抗菌药物应用原则与技巧

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药物应用原则与技巧,1,原则： 技巧：,1)杀菌力是用药首要条件,2)安全性,3)价格低廉,4)使用方便,5)不滥用,6) 注意相互作用,1),PK/PD,实用性,时间依赖性药物,浓度依赖性药物,2)靶位浓度在治疗中的意义,全身用药后感染部位浓度,局部用药意义,细胞内病原体治疗,3)降级疗法,4)细菌耐药与对策,机理,对策,MPC,新概念,5)经验用药,病原诊断在治疗中的实际意义,菌群分布及选药技巧,依从性,2,抗菌药物是近年来临床应用最广泛、进展最快的药物，,WHO,调查17个国家发现有30%以上住院患者用过抗感染药物。我国应用率占30%60%80%，所用金额占各种药物之首。,而50年代，抗菌药物只有四素（青、链、红、氯）现在抗菌药物有200余种，各种剂型、不同名称，已达数百种，令人眼花缭乱。滥用结果使耐药菌丛出不穷，人们再发明新的抗生素，新耐药菌又出现，真是“道高一尺魔高一丈”。,研究一种新药需十几年，而耐药产生仅数月或几年，我们已经面临着后抗生素时代，专家预言：近10年不会有许多新抗菌素问世，我们面临着实际问题是：如何合理珍惜使用这些武器维护其强有力的杀伤力，为人类造福。,3,应 用 原 则,4,一、药物杀伤力是控制感染 最重要因素（疗效）,致病菌对不同药物敏感性不同，判断杀菌力的客观指标,是最低抑菌浓度（,MIC）,和最低杀菌浓度（,MBC）,MIC,50,：,试验中50%受试菌被抑制,MIC,90,：,试验中90%受试菌被抑制,MBC :,试验中活菌减少99%以上,如何分析试验结果：,高敏（,S）,常规用药时达到平均血浓度超过对细菌,MIC,五倍以上,中敏（,I）,常规用药时达到平均血浓度相当于或略高于细菌,MIC,耐药（,R）,常规用药时达到平均血浓度低于细菌,MIC,或产生灭活酶,5,一、安全性（低毒）,在考虑抗菌药物疗效同时应想到不良反应,我国残疾人有0.5亿，1/3为听力残疾，其中60%与药物有关,我国药物不良反应（,Adrerse Drug Reaction ADR）,监测中心报告1833例药源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌药物引起占首位，225例药源性疾病死亡有抗菌药物引起者占43.1%抗结核药占33%，氨基糖甙类占20.6%，还有致畸、肝肾功能损伤等。,6,ADR,分为：,A,类：量变性异常（正常剂量下）,B,类：质变性异常（与剂量药理无关）,7,内酰胺类：,A,类 青霉素,N,系统,一代头胞肾,B,类：休克,氨基糖苷类：,A,类 肾,耳,大环类：,A,类 肠胃,肝,耳,（老年肾功不良偶发耳聋）,喹诺酮类:,A,类 消化道,神经系统,关节,B,类 光敏,8,一、价低（价廉）,青霉素400万 2.2元,哌拉西林 2,G 6.8,元,氯唑西林 1,G 21,元,环丙沙星 02（支） 16.5元,氧氟沙星 0.2,G（,片） 0.3元,氧氟沙星 0.2,G 18,元,红霉素针 0.25,G 1.4,元,庆大霉素针 8万 0.3元,9,四、使用方便,口服,肌注 决定于生物利用度，半衰期,静脉,10,五、指征明确,非细菌感染不用（不是对症药，不是抗病毒药）,癌性热、胶原病、过敏、病毒感染不用,11,六、注意药物相互作用,两种药物同时用时，可直接理化作用、蛋白结合点的 竞争和置换或药物代谢酶的诱导，使其中一种药物受到干扰产生毒性或疗效改变。如：,氨基糖甙类和第一代头孢菌素单独应用时，可产生一定肾毒性，合用时毒性加剧，二者与强利尿剂呋喃苯胺酸合用更严重。,氨基糖苷类与利尿酸或呋喃苯胺酸合用耳毒性,喹诺酮类与利福平拮抗,喹诺酮类与氨茶碱氨茶碱药物浓度：环丙沙星+氨茶碱氨茶碱血药浓度上升50%,12,用 药 技 巧,一、熟知每种药物的药代动力学（,PK）,和药效动力学（,PD）,抗菌药物与其他药物不同，他的靶位不是人体器官而是致病菌，感染器官是药物与细菌斗争的战场，因此明了药物人体致病菌之间的相互关系是合理应用抗生素的前提。