,血管紧张素受体拮抗剂(ARB):,有心衰或左室射血分数40%的心梗患者,如不能耐受ACEI则可应用ARB:(A),其他不能耐受ACEI者可考虑使用ARB:(B),收缩性心衰患者可考虑与ACEI类联用:b(B),Blood Pressure Independent Effects of ACEI vs ARB,减少脑卒中,ACEI = ARB,减少充血性心衰,ACEI = ARB,减少心肌梗死或冠心病导致的死亡率,ACEI 15% RRR ARB (p=.001),ACEI -9% -14% to -3%;,ARB +7% -7% to +24%,2005年在米兰会议上发布,ARB,ARB vs,其它 临床情况 死亡 住院,Vs,ACE-,I,ELITE II,氯沙坦,/卡托普利充血性心力衰竭-,-,OPTIMAAL,氯沙坦,/卡托普利,心梗后心室功能不全,-,-,VALIANT,缬沙坦,/卡托普利,心梗后心室功能不全,-,-,或,充血性心力衰竭,Vs,安慰剂,ValHeft,缬沙坦,+ACEi,/,安慰剂,充血性心力衰竭,-,+,CHARM added,坎沙坦,+ACEi /,安慰剂,充血性心力衰竭,-,+,CHARM altern.,坎地沙坦,/,安慰剂,充血性心力衰竭,-/+,+,CHARM preser.,坎地沙坦,/,安慰剂,舒张性心力衰竭,-,+,治疗心力衰竭患者，,是否应该首选转换酶抑制剂？,Yes,ACEI对所有心衰患者有益（I，A）,ARB,只用于已使用洋地黄、利尿剂和,受体阻滞剂且不能耐受ACEI（雅施达）的或者,(a,A),在已经使用ACEI（雅施达）的基础上加用,ARB,。（b, B）,2001年指南,ACEI用于LVEF降低的心衰患者。（I, A),不能耐受ACEI的LVEF降低的心衰患者应用ARB（I, A),ARB,可替代ACEI用于轻到 中度心衰和LVEF降低的患 者,(a, A ）,2005年指南,从ACC/AHA 2005年成人慢性心衰诊疗指南看ARB在心衰治疗中地位的提高,C阶段,ARB仅用于非常局限的患者,ARB的适应症,扩大非常明显,血管紧张素受体拮抗剂使用强适应症,2,型糖尿病所致糖尿病肾病,左心室肥厚,心衰患者不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂,WHO/ISH 2007,药物获益委员会,瑞典, 2008,年,9,月,1,日,对于高血压的初始治疗,只有在试用血管紧张素转换酶抑制剂后才考虑对患者使用血管紧张素受体拮抗剂,Lindholm LH, 2008,ACEI在药理上与ARB是有明显的不同，而且它们,不应该互相替代使用,除非患者确实不能耐受前者。世界上大多数的指南都认可这一点。,今日观点,ACEI,分类：根据活性部分化学结构,巯基类,：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。,巯基可清除自由基 / 影响前列腺素代谢,根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI 似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生,膦酸基类,：,福辛普利、塞拉普利,羧基类,：,依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利,ACEI分类：根据药代动力学特点,卡托普利类,：,本身是活性药物，进入人体后又经历进一步代谢，产生有药理活性的二硫化物,前体药物,：,本身无活性，须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物（如依那普利依那普利拉）,水溶性、不经历代谢的化合物,：,不须经过代谢即有活性，循环时不与血浆蛋白结合，以原形经肾脏排泄（赖诺普利、塞拉普利）,ACE抑制剂治疗慢性心力衰竭的剂量及用法,药物 起始量及用法 