抗凝药物在复发性流产中应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,复发性流产,关于复发性流产（,recurrent spontaneous abortion,RSA,）的定义，美国生殖医学学会的标准是,2,次或,2,次以上妊娠失败,英国皇家妇产科医师协会（,Royal College of Obstetricians a Gynaecologists,RCOG,）则定义为与同一性伴侣连续发生,3,次或,3,次以上并于妊娠,24,周前的胎儿丢失；,我国通常将,3,次或,3,次以上在妊娠,28,周之前的胎儿丢失称为复发性流产，但大多数专家认为，连续发生,2,次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与,3,次者相近。,复发性流产诊治的专家共识,中华妇产科杂志,2016,年,1,月第,51,卷第,1,期第,3-9,页,RSA的病因,主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态（pre-thrombotic state，PTS）、孕妇的全身性疾病及环境因素等。,血栓前状态,PTS,定义为多种因素导致的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或者障碍的病理过程，这些血液学的改变容易引起血栓形成,。因,持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态又称为易栓症。,这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（RSA）发生率很高。,PTS分类,PTS包括遗传性和获得性两种类型。,遗传性主要指抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。,获得性PTS,主要包括蛋白S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、抗凝血酶（AT-）缺陷、FV Leiden突变、凝血酶原G20210A变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原酶基因突变等。,抗磷脂综合征(APS),APS是一种炎症性自身免疫病，血清中存在抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）。APS包括原发性抗磷脂综合征（PAPS）和继发性抗磷脂综合征（SAPS）两种。目前PAPS的具体原因尚不明确，SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎等自身免疫病。,APS的诊断,必须至少有1项临床标准包括：血管栓塞：任何器官或组织发生1次及以上动脉、静脉或小血管血栓；病理妊娠：3次或以上妊娠10周之前的流产；1次或以上妊娠10周之后的流产；1次或以上妊娠34周前的胎盘功能不全所致的不良妊娠结局，并应排除母亲激素及解剖结构异常和夫妻双方染色体异常；以及至少1项实验室指标包括：至少连续2次及至少间隔12周检测发现狼疮抗凝物（LA）阳性，或者抗心磷脂抗体（ACA）或抗2糖蛋白1抗体（抗2GP1抗体）滴度第99 百分位数。另外，目前有专家提出非典型产科APS的概念：（1）实验室指标APL阳性，但临床表现不典型（如2次妊娠10周之前的原因不明自然流产；3次或以上非连续原因不明的自然流产）。（2）有典型APS临床表现，但 APL间歇性阳性者。（3）实验室指标APL不能达到中高滴度阳性（第 99 百分位数），仅有低滴度阳性（第 9599 百分位数）。,抗凝药物在RSA治疗中的应用,根据不同RSA的病因有针对性的治疗方法，目前较为公认血栓前状态和自身免疫异常所致的RSA使用抗凝治疗能明显改善妊娠结局。,目前研究认为，PTS相关RSA实施抗凝治疗确凿有效，较为公认的抗凝治疗方案是单独使用LMWH或者LMWH联合阿司匹林用药。