拟抗肾上腺素药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十章 肾上腺素受体激动药,1,肾上腺素受体激动药- 儿茶酚胺结构,2,肾上腺素受体激动药,3,肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonist),受体激动药,去甲肾上腺素,，间羟胺，去氧肾上腺素,，受体激动药,肾上腺素,，,多巴胺，麻黄碱,受体激动药,异丙肾上腺素,，,多巴酚丁胺,4,受体激动药,去甲肾上腺素 (noradrenaline,norepinephrine,NA,NE),体内过程,仅静脉给药,分布不广，不透过bbb,主要神经末梢主动摄取,代谢产物3-甲氧-4-羟基扁桃酸(VMA),5,儿茶酚胺的代谢过程,6,去甲肾上腺素,机制,-R,1,-R,药理作用,血管(,-R),收缩，外周阻力升高,心脏(,1,-R),心率加快,，传导增快，心肌收缩力增强，,心输出量增加,血压,收缩压升高，舒张压升高,7,应用和不良反应,应用,1.休克：,早期，少量，短时,2.上消化道出血,不良反应,1.局部组织坏死,2.急性肾功能衰竭,8,禁忌证,高血压,动脉硬化,器质性心脏病,少尿、无尿,严重微循环障碍,9,去甲肾上腺素的药理作用特点,效应器,心脏,血管,血压,激动受体,1, +1,效应,反射性心率心输出量传导收缩力,收缩,外周阻力,收缩压 1,舒张压 ,10,其他,-R激动药,间羟胺（阿拉明）,作用弱，作用持久，少见心律失常，弱肾血管收缩,快速耐受,的代用品, 用于各种休克早期,去氧肾上腺素（苯肾上腺素，新福林）,1,-R,激动药，扩瞳，不致眼内压升高和调节麻痹,用于眼底检查,甲氧明,治疗量激动,1,-R；大剂量还激动-R，用于抗休克,11,去甲肾上腺素与间羟胺作用特点比较,去甲肾上腺素 间羟胺,受体作用方式 直接 直接间接,作用维持时间 短 较持久,快速耐受性 无 有,收缩血管 强而短,弱而久,心律失常 常见,少见,肾脏血管收缩 强,较弱,给药途径 静脉滴注 静脉滴注或肌注,临床应用 休克；上消化道出血（口服）,各种休克早期,12,去甲肾上腺素间羟胺去氧肾上腺素作用特点比较,13, -R 激动药-肾上腺素(adrenaline,epinephrine,Adr),体内过程：,与NE大同小异,作用机制：,兴奋,-R,，,1,-R,2,-R,药理作用,心脏：,阳性四变,血管：,骨骼肌血管、冠脉扩张；其余外周血管收缩（脑肺血管收缩微弱）,血压：,收缩压升高，舒张压与剂量相关（小剂量不变或下降，大剂量升高）,支气管：,扩张,代谢：,糖原分解（、2）及脂肪分解（1、3）,14,儿茶酚胺的代谢过程,15,肾上腺素的,临床应用,心脏骤停,首选，配合有效的人工呼吸、心脏挤压和纠正酸中毒,过敏性疾病,过敏性休克,首选, 支气管哮喘, 血管神经性水肿及血清病,与局麻药配伍及局部止血,16,治疗过敏性休克的药理学基础,1,-R 兴奋,外周血管收缩血压升高,毛细血管前括约肌收缩通透性降低 减轻水肿,1,-R ,心脏兴奋,2,-R,支气管扩张,过敏介质释放减少,17,肾上腺素的不良反应,主要为心悸、烦躁、头痛和血压升高,剂量过大时,受体兴奋过强血压骤升脑出血,受体兴奋过强心肌耗氧量心肌缺血和心律失常,禁忌证,高血压、脑血管硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进等,18,多巴胺(dopamine ,DA),机制,兴奋D-R,1,-R ,1,-R; 促NE释放（间接）,药理作用,心血管,与肾上腺素相似,低浓度：激动肾、肠系膜和冠脉D1,血管舒张,高浓度：激动心脏1，,收缩力增强，心排出量增加,血压,低浓度收缩压升高，舒张压不变或增加,肾脏,低浓度使血流增加，排钠利尿；高浓度致,血管收缩,应用, 各种休克（感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克）, 