目标剂量及用法,卡托普利,6.25mg,3次/d,50mg,3次/d,依那普利,2.5mg,2次/d,10-20mg,2次/d,福辛普利,5-10mg,1次/d,40mg,1次/d,赖诺普利,2.5-5mg,1次/d,20-40mg,1次/d,喹那普利,2mg,2次/d,4-8mg,2次/d,雷米普利,1.5-2.5mg,1次/d,10mg,1次/d,西拉普利,0.5mg,1次/d,1-2.5mg,1次/d,贝那普利,2.5mg,1次/d,2-10mg,1次/d,ACEI治疗心力衰竭：开始和维持,小剂量开始,在患者能很好耐受情况下，,逐渐增大剂量,，直至目标剂量,剂量上调速度视各例患者具体情况决定，有低血压史、糖尿病、氮质血症以及服用 保钾利尿剂者宜慢,开始ACEI 治疗前，利尿剂剂量调至最佳状态,开始治疗后12周内检查肾功能和血钾，定期复查,ACE抑制剂的禁忌证,绝对禁忌证：,对ACEI曾有致命性不良反应（如血管性水肿导致喉头水肿或无尿性肾功能衰竭）,孕妇,相对禁忌证：,有症状低血压血压很低（收缩压 3mg/dl）,双侧肾动脉狭窄/ 孤立肾伴肾动脉狭窄,血钾高（5.5 mmol/L）, 左室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄、梗阻性肥厚性心肌病）,ACE抑制剂的副作用,与血管紧张素系统被抑制有关,的副作用，如低血压、肾功能恶化和钾潴留,与激肽系统被强化有关,的副作用，如咳嗽和血管性水肿,其他类型副作用包括皮疹和味觉障碍等,Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A,ACEI副作用：低血压(1),ACEI治疗的心力衰竭患者几乎都有不同程度的血压下降，通常不伴症状 ，大多数患者能很好耐受,无症状收缩压降低（甚至90 mmHg）不是停药指征,伴肾功能恶化、视力模糊或晕厥的低血压最常发生在,开始治疗或调高剂量的最初几天内,肾素-血管紧张素系统激活最显著的患者（临床特点为存在明显低钠血症，或最近快速利尿）易发生早期低血压反应,先用小剂量短效制剂如卡托普利 6.25mg,，并严密监测血压。,暂停利尿剂,12天，有可能增加安全性,ACEI副作用：低血压(2),初次给药时发生有症状低血压的患者,重复给予同等剂量该药时并不一定会引起低血压复发,最好通过暂时减少利尿剂剂量或放宽钠盐摄入限制,减少患者对肾素-血管紧张素系统的依赖性。,早期曾出现有症状性低血压的患者仍然可以是长期ACE抑制剂治疗的很好的对象,“首剂低血压”常无法预测,抬高患者下肢有助于控制这种低血压,严重持续的低血压可静脉输液增加血管内容量,ACEI副作用：肾功能恶化(1),以肾灌流量降低为特征的状况下（严重心力衰竭或双侧肾动脉狭窄），肾小球入球小动脉压力降低，肾小球滤过率依赖由A调节的出球小动脉收缩状况,ACEI 减少A、增加缓激肽，,可引起选择性出球小动脉扩张肾小球滤过率降低 / 可逆性肾功能不全,用药后肌酐水平增高0.51.0 mg /dl时，可能肾小球出球小动脉扩张而不是肾脏损害,最依赖肾素-血管紧张素系统来支持其肾内稳态的患者（心功能IV级或低钠血症），发生氮血症危险最大,ACEI副作用：肾功能恶化(2),减少利尿剂剂量和暂时放松钠盐摄入量限制，使体内钠储备量增加后，肾功能通常能够改善，一般不须停止ACEI 的治疗,如患者因严重液体潴留无法减少利尿剂剂量，则应征得患者同意，,在忍受轻、中度氮血症的的情况下维持ACE抑制剂治疗,为了保持无充血症状，某些严重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl 和肌酐3mg/dl的肾前性氮血症情况下继续使用ACEI,ACEI副作用：肾功能恶化(3),血清肌酐水平轻度增高不是停用ACEI 的指征,，特别是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起症状、尿钠排泄量并未减少（用或不用利尿剂时）,动脉灌注压维持适当情况下，血清肌酐增高1倍以上时可考虑减少ACEI 剂量，或用其他血管扩张剂代替,ACEI副作用：肾功能恶化(4),血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征,。