部分学者却认为单独使用LMWH可以改善获得性PTS所致的RSA，不建议LMWH与阿司匹林联合应用，认为阿司匹林并不能降低胎儿丢失的风险。,而遗传性PTS抗凝治疗也有效，但循证依据并不太充分。最近两项Meta分析认为，针对遗传性PTS患者单独使用阿司匹林与阿司匹林联合LMWH的妊娠结局无差异，不支持增加使用LMWH，LMWH并不能改善遗传性PTS患者的妊娠结局。因此，需要根据PTS的具体原因合理选择抗凝药物。,抗血小板药物,阿司匹林0.05-0.1g/d；或波立维75mg/d；或磺吡酮0.2、tid；或双嘧达莫25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日1-2次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。,孕期阿司匹林的安全性,Jhon等综合了有关报道，列出孕期长期使用阿司匹林可能出现的不良反应。包括（一）母体方面：使妊娠时间延长，增加产前、产后出血。（二）胎儿方面：1胎儿畸形。动脉导管关闭。3.羊水过少。（三）新生儿方面：包括心室内出血、持续性肺动脉高压，新生儿出血性疾病包括新生儿紫斑、结膜下出血等。但这些报道多为回顾性调查或个例报道，有的长期量300mg/天。,目前，孕期使用阿司匹林对胎儿是否安全性尚不明确，可考虑孕前使用小剂量阿司匹林，推荐剂量为5075 mg/d。每日最大剂量小于150mg/d。另外，针对获得性高同型半胱氨酸血症患者，补充叶酸、维生素B12获得一定效果，但确切疗效仍需探讨。,低分子肝素,目前国际认为LMWH使用剂量应根据具体情况不同选择预防量或者治疗量。一般认为RSA治疗时，如果患者无近期血管栓塞表现或相关病史，宜选择预防量；但患者近期有血管栓塞表现或相关病史，推荐选择治疗量。,预防性用药,：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素,1,支，如依诺肝素,4000U,或速碧林,4100U,或达肝素,5000U,。根据文献报道有多种方法。,抗凝治疗,：在静脉血栓栓塞初发作后通常需要,6,个月的抗凝治疗，每天注射,LMWH2,支。既往有血栓史，在妊娠前就开始用,LMWH,抗凝治疗，产后继续抗凝治疗,6-12,周。,LMWH,可在阴道分娩后,4,6,小时或剖宫产后,6,12,小时重新开始；不影响哺乳。,。,疗程,产褥期是否继续使用LMWH存在争议.,D.WaerBranch提到：,在英国，推荐用法是产后3-5天继续使用肝素（尤其是剖宫产产分娩着）,而在美国，推荐用法是产后6周。,根据D-二聚体水平选择药物剂量：,早孕时DD0.75-1.5mg，每天注射低分子肝素1支；DD1.5-3.0mg每天注射低分子肝素2支；3-6mg每天注射低分子肝素3支；,接受LMWH治疗的孕妇，一般在终止妊娠前2472小时停药，至少在接受手术分娩前12小时停药才能实施局部麻醉，分娩后在硬膜外导管去除4小时后才能应用LMWH。,D-,二聚体全孕期参考值,未孕,0-0.55mg,孕,35,周,0-3.5mg,原发性APS患者使用抗凝治疗,具体方法：对于既往无自然流产史或1次小于妊娠10周自然流产者，暂不予特殊治疗，也可以考虑使用小剂量阿司匹林（75 mg/d）；对于有RSA病史或有至少1次的大于妊娠10周自然流产者，在确诊妊娠后应给予肝素抗凝治疗，建议使用治疗量，直至分娩前停药；针对RSA患者合并有血栓病史，则应在妊娠前开始抗凝治疗。另外，由于孕妇产后3个月内同样有较高血栓发生风险，因此产后612周内建议抗凝治疗，对于既往有血栓病史的患者产后可改用华法林。目前国内外的“抗磷脂综合征诊断和治疗指南”一致认为针对PAPS的RSA患者应给予抗凝治疗，且不建议给予激素或免疫抑制剂治疗。,其他自身免疫疾病,包括：SLE、类风湿性关节炎、系统性硬化症、干燥综合征、肌皮病、抗甲状腺抗体等。此类RSA患者使用LMWH抗凝治疗可以明显改善母胎结局。