恶性黑色素瘤生物治疗进展

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,恶性黑色素瘤生物治疗进展,恶性黑色素瘤,黑色素细胞的恶性肿瘤。,在美国，每年约有,69,000,例新发病例。,在中国，发病率为,1/10,000,000,，每年新诊断患者约,20,000,例。,近年来，发病率迅速增长。,具有高死亡风险的皮肤癌。,目前恶黑的治疗方法,根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。,多种治疗方法可选用：,外科手术,化学治疗,放射治疗,免疫治疗,免疫治疗,应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。,免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。,在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和,/,或化疗联合应用。,对于大多数,IV,期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。,目前应用的免疫治疗方法,细胞因子,: IL-2,和,IFN alfa-2b ,最常用。,分子靶向治疗,发展迅速。,过继性细胞治疗和疫苗,正在研究中。,IL-2,大剂量,IL-2 (HD IL-2 ): 1998,年,FDA,批准应用于恶性黑色素瘤。,ORR 12-21%,。,毒副作用大,发热,寒战,低血压等。,Interferon alfa-2b,已被,FDA,批准。,用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。,高剂量,IFN-alfa-2b,（,HDI,）,E1684,287,HDI vs,对照,1984-1990,E1690,642,HDI vs LDI vs,对照,1991-1995,E1694,880,GM2,疫苗,(GMK) vs HDI,1996-1999,E1697,1420,HDI (1 week) vs,对照,1998-2014,ECOG/Intergroup III,期随机试验,HDI,:,较对照组和,GMK,组,RFS,和,OS,延长。,E1684,和,E1690,试验表明,HDI,较对照组可显著延长,RFS,。,Meta,分析表明,IFN,治疗对提高,RFS,具有显著优势。,(HR=0.84,；,P,= .0001),生物化疗,生物化疗指化疗与,IFN,和,/,或,IL-2,联合应用。,生物化疗,Vs,化疗,Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488496.,Meta,分析,:,生物化疗是否优于化疗,?,Meta,分析：包括,2621,名患者的,18,个临床试验。,Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007.,生物化疗可提高,PRR,但,OS,无获益。,部分反应率,(PRR),总生存期,(OS),ASCO,主题,2009:,恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。,2010:,靶向药物显示出了生存优势。,最新进展,分子靶向治疗,B-Raf,抑制剂,索拉非尼,PLX4032,c-Kit,靶向治疗,伊马替尼,血管生成抑制剂,贝伐单抗,抗,CTLA-4,抗体,Ipilimumab,Tremelimumab,Bcl-2,反义核苷酸,Oblimersen,过继性细胞治疗,疫苗,索拉非尼,Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9.,联合化疗药物,达卡巴嗪,/,替莫唑胺,期,卡铂,/,紫杉醇,期,（,E2603,）,OS,期,PFS,一线,二线,索拉非尼,+,达卡巴嗪,安慰剂,+,达卡巴嗪,中位,PFS,21.1w,11.7w,HR,0.665,P,=0.068,中位,TTP,21.1w,11.7w,HR,0.619,P,=0.039,OS,45.6,51.3,HR,1.002,P,=0.927,期,:,索拉非尼,+,达卡巴嗪,Vs,达卡巴嗪,索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长,PFS,，但对延长,OS,无优势。,J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30,期,:,索拉非尼,+,卡铂,/,紫杉醇二线治疗,期一线治疗,(E2603),A,组,卡铂,AUC=6 i.v.,紫杉醇,225mg/m2 i.v.,安慰剂,2 tablets p.o.,bid,Q 3 weeks10cycles,B,组,卡铂,AUC=6 i.v.,紫杉醇,225mg/m2 i.v.,索拉非尼,400mg p.o.,bid,Q 3 weeks10cycles,紫杉醇,+,卡铂,索拉非尼,N=823,C/P/S C/P,OS 11.1m 11.3m,中位,PFS 4.9m 4.1m,RR 18% 16%,P,0.05 for all comparisons,J Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511).,PLX4032,PLX4032 ,期临床试验,: V600E BRAF,突变为治疗靶点。