原有肾功能不全患者虽然更容易发生肾功能恶化或高血钾，但仍有必要试用小剂量的ACEI。此时福辛普利可能较合适，其他制剂须根据肌酐清除率调整剂量。,在很多原发性肾脏疾病的患者中，ACEI 能改善肾功能或减慢肾功能恶化的进程,ACEI副作用：咳嗽,无痰阵发性干咳,，常伴咽后壁发痒感,通常在治疗最初几个月内发生,若不停药，持续存在，,镇咳药无效,停药后114天内消失，少数患者 4 周才停止,再次给予同一或另一种ACEI 后咳嗽通常复发,停药后咳嗽消失，,无长期不良后果,不会导致肺功能异常,哮喘患者并不特别容易发生ACEI 有关的咳嗽,ACEI副作用：咳嗽(2),考虑其他咳嗽原因(如肺充血)并予以排除,由于长期ACEI 治疗给心力衰竭患者带来明确益处，故,若咳嗽不很严重，应鼓励坚持服药,部分患者在坚持服用依那普利的过程中，随着临床充血症状的改善，干咳趋向于减轻,持续咳嗽、影响生活者可改用ARB,ACEI副作用：血管性水肿(1),发生率0.1%0.2%，黑人发生率较高,通常在开始治疗后数小时1 周内、也可数年后发生,嘴唇、舌、口腔、咽喉、鼻或其他脸面部位的局限性肿胀为特征,发病机制涉及免疫过程、介质系统（如缓激肽、组胺、P物质和前列腺素）、ACE基因多态性和酶缺陷,少见，但可威胁生命，临床上必须提高警惕,发生血管性水肿的患者，终生避免使用任何ACEI,有血管性水肿病史的患者，不得尝试ACEI 治疗,ACEI副作用：血管性水肿(2),一旦发生，立即,停药,。保护呼吸道，并酌情使用肾上腺素、抗组胺药或皮质激素。,停用ACEI 后，应立即考虑,替代治疗,高血压长期治疗的替代药物较多：,阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、 A受体拮抗剂,心力衰竭长期治疗的替代药物缺少：肼屈嗪+硝酸异山梨酯。A受体拮抗剂？,文献已报道A受体拮抗剂可引起血管性水肿,ACEI治心衰：临床应用现状(1),治疗心力衰竭/左室收缩功能异常，,效益公认,医疗中心/教学医院中，心力衰竭患者的ACEI使用率及其推荐剂量使用率已明显增加,总体而言，ACEI,使用率仍然太低,在美国，应使用ACEI 的患者仅3050%正在使用,ACEI 所用剂量常常明显低于目前推荐剂量,ACEI,使用不足的原因,大多数,并非耐受性问题,ACEI治心衰：临床应用现状(2),缺乏证据的想法/做法,某些患者（如血压偏低或轻度肾功能不全）副作用危险太大，应常规避免使用ACEI,ACEI治疗过程中发生轻度无症状性血压降低或肾功能异常的患者，应立即停药,小剂量和大剂量同样有效，可减少副作用,剥夺患者通过ACEI 治疗得益的机会,ACEI治心衰：临床应用现状(3),基线血压偏低或治疗后血压降低的患者，,对ACEI治疗的反应，同基线血压不低或治疗后不降低的患者一样好,治疗前肾功能不全或在治疗过程中肾功能一度恶化者，ACEI治疗后的,死亡率降低幅度，与治疗前肾功能正常或在治疗过程中肾功能维持正常的患者一样大,ACEI,与 阻滞剂,孰先孰后？,ACE抑制剂治疗心衰,每治疗,74,例可防止,1,例死亡,相对危险,24%, ACE抑制剂合并,阻滞剂治疗心衰,每治疗,21,例可防止,1,例死亡,相对危险,36 %,CIBIS III,n=1010 NYHA class II or III LVEF 35%,单药治疗: 比索洛尔 靶剂量 10mg qd x,6月 n=505,或: 依那普利,靶剂量 10mgbid,x6月 n=505,继以: 上述二药合用x624月,结果: 二组间无论疗效或耐受性, 均无差别,提示:,ACE-I 或 -blockers 均可作为首选药物,用于心衰患者,2005 ESC,ACC/AHA 2005,应用中等剂量ACEI 加受体阻滞剂的患者,较之增加ACEI剂量者-,对改善症状和降低死亡的危险性更为有益, 