,吸收,分布,代谢,排泄,不良反应,感染,吞噬免疫,耐药,抗菌作用,抗菌药物,致病菌,抗体,13,PK,是机体对药物的作用：药物吸收、分布、代谢、排泄,PD,是药物对机体的作用：剂量与药效的关系、药物对疾病的疗效,PAE（,抗生素后效应）：细菌在抗生素作用后复苏的时间，抗菌药物与细菌短暂接触，药物清除后细菌生长仍然受到抑制的时间是药效学重要参数，抑制细菌蛋白合成的抗菌药,PAE,显著（氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、利福平）,-,内酰胺类中除碳青霉烯类有,PAE,其他药无或很短。,PCAE（,抗菌后促白细胞效应）：细菌与抗菌药物接触后菌体变形，易被吞噬细胞识别，促进吞噬细胞趋化和释放溶菌体酶等杀菌物质。,SME（,亚,MIC,效应）：抗菌药降至,MIC,以下，细菌仍被抑制，如氨基糖苷类对葡萄球菌和,G-,杆菌,SME,达1-3,h,或更长，大环内酯及喹诺酮类也有,SME。,根据,PK/PD,国外学者将杀菌作用分为浓度依赖性与时间依赖性药物。,14,浓度依赖性药物特点：,（1）抑菌活性随着抗菌药物浓度升高而增强，当药物峰浓度（,Cmax）,大于致病菌,MIC8-10,倍时，抑菌活性最强。,（2）有效显著的,PAE,（3）血药浓度低于,MIC（sub-MIC）,时对致病菌仍有一定的抑菌作用。,15,时间依赖性抗菌药物特点：,（1）当药物浓度超过致病菌的,MICU,后其抑菌作用并不随浓度升高而有显著的增强，而是与抗菌药物血药浓度超过,MIC,的时间密切相关，一般24小时内血药浓度高于,MIC,的时间应维持在50%-60%以上,（2）仅有一定的,PAE,或没有,PAE,（3）sub-MIC,的血药浓度一般无显著的抑菌作用,16,为提高疗效和细菌清除率,（1）浓度依赖性药物应提高,Cmax、AUC（,药物曲线下面积）与,MIC,的比值即：,AUIC,（2）,时间依赖性药物应尽可能使血药浓度超过,MIC,的时间延长,如,-,内酰胺类除碳青霉烯类无,PAE,头孢曲松,T,1/2,7h,一次给药,TMIC12h,青霉素及其他头孢类,T,1/2,8-10,疗效达90%,喹诺酮类,AUC/MIC125,引起副作用明显，又是浓度依赖性故不宜一次/日用药（除半衰期长药物）,17,二、靶位药物浓度的意义,药物疗效不仅看体外杀菌力，药物进入人体后对组织穿透力到达病变部位浓度及停留时间决定了体内杀菌力，以肺部感染为例：,18,1、全身用药：,因血-肺，血-支气管屏障存在，血药浓度不能反映病变部位的,MIC。,正常人全身用药后，支气管肺组织中药物浓度为血药浓度的1/30-1/40，因分子大小脂溶性不同，药物到达肺支气管的浓度不一。,易渗入者,：大环内酯类、氯霉素、利福平、甲氧苄氨嘧啶（,TMP）、,甲硝唑,次渗入者：,氨基糖甙类,较差者：,-,内酰胺类,如：,大环内酯类、利福平：在痰中为血药浓度的40%-60%,氯霉素、甲氧苄氨嘧啶：脂溶性，甲氧苄氨嘧啶血浓度,氨基糖甙类：在痰中为血药浓度的20%-30%,-,内酰胺类:在痰中为血药浓度的1%-10%,克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保护膜）而杀菌,喹诺酮类：痰为血浓度的53%-111%,肺组织血浓度的3-4倍,19,2、局部用药方法及临床意义,20,（1） 局部用药理论基础：,I、,感染是细菌可存在于痰、支气管粘膜、上皮衬液和肺泡巨噬细胞内，局部药物浓度低,II、,治疗指数低的药物（如：氨基糖甙类）不能以提高全身用药量来增加局部浓度,III、,抗菌药物可被气道内大量脓性分泌物灭活或与分泌物中核蛋白结合，或被呼吸道定植菌产生的,-,内酰胺酶灭活,21,（2）提高呼吸道局部抗菌药浓度方法,I、,支气管冲洗注药术,II、,气雾吸入,以2,mg/kg,剂量气管内注入庆大霉素30分后，气管分泌物中药物浓度达480,ug/ml，4,小时与6小时后其浓度分别是43,ug/ml,和14,ug/ml，,同样剂量雾化吸入后气道分泌物药物浓度仅为22,ug/ml。