急性肾功能衰竭 与利尿药合用,19,多巴胺的不良反应,治疗量一般较轻,，偶见恶心，呕吐,剂量过大或滴注太快可出现,心动过速,心律失常,肾血管收缩,解救措施,减慢滴注速度或停药,注意事项,同用MAO抑制剂或三环类抗抑郁药，剂量应酌减,20,麻黄碱(ephedrine),特点,化学性质稳定，口服有效,拟肾上腺素作用弱而持久,中枢兴奋作用较显著,易产生快速耐受性,应用, 防治支气管哮喘,鼻塞,防治某些低血压状态, 缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状皮疹,21,麻黄碱的快速耐受性,概念,麻黄碱短期内反复给药，作用逐渐减弱，称之。也称,脱敏,。停药后可恢复,注意事项,每日用药不超过三次,则不明显,产生机制,受体逐渐饱和, 递质逐渐耗损,动物实验,药物与受体的亲合力显著下降,22,麻黄碱的不良反应,中枢兴奋 不安，失眠,其余同肾上腺素,伪麻黄碱, 麻黄碱的立体异构体,升压作用和中枢作用较麻黄碱弱, 口服易吸收,主要用于鼻黏膜充血, 不良反应同麻黄碱,23,肾上腺素多巴胺麻黄碱作用特点比较,24,-R激动药异丙肾上腺素(isoprenaline),机制,兴奋,1,-R ，,2,-R,药理作用,1,-R：,心脏兴奋,2,-R :,骨骼肌血管和支气管扩张,心脏,加快心率，加速传导,，少致室颤,血管和血压 骨骼肌冠脉舒张，收缩压，舒张压略下降,支气管平滑肌，舒张作用较AD强,其他：脂肪分解作用强，糖元分解作用弱,25,临床应用及不良反应,应用,支气管哮喘，急性发作，舌下喷雾, 房室传导阻滞，舌下静滴, 心脏骤停，与间羟胺合用心室内注射, 感染中毒性休克，中心静脉压高CO者,不良反应,常见心悸、头晕，用药期间应注意控制心率,支气管哮喘患者气雾剂剂量过大，可致心律失常甚至室颤,禁忌证,冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进,26,多巴酚丁胺(dobutamine),机制,主要,激动,1,-R受体,作用,正性肌力作用正性缩率作用,（静滴速度每分钟20g/kg少致心肌耗氧量及HR ）,应用,静滴短期用于,手术后心排出量低的休克,心梗并发心衰,注意事项,短时间连续用药可产生快速耐受性,不良反应,可致血压升高、心悸、头痛、气短等，偶致室性心律失常,禁忌证, 梗阻型肥厚性心肌病, 心房纤颤,27,异丙肾上腺素多巴酚丁胺作用特点比较,28,去甲肾上腺素间羟胺去氧肾上腺素作用特点比较,29,肾上腺素多巴胺麻黄碱作用特点比较,30,肾上腺素受体激动药,31,第十一章 肾上腺素受体阻断药,32,肾上腺素受体阻断药,又称抗肾上腺素药,1.,-R阻断药,酚妥拉明,哌唑嗪,2.,-R阻断药,普萘洛尔 阿替洛尔,3.,、-R 阻断药,拉贝洛尔,33,34,-R阻断药,1,、,2,-R阻断药,(非选择性),短效类,(竞争性),酚妥拉明,长效类,(非竞争性),酚苄明,1,-R阻断药 哌唑嗪,抗高血压药,2,-R阻断药 育亨宾，科研工具药,35,肾上腺素作用的翻转,36,短效类酚妥拉明 phentolamine,药理作用,舒张血管, 阻断,-R,直接舒张血管,兴奋心脏, 扩管血压反射性兴奋交感神经心 脏兴奋, 阻断突触前膜,2,-R 抑制负反馈促进去甲肾上腺素释放,其他 拟胆碱和组胺作用,37,临床应用,外周血管痉挛性疾病,NE静注外漏,肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、治疗及术前准备,抗休克,心梗及充血性心衰,其他 妥拉唑啉用于新生儿持续性肺动脉高压，酚妥拉明用于男性性功能障碍,38,不良反应,心脏兴奋,拟胆碱,拟组胺,低血压,39,长效类酚苄明,非竞争性,-R受体阻断药,起效,慢,，作用,强,、持,久,临床用途与酚妥拉明相似,40,-R 阻断药,化学结构的相似性,1. 