此外，国外学者还推荐：（1）对于APL阳性但未达到APS诊断标准的SLE患者妊娠时可选择严密观察，或在分娩前预防应用UFH、LMWH或阿司匹林等抗凝药物。（2）对于APL阴性但合并狼疮肾炎综合征的患者，妊娠时应采用预防量的抗凝治疗，主要是肾病综合征疾病本身所致的血液高凝状态会引起不良妊娠结局并且增加发生血栓栓塞的风险。,1.,抗心磷脂抗体呈偶发阳性和（或）伴血小板聚集性增高，应用阿司匹林。,2.,抗心磷脂抗体呈偶发阳性并伴有高凝状态，应用低分子肝素。,3.,抗心磷脂抗体呈偶发阳性并伴有血小板聚集性增高和高凝状态，应用阿司匹林和低分子肝素。,4.,抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性，不伴有血小板聚集性增高和高凝状态，应用泼尼松。,5.,抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性，伴有血小板聚集性增高，应用泼尼松和阿司匹林。,6.,抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性并伴有高凝状态，应用泼尼松和低分子肝素。,7.,抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性并伴有血小板聚集性增高和高凝状态，应用泼尼松、阿司匹林和低分子肝素。,原因不明复发性流产（,unexplained recurrent spontaneous abortion,，,URSA,）使用低分子肝素（,low molecular weight heparin,，,LMWH,）进行抗凝治疗也能获得理想的效果。因此，,LMWH,和阿司匹林等抗凝药物能有效改善,RSA,患者的母胎结局，在,RSA,治疗中发挥重要作用。,其中50%60%的RSA属于URSA，在排除内分泌因素、感染因素、免疫因素、血栓前状态、解剖因素等情况，可诊断为URSA。,该类患者存在血液高凝状态，使用LMWH可以改善妊娠结局。另外，LMWH可以通过免疫调节作用，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化和胎盘形成，从而滋养胚胎生长发育，这也可能是使用LMWH治疗URSA有效的另一个重要机制。目前，仍需要前瞻性多中心RCT研究寻求URSA治疗更佳的方案，以期有更高质量循证医学证据指导临床。,抗凝药物在RSA治疗中的停药指征,使用LMWH常从妊娠早期开始。在治疗过程监测血栓前状态相关的异常指标恢复正常，且检查确定胎儿发育良好，则考虑停药；停药后严密监测胎儿生长发育情况并且定期复查血栓前状态的相关指标，如出现实验室指标异常或病理性妊娠情况则需重新开始抗凝治疗，例如：胎儿生长受限、羊水过少、脐动脉血流异常、子痫前期等情况，必要时一直至终止妊娠前24 h才停止用药。,持续用到产后6周；,D-二聚体（DD）降至正常后继续用药2周停药；,妊娠12周停用；,孕23周评估胎儿体重正常可停用肝素。,在抗凝治疗中出现严重并发症应考虑停用抗凝药物,（1）肝素可以诱导的血小板减少症，实验室检测发现血小板减少，临床表现为痛性红斑或皮肤坏死等局部皮损，严重者将并发血栓栓塞等。在肝素治疗过程中必须定期检测血小板计数，当血小板50109/L则立即停药，并酌情使用直接凝血酶抑制剂水蛭素进行对抗.,（2）出血风险：严重出血，立即停药，使用鱼精蛋白对抗，危重病例应使用新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原、血小板等凝血物质。,(3）骨折：使用肝素治疗超过3个月以上，可引起骨质内钙盐消耗，引起骨质疏松症、骨折等，因此肝素治疗中应合理补充钙剂。,抗凝药物在RSA治疗中的监测指标,临床症状,抗凝药物使用过程中要观察患者的临床症状和体征，如牙龈出血、鼻衄、皮肤黏膜出血、关节肿胀等。,实验室监测指标,抗凝药物使用过程中需要监测疾病本身的一些实验室指标。目前，常用于血栓前状态的检测指标包括：凝血功能检测：凝血酶原时间（,PT,）、凝血酶时间（,TT,）、,活化部分凝血活酶时间（,APTT,）、纤维蛋白原及,D-,二聚体；自身免疫抗体检测：,ACA,、抗,2GP1,抗体、,LA,及同型半胱氨酸。