,注入或雾化吸入头孢他啶支气管内峰浓度高于大多数,MIC，,而且肺内停留时间较长，注入1,g,后支气管粘膜浓度达1300,ug/ml，24,小时后仍有57,ug/ml.,22,3、细胞内病原体治疗,立克次体是专性细胞内病原体，衣原体、军团菌有细胞内与细胞外阶段,抗菌药物胞内穿透性,（抗菌药物与,PMNL（,多形核细胞）孵育1-2小时后胞内外药物浓度比值）,抗菌药物,细胞内/细胞外浓度比值,-,内酰胺类,氨基糖甙类,利福平,氟喹诺酮类,万古霉素,替考拉宁,克林霉素,红霉素,罗红霉素,阿奇霉素,1,10,1-10,10,50,23,抗菌药物,穿透,积蓄,定点的亚细胞结构,释放,氨基糖甙类,很慢（数天）,很慢,溶酶体,很慢（数周）,-,内酰胺类,差,无,细胞质,快,氟喹诺酮类,快,4-8倍,细胞质,快（数分钟）,大环内酯类,慢（1-2,h）,随品种而异,100倍,溶酶体（）90%）或细胞质,慢（数天）,抗菌药物的胞内穿透、积蓄、释放,对细胞内感染以氨基糖甙类/,-,内酰胺类治疗失败时改用细胞内抗菌药物能获得良好疗效。,24,大环内酯类 0.5,-,内酰胺类 12,0.5,12,血浆浓度,组织浓度,细胞间隙,细胞内,40,1.0,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡它球菌,肺炎军团军,肺炎衣原体,肺炎支原体,不同药物在体内分布示意图,25,三、降阶梯治疗,26,升级治疗：,开始使用一般抗菌药物，如病情恶化或细菌耐药则升级选用广谱强力抗菌药。,原因：先用便宜抗菌药及害怕细菌耐药,27,降阶梯治疗：,最快速使用强力广谱覆盖素有可能致病菌，以“重拳猛击”致病菌2-3天后病情控制明确病原后再用窄谱针对性抗菌药物，从全过程而言是减低费用、防止耐药。,临床实践证明起始治疗不当是影响死亡的重要因素，再换用致病菌敏感药物并不能提高生存率。,Alverez-lerma,报道起始治疗不足组与治疗足够组病死率分别是24.7%、16.2%（,P=0.04）Luna,和,Kollef,分别报道治疗不足与足够组病死率为91.2%对37.5%和60.8%对26.7%（,P10,10,cfu,不出现细菌生长的最低药物浓度，即后,MPC。,43,C8-methoxy,喹诺酮,MIC,MPC,MIC,Mutant Selection Window,C8-hydrogen,喹诺酮,Drug Concentration(log10),Fraction of colonies recovered (log,10),44,（3）突变选择窗概念（,MSW）,药物浓度,MPC,是细菌必须产生二种以上耐药突变才能生长（极少有10,14,突变）,MIC,与,MPC,之间浓度范围即,MSW（,是一个浓度范围）,45,MPC,MIC,MPC,疗效佳，无突变,MSW,疗效可，易突变,MIC,无效，亦无突变,Serum or tissue drug concentration,Time post-administration,46,传统理论认为抗菌药物浓度,MIC,并低于,MPC,时才导致耐药突变菌株选择性扩增并产生耐药。,MPC/MIC,之比可比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小抑制耐药突变菌株选择能力越强。,47,（3）MSW,临床意义,48,缩小或关闭,MSW,可抑制耐药菌：,I、,选择理想药物缩短血浆（组织、器官）药物浓度在,MSW,中的时间，首次用药快速达峰浓度通过,MSW，,其余时间保持在,MSW,之上。,II、,减少,MPC,和,MIC,差距，,C-8,甲氧基,FQ,较,C-8-,氢,FQ,有较强杀灭突变菌株活性，故,MPC,低，对大肠埃希菌,C-8-,甲氧基,FQ,可提高对野生型敏感菌,MIC，,从而缩小,MSW。,III、,多数药物要获得血浆或组织液药物浓度通过,MPC,很困难，两种不同作用机制药物联合应用，同时处于各自,MIC,之上，细菌生长必须同时发生两种耐药突变才能生长，可关闭,MSW。,49,联合用药不能关闭,MSW,原因：,I、,两种药物药代动力学不完全重叠，使,MSW,开放。两种药物在不同的时间内大于各自的,MIC。,II、,药物浓度波动使,MSW,开放，一种药物暂时性低于,MIC，,另一种仍在,MIC,之上。,III、,组织/血浆药物浓度波动而使,MSW,开放,IV、,由于一种耐药突变而导致细菌多种耐药，如外排系统的突变可导致对多种不同类型抗菌药物同时耐药,50,目的不同而采用不同治疗策略：,传统治疗策略,：（基于,MIC,策略）是通过药物杀死或抑制敏感菌，再通过宿主防御系统消灭变异菌，治愈大部分患者。