,PLX4032,显示了对于,V600E BRAF,突变的肿瘤具有抗瘤活性。,9,例达到部分缓解,肝脏、肺脏以及骨转移灶消退,许多患者症状缓解,表明,V600E BRAF,是一个有效的治疗靶点。,ASCO, 2009, abstract # 9000,甲磺酸伊马替尼的,期试验,21%,的肿瘤存在,KIT,的突变或扩增。,ASCO, 2009, abstract # 9001,期,:,替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗,中位随访时间,: 14.1,个月。,12,个月内的疾病稳定率,(CR,PR,SD): 52%,。,RR: 16.1%.,中位反应时间,: 5,个月。,PFS: 4.2,个月。,OS: 9.3,个月。,BRAF,野生型患者反应率和,OS,显著提高。,毒副作用较小。,ASCO, 2010, abstract # 8521,白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗,III,期和,IV,期无法切除的患者,ASCO, 2009, abstract # 9061,初步的结果表明,:,白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长,PFS,和,OS,具有优势。,安全性好。,由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。,期,:,贝伐单抗与高剂量,IFN,联合,PR: 61,例治疗,212,周,SD: 5,例,(24,周,) (30122,周,),PD: 14,例,(1220,周,),中位,PFS: 4.9,个月,OS: 18.4,个月,ASCO, 2010, abstract # 8520,临床反应率,: 24%,。,疾病长期稳定的达到,20%,。,抗,CTLA-4,抗体,Ipilimumab,Tremelimumab,Ipilimumab,剂量摸索试验：,ipilimumab,治疗不可手术的,/,期患者。,CR+PR(%),P,=0.0015,J Clin Oncol,2008, 26(15s): abstract 9025,Ipilimumab,ASCO, 2009, abstract 9038,Ipilumumab + DTIC Vs DTIC,试验已经结束，结果有望在年内公布。,期,: ipilimumab, gp100,肽疫苗,(MDX010-20),Ipilimumab vs gp100,Ipilimumab + gp100 vs gp100,Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab,结果,:,与单用,gp100,肽疫苗相比, Ipilimumab,gp100,肽疫苗可延长复治患者的,OS,。,N Engl J Med,July 29, 2010,Ipilimumab,有望成为下一个,FDA,批准的用于,IV,期恶黑治疗的药物。,期,: Tremelimumab + HD IFN,N = 36 (IV,期, 2,例有中枢神经系统转移病史,大多数患者曾接受过其他治疗,),。,SD: 12,例,(36%),PFS (6,个月,): 53%,中位,PFS: 6.4,个月,OS,一年,: 57.8%,中位,OS: 15.9,个月,ASCO, 2010, abstract # 8524,与治疗效果相关的预后指标：,基线,CRP 2.5 ULN,发生自身免疫性病症,过继性细胞治疗,Nature reviews cancer, 8, 299-308, 2008,T,细胞治疗,1988,2002,2006,2008,使用自体,TIL,治疗转移性恶黑,采用淋巴细胞清除性预处理提高,TIL,在转移性恶黑中的治疗效果,使用,MART-1,特异性识别,TCR,基因修饰的正常自体淋巴细胞治疗,分选、扩增特异性针对,NY-ESO-1,的自体,CD4+ T,细胞克隆用于恶黑治疗,Hunder NN, N Engl J Med,Rosenberg, N Engl J Med,Science, 2006:126,Science, 2002:298,Curr Opin Immunol. 2009:233,疫苗设计,全细胞,蛋白,/,肽,DNA,传统佐剂,细胞因子,DC,负性调控分子的阻断,抗原,+,佐剂,=,疫苗,MART-1,gp100,tyrosinase-related protein 1,gangliosides,GM-CSF,Incomplete Freund adjuvant,IL-2,DC,Gp100,肽疫苗,期多中心随机临床试验：,gp100,肽疫苗联合,HD IL-2,治疗转移性恶黑。,J Clin Oncol 27: 18s, 2009.,RR and PFS,优于,HD IL-2,单独治疗组。,第一次证实疫苗治疗恶黑具有临床优势。,Thank you!,