此外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白,C,、蛋白,S,、,因子、抗凝血酶,等血栓前状态标志物的检测。其次针对不同的抗凝药物还需监测药物本身的一些特异性指标。,实验室监测指标,抗凝药物使用过程中需要监测疾病本身的一些实验室指标。目前，常用于血栓前状态的检测指标包括：凝血功能检测：凝血酶原时间（,PT,）、凝血酶时间（,TT,）、 活化部分凝血活酶时间（,APTT,）、纤维蛋白原及,D-,二聚体；自身免疫抗体检测：,ACA,、抗,2GP1,抗体、,LA,及同型半胱氨酸。,还可以进行蛋白C、蛋白S、因子、抗凝血酶等血栓前状态标志物的检测。其次针对不同的抗凝药物还需监测药物本身的一些特异性指标。,在肌酐清除率30 mL/min时，慎用LMWH。虽然LMWH引起血小板减少的概率极低，但用药期间定期复查血小板计数可以避免严重血小板减少症的发生。通常建议开始用药时每12周检查1次血小板计数，4次检查正常后可延长至每月1次或每2个月1次。,尽管国内外文献报道使用低分子肝素不影响肝肾功能，但笔者使用多年发现，过敏或鼻衄偶见，未发现血小板减少，但肝功异常相对常见。有1例患者注射低分子肝素前查肝功正常，每天注射低分子肝素1支，7天后ALT大于500。因此，使用低分子肝素前后必须查肝功，建议每3-4周复查D-二聚体、凝血功能、肝功能、血常规。,抗凝治疗在RSA治疗中的疗效评价,RSA抗凝治疗过程中用药效果评价最主要是胎儿宫内情况，通过超声检查了解胎儿宫内发育情况，从而评定抗凝治疗疗效。另外，治疗过程中是否出现血栓或栓塞事件也可以作为疗效评价的一方面。,病例分享,林,xx,，,26,岁，20,13,年结婚 ，既往体健,20,14,.,09,孕,2,个月 空囊妊娠行清宫术,201,5,.,05,孕,1+,个月胚胎停育行清宫术,两次流产均未行绒毛染色体检查,本次妊娠前查夫妻双方染色体正常，女方行性激素五项：,Fsh:6.41IU/L,LH:5.30 IU/L,PRL:25.26 ug/L, Prog:0.61 ng/ml, T:0.25 ng/ml, E2:34.73 pg/ml,，空腹血糖及,INS,正常范围,、,TSH:1.73uIU/ml, anti-TPO,、,tg-Ab,正常范围,孕前检查：,D-dimer,1.24ug/ml,(,0,-0.55ug/ml),，血小板聚集率未查,ACA(,抗心磷抗体,) IgAGM,均阴性，,ANA,（抗核抗体）,阴性（,1:100,），风湿免疫抗体全套,：,阴性,PC:93.9%, PS:61.0%,抗,2GP1: 3.8RU/ml,血沉：,7mm/hr,，,ASO(,抗链球菌溶血素,“O”,试验,),：,215 IU/ml, C3: 1.22g/l, C4:0.268g/l,孕前未行彩超查双侧子宫动脉血流频谱检查,本次妊娠前未用药物治疗，,lmp,：，停经,39,天自测尿妊娠实验阳性，停经,43,天遗传优生门诊就诊。,病例一孕期各指标情况,停经,D2,聚体,（,ug/ml,）,HCG,E2,P,彩超（,UtA S/D,）,用药,孕前,1.24,3,9,天,3.84,21153,18.44,-,4,3,天,6.73,54057,788.19,14.11,-,低分子肝素,5000u bid,asp,1#,q,d,45,天,2.65,76393,917.71,21.47,见胎芽,0.45cm,见胎心，,UtA S/D:7.01/7.8, PSV:37.45CM/S,低分子肝素,5000u bid,asp,1#,qd,12,周,0.75,UtA S/D :,3,.13/4.8,低分子肝素,5000u qd,asp,1#,qd,2,4,周,0.87,UtA S/D:,2,.63/3.75,低分子肝素,5000u,q,d,asp,1#,qd,28,0.56,胎儿生长发育正常,停药,D2,聚体：,0,.00-0.55ug/ml,