多数为异丙肾上腺素的衍生物,2. 基本结构包括, 一个芳香环（儿茶酚环、苯环、萘环或其他芳香环、杂环）, 一个乙胺基链，胺基头可连接不同的集团, 芳香环与乙胺基链之间加上“OCHO”，可加强-受体阻断作用,41,典型的受体激动药与受体阻断药的化学结构,42,竞争性拮抗剂,43,-受体阻断药的基本药理作用,一、,-受体阻断,I.心脏,心率减慢；传导减慢；心排出量减少；心肌收缩速率降低,阴性四变,机制：阻断心脏,1,-受体,44,II.血管,1. 阻断,2,-受体介导的血管舒张效应；各器官除脑血管外，血流量不同程度下降，具PAA的可使血流量增加,2. 抑制肾上腺素神经系统激活所 致的肾素分泌,3. 短期效果可致外周阻力升高 长期应用可降低外周阻力,45,III、血压,缓慢降低高血压患者血压,机制,1.心脏抑制,2.抑制肾素释放,3.抑制去甲肾上腺素释放,4.抑制中枢神经系统,46,IV、支气管,收缩而气道阻力增加,对正常人影响小,选择性1-受体阻断药此作用较弱,支气管哮喘患者可诱发或加重哮喘，应禁用非选择性-受体阻断药,47,V、代谢的影响,糖代谢,不影响糖正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降血糖作用,延缓用胰岛素后血糖的恢复,普萘洛尔可略降低葡萄糖耐量,脂肪代谢,血TG，HDL，VLDL,48,VI、抑制肾素释放,减少交感神经兴奋所致肾素的释放,抑制肾素释放不是降压的主要机制,49,二、部分激动活性(partial agonistic activity,PAA) 也称内在拟交感活性 ISA,PAA的强度远弱于受体阻断作用，常被掩盖,离体器官、利血平化动物或慢性植物神经功能不全病人才表现出来,50,三、膜稳定作用,局部麻醉作用,奎尼丁样稳定膜电位作用,高浓度时产生，与-受体阻断无关,局部麻醉作用成为局部滴眼治疗青光眼时的副作用,51,-受体阻断药的分类,以受体亚型的选择性和有无PAA，将-受体阻断药分类,1类,1, ,2,-R阻断药,第一代-R阻断药,1A类： 无PAA的,1, ,2,-R阻断药 ，普奈洛 尔，噻吗,洛尔等,1B类：有PAA的,1, ,2,-R阻断药 ，吲哚洛尔等,2类,1-受体阻断药,第二代-受体阻断药,2A类：无PAA的1-受体阻断药 ，阿替洛尔、美托洛,尔等,2B类：有PAA的-受体阻断药 ，醋丁洛尔等,3类,-受体阻断药,拉贝洛尔，阿罗洛尔，卡维地洛,52,-受体阻断药的体内过程,一、吸收,大多,口服吸收良好,，峰浓度在用药后1-3h出现，普萘洛尔和美托洛尔可制成持续释放制剂,二、生物利用度,脂溶性高者吸收好,，首关消除明显，生物利用度低；水溶性高者，吸收率较低，首关消除少，生物利用度高,三、分布,脂溶性高者，分布广泛,，Vd较大，脑脊液中浓度高,四、消除,脂溶性高者，肝代谢，半衰期短,脂溶性低者，原形肾排泄，半衰期长,53,-受体阻断药脂溶性的临床意义,脂溶性,水溶性,口服吸收,快而完全,较差,首过消除,多,少,生物利用度 低 高,代谢器官,肝脏,肾脏,个体差异,大,小,T,1/2,短 长,血浆蛋白结合率 较高 较低,分布 广泛 不广,透过血脑屏障 易 少,54,-受体阻断药的适应证,心律失常,快速型心律失常,心绞痛和心肌梗死, 变异型心绞痛禁用,高血压,降压伴心率减慢,充血性心衰,早期轻症代偿期,应用,其他,用于焦虑状态；,辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象,；嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病；,偏头痛,；,噻吗洛尔常局部用于青光眼,55,-受体阻断药用药注意, 并发哮喘及其它支气管痉挛病人避免使用，必需时，应用2B类, 糖尿病、外周血管痉挛性疾病亦避免应用，必需时2B类为宜, 甲亢 不宜选用具有PAA的B类，应选用A类, 