生理病理学肝功能不全

点击编辑一级标题,二级标题,点击编辑页面标题,点击编辑页面标题,点击编辑一级标题,二级标题,肝功能不全,（,）,概 述,1,肝性脑病,2,肝肾综合征,3,目 录,第一节 概述,肝脏的大体解剖图,消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收,代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢,生物转化功能：氨、药物、毒物,维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体,肝脏的功能,一、肝脏疾病的常见病因和机制,二、肝脏细胞与肝功能不全,肝小叶结构,肝小叶模式图,小叶间,A,、,V,肝板,肝窦,中央静脉,小叶下静脉,肝细胞电镜模式图,肝功能不全,(hepatic insufficiency),肝细胞损伤,代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能,黄疸、出血、继发性感染、,肾功能障碍、肝性脑病,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,代谢障碍,糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不,能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，,糖耐量降低）,蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能,障碍,葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，,2-3,小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。,糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。,糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。,水电解质代谢紊乱,肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低；,淋巴循环障碍；钠、水潴留（,GFR,降低，醛固酮增多，,ANP,减少）,电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低,钠血症（,ADH,）,肝硬变时肝腹水的发生机制,胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸,胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发,DIC,生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒,解毒功能障碍，毒物入血增多,激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，,ADH,等）,（二）肝,Kupffer,细胞与肠源性内毒素血症,kupffer,细胞被激活，对肝细胞产生损害作用,kupffer,细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症,1.,内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降,2.,内毒素清除减少,1.,产生活性氧,2.,产生多种细胞因子（,TNF-, IL-1, IL-6, IL-10,）,3.,释放组织因子，引起凝血,（三）肝星形细胞与肝纤维化,肝星形细胞：占肝细胞总数,5%,；贮脂；胞体,收缩，调节肝窦血流。,失去脂肪滴，并增殖,表达平滑肌,肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化,蛋白合成旺盛，收缩能力增强,合成大量的,I,型胶原纤维,基质金属蛋白酶,(MMP),表达降低；金属蛋白酶组,织抑制物,(TIMP),表达增强,星形细胞被活化,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数,13%,；血栓调节,蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血,液,-,肝细胞间的物质交换。,介导,Kupffer,细胞与内皮细胞的黏附,介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝脏相关淋巴细胞（,Pit,细胞）：占肝细胞总数,0.5%,；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。,致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等,核心小泡含有强杀伤性物质,黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用,【,肝性脑病，,hepatic encephalopathy,】,是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。,第二节 肝性脑病,（,）,一、肝性脑病的病因与分类,物质代谢障碍,凝血功能障碍,免疫功能障碍,黄疸,生物转化障碍,早期（一期）：性格改变,之后（二期）：行为改变,进而（二期）：智能改变,随后,（三期,）：意识障碍,最终（四期）：昏迷状态,肝性脑病的分期,二、,肝性脑病的发病机制,急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。,氨中毒学说,假性神经递质学说,血浆氨基酸失衡学说,氨基丁酸学说,1.,生理情况下体内氨的来源,食物蛋白质分解成氨基酸后产氨,自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨,肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨,组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨,2.,氨的清除,肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外,肾小管上皮产氨与,H,+,结合成胺盐排出,（一）氨中毒学说,NH,3,+ H,+,NH,4,+,脂溶性,水溶性,Others,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH,3,NH,4,+,H,+,OH,-,粪,鸟,AA,循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰,胺酶,75%,25%,NH,3,Generation, Intestine, Kidney, Muscle,Clearance, Urea