患者在应用受体阻滞剂前,ACEI并不需要用足至高剂量,因为受体阻滞剂的临床试验中,大多数患者并未用高剂量ACEI,患者已在应用中等剂量ACEI者，加用阻滞剂,即可使死亡 RR,ESC 2005, 应用 阻滞剂，应有应用ACEI的背景,应用中等剂量 ACE I,及早加用 受体阻滞剂,既易于使,临床稳定,又能早期发挥 阻滞剂,降低猝死,的作用,和两者的,协同作用,ACEI与,受体,阻滞剂，孰先孰后并不重要,关键是,:,二药合用才能发挥最大的益处,2005 ACC/AHA,神经内分泌抑制剂的联合应用,ACE-I + -阻滞剂- 最佳，应尽早联合,ACE-I + -阻滞剂 + ALD Ant. ( I B ),- 警惕高钾血症,- ACE-I 应减量,ARB +ACE-I 有较小效益- II b类,不推荐 ACE-I + ARB + ALD Ant. 三者合用,ACEI不利的相互作用,抗酸药物降低ACEI的生物利用度,ACEI可增加血浆地高辛的水平,心力衰竭时水杨酸盐会降低ACEI的有效性用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感,非类固醇类抗炎药,可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI 治疗心衰时的血流动力学作用,多数专家认为，,阿斯匹林与ACEI 存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法,与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症,ACEI的最佳选择：3RD原则,合适的种类,(Right Drug),：药代动力学、临床试验数据、组织亲和力、排泄途径等不同,(须认真考虑）,合适的剂量,(Right Dosage),：起始剂量、目标剂量（,降压常用起始剂量，抑制循环中过于激活的RASS，保护器官抑制组织中过于激活的RASS，一般为降压常用起始剂量的2-4倍，甚至更高,。）,合适的疗程,(Right Duration),：降压，一般3-4周即能多数降低血压，（,保护器官减少心血管事件需几年，Euorpa中为两年，其他试验中也相似，）,总结,ACEI的诸多有益作用是由Ang-(1-7)和,缓激肽（BK）介导的,ACEI 抑制ACE后：,减少Ang的生成；提高Ang-(1-7)水平,( 作用于RAS系统）,减少缓激肽的降解，提高缓激肽的水平,（作用于KKS系统）,ACEI抑制RAS系统，激活KKS系统，,其在降低血压、保护靶器官的作用中,起着同等重要的作用,ACE-I对实验动物心肌重构和生存的有益影响优于ARB,ACEI治疗慢性心力衰竭：总结,减轻症状、改善运动、降低住院率 / 死亡率,左室收缩功能异常患者：防心衰、降死亡率,死亡率为终点的临床试验，涵盖,无症状左室收缩功能异常,到,心功能IV级心力衰竭患者,左室收缩功能异常(LVEF,35%或,40%)患者，无禁忌症且能耐受，,常规接受ACEI 治疗,小剂量开始，逐渐上调剂量，力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量，维持长期治疗,舒张性心力衰竭是由于左心室舒张期,主动松弛能力受损和心肌僵硬度增加,（心肌细胞肥大伴间质纤维化）,致左心室在舒张期的充盈受损,而使心搏量（即每搏量）减少，,左室舒张末期压增高而发生心力衰竭,多见于老年女性、有高血压、糖尿病、左室肥厚者,舒张性心力衰竭可与收缩功能障碍同时出现，,亦可单独存在,单纯性舒张性心力衰竭的预后优于收缩性心力衰竭,舒张性心力衰竭的诊断依据：,有典型心衰的症状和体症,但左室射血分数正常,超声心动图检查无瓣膜异常,积极控制血压,控制心率和心律：,心动过速时，舒张期充盈时间缩短，心搏量降低, 慢性房颤应控制室率(,I C ),房颤转复并维持窦性心律,可能有助(,IIb C),应用利尿剂。