,优点：用药量低，毒副作用少、患者易接受、能控制感染,缺点：大量抗菌素应用将不可避免的导致变异菌优势生长，出现不同水平耐药。,防耐药策略,：（基于,MPC,策略）积极靠药物消灭突变菌，目的是限制耐药菌株选择性扩增。,优点：在控制感染方面同时迈了两步，既控制感染又防止耐药菌出现,缺点：药物达到,MPC,可能出现毒副作用。,51,五、经验用药,52,1、经验用药含义：,不是个人习惯、偏好和主观臆断，是在了解病原学分布，细菌耐药及药物经济学基础上结合临床选择药物的方法。,53,2、病原学诊断在临床工作中的实际意义（为何在不明确病原的前提下用药）, 病原诊断的困难：可信性差,I、,痰样本可靠性仅45%-50%，以肺炎链球菌为例。,II、CAP,用各种现代技术仍有50%无法获得病原,III、,样本污染、病原检出率低、检出时间滞后。,药物敏感折点不一定适合肺部感染,，如血-支气管屏障；气道与分泌物中,PH,下降，,Mg+、Ca+,及菌产生的酶可灭活抗生素。,CAP,病原较单纯：,肺炎链球菌65%,流感嗜血杆菌12%,非典型致病菌（支原体7%，衣原体1%，军团菌4%，病毒3%）,HAP,病原较复杂：高耐及多耐药菌多，病原诊断更重要，但检出率仅50%，阳性与阴性临床特征及病死率无差异，治疗失败主要原因是治疗不及时或宿主原因。,54,3、经验治疗原则, 门诊或轻症患者可取经验治疗，不必找病原菌。, 重者或,HAP,治疗失败者，可找病原，不必待明确结果再用药。,免疫低下者或非细菌性病原体应积极找病原,55,4、呼吸道感染病原学分布,CAP：,肺炎链球菌是最常见致病菌占2/3,非典型致病菌占3%-40%,支原体30%-2%,军团菌2%-15%,肺炎衣原体5%-15%,56,慢支急性发作（,AECB）：,病毒30%,余70%中的85%-95%为：,流感嗜血杆菌,肺炎链球菌,卡他莫拉菌,混合感染细菌+非典型病原体10%-40%,57,HAP（,院内获得性肺炎）病原分布：,G-,菌：铜绿假单胞菌、肠杆菌属、不动杆菌属占55%-85%,G+,菌：金黄色葡萄球菌20%-30%,混合菌感染40%-60%,58,病人分组,推荐药物,CAP,青壮年无基础病,大环内酯、青霉素、,SMZ10、,多西环素、,I,代头孢、新喹诺酮,老年人有基础病,II,代头孢、,-,内酰胺类+酶抑制剂+大环内酯或新喹诺酮,需住院治疗者,II,代头孢+-大环内酯,头孢噻肟/头孢曲松+-大环,新喹诺酮/新大环内酯,青霉素/,I,代头孢+喹诺酮/氨基糖甙,重症者,大环内酯+头孢噻肟/头孢曲松,广谱青霉素/,-,内酰胺酶抑制剂+大环,碳青霉烯类新喹诺酮+-氨基糖甙类,HAP,轻型,头孢菌素,-,内酰胺类+酶抑制剂,喹诺酮/克林霉素+氨曲南（青过敏者）,重型,（重度、晚发性五天、存在高危因素）,氨基糖甙类（庆大、妥布、阿米卡星）,环丙沙星联合,头孢他定/头孢哌酮/哌拉西林/替卡西林/美洛西林,-,内酰胺类+酶抑制剂/替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦,亚胺培南/美洛培南,氨曲南,万古霉素,五、治疗,59,六、药物治疗的依从性,60,药物治疗的四个步骤,1、 给药或服药,2、 药物到达病灶（药动学）,3、 药物发挥作用（药效学）,4、 治疗显效,61,依从性,遵照医嘱,按方案用药,完成全疗程,62,不依从的后果,未根治、复发、恶化,耐药菌产生，感染难控制,提高药价/毒副反应,传染机会（,TB、,性病）,63,不依从原因,每天次数多，不方便,副作用大,患者症状轻,与生活习惯不适,老年人、小儿、孤独者,64,1次/天,2次/天,3次/天,4次/天,73,70,52,42,依从性与每日服药次数关系：（%）,同时服用多种药物药物相互作用,不同时服用多种药物依从性,65,提高依从性的措施,减少服药次数,与病人联系（指导）,用长效药或缓释药,如：阿奇霉素：半衰期长（血中60,h,以上，,组织3-4天，停药后保持5天）,头孢曲松：半衰期长,莫西沙星（拜复乐）：半衰期长（12,h）,固定组合包装,66,疗效=有效性依从性%,如某药 有效率：90%,患者依从性50%,某药在本患者有效率=90%50%=45%,67,谢 谢 ！,68,