Cycle,Others,正常人血氨的来源与去路,NH,3,肝脏鸟氨酸循环,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,尿素,（,2NH,3,+CO,2,尿素,+H,2,O,消耗,4ATP,）,NH,3,NH,3,ATP,产生增多,肝硬化,(,门静脉血流受阻、胆汁分泌）细菌分解蛋白质产氨,肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内细菌尿素酶作用产氨,上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨,肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解,肾脏产生少量氨,肠道,pH,的影响,血氨增高的原因,pH,pH,NH,4,+,NH,3,氨清除不足,代谢障碍导致鸟氨酸循环,ATP,不足,鸟氨酸循环的酶活力降低,门体分流不经过肝脏,血氨增高的原因,-,酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少,ATP, NADH,消耗，妨碍呼吸链的递氢过程,ATP,氨抑制丙酮酸脱羧酶活性,乙酰辅酶,A,生成减少,ATP,氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量,ATP,1,干扰脑的能量代谢,血氨增多引起肝性脑病的机制,NADH,NAD,NH,3,NH,3,-,酮戊二酸,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,2,脑内神经递质改变,兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少,抑制性递质谷氨酰胺、,-,氨基丁酸增多,3,氨对神经细胞膜的抑制作用,干扰神经细胞膜上,Na+,、,K +-ATP,酶的活性,与,K+,竞争钠泵，影响,K+,在神经细胞膜内外的正常分布,Na,+,-K,+,-ATP,酶,Na,+,Na,+,K,+,K,+,NH,3,细胞,（二）假性神经递质学说,由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。,脑干网状结构,上行激动系统功能,维持大脑皮质的兴奋性,睡眠的周期与醒觉,网状结构神经递质,乙酰胆碱,去甲肾上腺素，多巴胺，,5-HT,氨基丁酸，谷氨酸,假性神经递质生成途径,假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的,一类与正常神经递质结构相似，并能与正常,递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物,质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。,（三）血浆氨基酸失衡学说,特征：,芳香族氨基酸（,AAA),升高,苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,支链氨基酸（,BCAA),减少,缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,原因及机制：,胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢,肝功能障碍 芳香族氨基酸释放入血,芳香氨基酸降解减少,胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧,-,羟 化,酪胺,羟苯乙醇胺,脱羧,-,羟化,AAA,BCAA,血脑屏障,5-,羟色氨酸,5-,羟色胺,羟化,脱羧,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯丙,aa,酪,aa,色,aa,5-,羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内,5-,羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,（,）,（四）,GABA,学说,谷氨酸,-,氨基丁酸（,GABA,）,谷氨酸脱羧酶,与突触后膜,GABA,受体结合,-,细胞外氯离子内流,神经原出现超极化抑制,昏迷,肝清除能力,GABA,抑制中枢神经系统功能,血脑屏障,1,硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性,含硫氨基酸,-HS-CH,3, HS-CH,2,CH,3,酪氨酸,/,酪胺,-,酚,短链脂肪酸,-8,个碳原子以下,抑制,Na,+,-K,+,ATP,酶,2,毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用,色氨酸,-,甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,毒性的协同作用,氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性,氨与,GABA,的协同作用,氨抑制,GABA,转氨酶的活性,GABA,氨与氨基酸比例失调,高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素,BCAA,、,AAA,当前观点,肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确,基本倾向于上述四个致病机制,各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，,特别是高血氨的致病性非常重要,氮负荷增加：,高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全,血脑屏障通透性增强：,缺氧、水电紊乱、酸碱失衡,脑敏感性增强,镇静剂，麻醉剂，止痛剂等,三、肝性脑病的诱发因素,四、肝性脑病防治的病理生理基础,(,一,),去除诱因,严格限制蛋白质摄入量,防止食道下端静脉破裂出血,慎用镇静剂和麻醉剂,保持大便通畅,（二）降低血氨,减少氨的生成和吸收 禁食蛋白质，饮食以糖类为主,（三）提供正常神经递质 左旋多巴,（四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液,（五）肝移植,口服乳果糖增加肠道排氨,乳果糖,乳酸和醋酸,肠道,pH,氨的吸收,第三节 肝肾综合征,肝肾综合征,（,hepatorenal syndrome,，,HRS,）肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭,又称肝性功能性肾衰竭。,肝性功能性肾衰竭,(,多数,),：肾小管正常、肾血流量 、,GFR,肝性器质性肾衰竭,(,少数,),：多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死,一、病因和类型,意娱乐 煵搴精,二、肝肾综合征的发病机制,肾血管收缩,肾血流量,G F R,少尿、,内环境紊乱,肝功能衰竭,腹水 胃肠出血利尿 腹腔放液,血容量,肾血流量,GFR ,肾血管收缩,交感,-,肾上腺髓质系统、肾素,-,血管紧张素系统兴奋性,门脉高压,内脏血流,激肽释放酶缓激肽,PGE,2, TXA,2,内毒素,假性神经递质,功能性肾衰竭,肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图,（,）,