缓解肺淤血和外周水肿，但不宜过度,逆转左室肥厚，改善舒张功能：可用,ACE,抑制剂,等,如同时有收缩性心力衰竭，则以治疗后者为主,单纯性舒张性心力衰竭的治疗,PEP-CHF,850例70岁的舒张性心力衰竭患者,随机分组接受培哚普利或常规治疗,平均随访2.1年,结果：,培哚普利治疗未能显著减少主要终点事件,（死亡或与心力衰竭相关的住院）,但心功能显著改善、6分钟步行距离显著增加、,最初1年治疗期间的主要终点事件倾向于减少,（-31%，p=0.055）,瓣膜性心脏病心力衰竭,瓣膜性心脏病患者，主要问题是瓣膜本,身有机械性损害，任何内科治疗或药物均不,能使其消除或缓解。实验研究表明单纯的心,肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重构，因而治,疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害。,国际指南,所有瓣膜性心脏病心力衰竭,( NYHA II 级及以上 ),有症状的重度瓣膜病变患者：,如主动脉瓣狭窄伴有晕厥、心绞痛者,均必需进行手术置换或修补瓣膜,因为有充分证据表明：,手术治疗是有效和有益的，可提高长期存活率,ACEI可应用于:,有症状的重度AR患者，,因其它因素而不能手术者（ I B ）,重度心衰和重度左室功能不全患者，,在换瓣手术前短期治疗 ，以改善血液动力学异常（ IIa C ）,无症状,AR,患者，已有左室扩大，而收缩功能正常，,可长期应用，以延长其代偿期,（ IIb B ）,已经手术置换瓣膜，但仍有持续左室收缩功能异常,（ IIb B ）,血管扩张剂不能应用于无症状的轻、中度,AR,；左室功能正常,的患者 。因这类患者即使不治疗，预后也良好。,血管扩张剂也不能应用于无症状的,AR,伴左室功能异常的患者,因这类患者是手术的对象，而血管扩张剂不能替代手术,2007 中国心力衰竭指南,所有慢性收缩性心衰患者,，包括 B、C、D各个阶段人群和NYHA 、心功能各级患者(LVEF40%)，,都必须使用ACEI，而且需要终生使用,，除非有禁忌证或不能耐受(类，A级)。,ARB与ACEI联合应用治疗心衰,两者联用的循证医学证据,CHARM,补充研究(CHARM-Added)发现坎地沙坦联用ACEI治疗能够有效地降低收缩功能代偿的CHF患者的心血管病死率或需要再住院率、降低心血管事件的发生率和病死率,VAL IANT,虽然联用ACEI和ARB比单独使用不能够进一步降低死亡率或心血管事件发生率,但是能够降低因复发AM I或CHF而住院的累积住院率,美国食品药品管理局( FDA)正式批准坎地沙坦与ACEI联合用于NYHA级的CHF患者的治疗,美国心脏病学会和美国心脏病协会(ACC /AHA)发布的ST段抬高型急性心肌梗死( STEM I)治疗指南( 2004年修订版)明确了对于有HF症状并且LVEF40%的STEM I患者可以联合应用ACEI与ARB进行治疗,比较,替米沙坦与雷米普利,对预防心血管终点事件的疗效,明确,替米沙坦与雷米普利联合治疗比雷米普利单独治疗相比是否有额外的治疗效益,试验,目的,ONTARGET试验计划,年龄,55,岁,处于发生,CVD,事件的高度危险，具有下列病史：,冠状动脉疾病,外周动脉闭塞性疾病（,PAOD,）,脑血管事件,伴有终末靶器官损害的糖尿病,若,ACEI,不耐受，入选,TRANSCEND,纳入标准,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,ONTARGET试验计划,心血管疾病,有症状的充血性心衰,有血流动力学意义的瓣膜或流出道梗阻（例如，主动脉瓣或二尖瓣狭窄，无症状性纵隔肥大，人工瓣膜故障）,缩窄性心包炎,复杂的先天性心脏病,病因不明的晕厥,60/100 mmHg,）,心脏移植受者,蛛网膜下出血性卒中,The ONTARGET Trial Progamme protocol,排除标准,结论,与雷米普利单药治疗相比，联合用药并不能在很大程度上降低终点事件,2. 联合用药有更高的不良事件发生率:,与低血压相关的事件，包括晕厥,肾功能损害,临床意义,替米沙坦与雷米普利同样有效且耐受性稍好。,联合治疗并不比雷米普利好且副作用增加。,莫道桑榆晚,为霞尚满天,谢谢！,