心功能不全患者的应用：严重室性心功能不全者禁用；早期轻症心功能不全患者可用,56,-R阻断药治疗心衰的机制, 使,衰竭心肌的-受体向上调节,，增加心肌对儿茶酚的敏感性, 纠正由于交感神经支配不均造成的室壁局部异常运动,，恢复心肌舒缩性, 抑制肾素血管紧张素醛固酮系统, 降低血中儿茶酚胺,，减轻心肌损害, 降低心肌耗氧量和乳酸,，纠正心肌细胞中异常的钙离子,57,-受体阻断药的不良反应,心血管反应, 心脏抑制,1,-受体阻断，重症低血压、心动过缓、充血性心力衰竭和心脏传导异常等, 外周血管阻力增加,诱发或加剧支气管哮喘,反跳现象,长期应用突然停药，可致原有症状加重,其他,偶见眼皮肤粘膜综合征；个别出现幻觉、失眠和抑郁；加重糖尿患者低血糖反应；掩盖甲状腺机能亢进患者症状,58,-受体阻断药的禁忌证,严重左室功能不全,窦性心动过缓,重度房室传导阻滞,支气管哮喘,-受体阻断药慎用病证, 心肌梗死, 肝功能不良,59,非选择性受体阻断药 普萘洛尔 propranolol,体内过程,首过消除明显,易通过血脑屏障和胎盘，也可分泌于乳汁中,肝脏代谢个体差异大,作用,受体阻断,应用,心律失常、心绞痛、高血压、甲亢、偏头痛及焦虑,不良反应,同,受体阻断药的不良反应,用药注意,应注意剂量个体化,；,长期应用需停药应逐渐减量停药，突然停药可致反跳现象,；,长期应用可致高脂血症,60,非选择性受体阻断药 纳多洛尔 nadolol,特点, 受体阻断比普萘洛尔强6倍,增加肾血流量, 以原形经肾脏排泄,半衰期长,，,日服1次,（q.d.）,非选择性受体阻断药适应证合并肾功能不全患者的首选,61,非选择性受体阻断药 噻吗洛尔 timolol,特点,已知作用,最强的,受体阻断药,中等程度首关消除,应用 滴眼剂治疗青光眼,机制,减少房水的生成,特点 无缩瞳和调节痉挛反应,不良反应,滴眼吸收时，可致哮喘或心功能不全患者症状加重,62,非选择性强内在活性的受体阻断药 吲哚洛尔 pindolol,内在拟交感活性，主要在2受体,增强抗高血压的疗效,（激动血管平滑肌2受体舒张血管）,减少心肌抑制作用,（激动心肌少量的2受体 心肌抑制作用）,63,选择性1受体阻断药 阿替洛尔 atenolol 美托洛尔metoprolol,选择性作用于,1受体,2受体的作用较弱，哮喘病人仍需慎用,应用,抗高血压,阿替洛尔,日服1次（q.d.），美托洛尔普萘洛尔每日23次, 阿替洛尔每日 75600mg 降压效果比普萘洛尔每日 60480mg 好,64,、肾上腺素受体阻断药 拉贝洛尔 labetalol,有多种立体异构体，临床上常用其,消旋体,口服个体差异大,消旋体的特点,、受体阻断,，()为普萘洛尔的1/2.5；()为酚妥拉明的1/61/10；,()(), 对2受体有PAA血管扩张增加肾血流量, 降低卧位血压和外周阻力，不降低心排出量，可降低立位血压，致直立性低血压,应用,中度和重度高血压，心绞痛,；静注用于高血压危象,不良反应,常见眩晕、乏力、恶心等,禁忌证,哮喘和心功能不全,；,儿童、孕妇及脑出血者忌用静注,65,、肾上腺素受体阻断药 阿罗洛尔 arotinolol,代谢产物有活性,()()，,作用比为 8:1,降低心肌收缩力,降低心肌耗氧量,减慢心率,减少心排出量,应用,高血压、心绞痛及室上性心动过速；可用于原发性震颤；可提高高血压合并冠心病患者的生存率,不良反应,乏力、胸痛等少见，心悸、心动过缓、心衰加重罕见,禁忌,孕妇及哺乳期妇女禁用,药物相互作用,与利舍平或交感神经抑制剂、降糖药及钙通道阻滞药合用可产生协同作用,66,卡维地洛（carvedilol）,机制,阻断1、1、2；抗氧化作用, 左旋体（阻断1、1 ）及右旋体（阻断1 ）的混合物；,阻断1/阻断1=1:10,应用,原发性高血压,(轻/中度高血压),充血性心衰,(改善症状/提高生活质量/降低病死率),用药注意点,从小剂量开始,根据病情,每两周增量一次,67,谢谢大家！,68,