抗恶性肿瘤药

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗恶性肿瘤药,1,概,述,恶性肿瘤的传统治疗方法,手术,放疗,化疗,2,化疗适应证,造血系统恶性肿瘤：,白血病、多发性骨髓瘤、,恶性淋巴瘤,某些化疗效果好的实体瘤：,皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌,实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者,实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,3,化疗的两大障碍,毒性反应,耐药性,4,恶性肿瘤治疗的新方向, 生物治疗：,免疫治疗、细胞因子治疗, 基因治疗：,将目的基因、抑癌基因导入靶细胞,5,恶性肿瘤治疗的新药物,生物反应调节药（如干扰素，,Gleevec）,肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）,肿瘤细胞凋亡诱导药,抗肿瘤侵袭及转移药,新生血管生成抑制药（,Avastin,，04-02-26）,肿瘤耐药性逆转药,纳米药物,（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,6,一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系,细胞周期：细胞分化从合成DNA复制所需要的成分开始，可以分为G1，S（DNA合成），G2和M（有丝分裂）期。,此周期有两个检查点（check points）：,检查点1，G1和S期之间；,检查点2，G2和M期之间。,7,抗癌药物作用靶点：,S期， M期。,有些对细胞周期作用复杂一些。,细胞周期的变化依赖于不同的正性和负性调节力间的平衡。,正性调节力：刺激细胞进入细胞周期的生长因子、周期素（cyclins）和周期素依赖性激酶（cdks）。,周期素结合到cdks上并调节其活性，进而控制细胞周期的酶活性。,8,周期素,周期素/cdks的D家族刺激细胞经过G1期；D周期素/cdk复合体加上E/cdk促进细胞进入并经过S期；周期素A/cdk促进细胞经过S期；周期素B/cdk促进细胞经过G2期。,周期素/cdks的的调节,受多种负性调节力调制，包括结合到cdks上并抑制它们的蛋白质，这些蛋白由不同的基因如p53和视网膜母细胞瘤基因（Rb）诱导，所以称这些基因是细胞周期的“超级刹车”。如果有DNA损伤，这些蛋白正常时将细胞周期停在检查点1，进行修复。如果修复失败，则启动细胞凋亡过程。,9,癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱,生长因子功能异常,周期素/cdk功能异常,癌基因引起DNA合成异常,由于肿瘤抑制基因突变而导致的负性调节力降低。,10,1，细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除衰老和异常的细胞，并在维持许多细胞功能方面起重要作用。,2，研究证明在癌症的病理生理过程中也起重要作用。,3，细胞凋亡的细胞内通路包括了IL-酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等的激活。,4，不同基因产物如p53调制和控制细胞凋亡；bcl-2的蛋白产物则抑制细胞凋亡。,2.细胞凋亡（apoptosis）,11,细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂的转导过程，引起DNA合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑制基因失活均导致增殖失控，癌细胞持续增殖的一个原因认为是其,端粒酶。,（telomerase）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，这些酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础，95%的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。,3.细胞增殖失控与端粒酶,12,正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化 成相应组织的成熟细胞，癌细胞的一个重要特征是分化能力丧失。低分化的癌细胞繁殖快，预后差。,细胞分化,13,由于突变原因，癌细胞可以从一种组织转移到另一种组织而不会发生凋亡，而且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质，使癌细胞易于向外移行，发生向其它组织脏器的转移。,转移,14,肿瘤抑制基因（Cancer suppressive gene，anti-oncogene）：是一类抑制细胞增殖，促进分化、成熟和衰老，最后促进细胞凋亡的基因。,肿瘤抑制基因,15,癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。,它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc),原癌基因,16,第一节 抗肿瘤药物的分类,及作用机制,一、分类,1.,根据药物化学结构和来源分类,烷化剂,抗代谢药,抗肿瘤抗生素,铂类配合药,植物来源的抗肿瘤药物,激素,其它（铂类、酶）,17,2.,根据抗肿瘤作用的生化机制分类,干扰核酸生物合成的药物,影响,DNA,结构与功能的药物,干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,干扰蛋白质合成与功能的药物,影响激素平衡的药物,18,二、作用机制,1， 细胞生物学角度,肿瘤细胞的共同特点：,增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制,无限增殖状态,机制：,抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡,19,干扰核酸生物合成,直接影响,DNA,结构与功能,干扰转录过程和阻止,RNA,合成,干扰蛋白质合成与功能,调节激素平衡,2，生物化学的角度,20,第二节 常用抗恶性肿瘤药物,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）,1. 二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤,（methotrexate）：,儿童急性白血病、绒癌,、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。,2. 胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶,（fluorouracil）：,消化道癌、乳腺癌,、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。,卡培他滨（capecitabine),3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂,巯嘌呤,（mercaptopurine)：,儿童急淋,（维持治疗）、绒癌。,硫鸟嘌呤,4. 核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲,（hydroxycarbamide）：,慢粒,；同步化（G1期）。,5. DNA多聚酶抑制剂,阿糖胞苷,（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,21,二、影响DNA结构与功能的药物,1. 烷化剂, 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。, 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应,交叉联结或脱嘌呤,DNA链断裂或复制时碱基配对错码,DNA结构和功能 损害/细胞死亡,22,分类及代表药,（1） 氮芥类,氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺,磷酰胺氮芥；广 谱；恶性淋巴瘤、,急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细 胞瘤；免疫抑制；丙烯醛,化学性膀胱炎。,（,2）乙撑亚胺类,塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。,（3）甲烷磺酸酯类,白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。,（4）亚硝脲类,卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,23,2. 破坏DNA的抗生素类, 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和 M期；在A-T配对处与DNA结合,DNA链断裂,复制受阻； 鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。, 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团， 具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,24,3. 破坏DNA的铂类配合物, 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结； 睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌； 肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin),4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药, 喜树碱 (camptothecine)和,羟喜树碱,：I；,S期,，G2,M,；胃肠癌、绒癌、急慢粒、,肝癌、头颈部癌,。, 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和,鬼臼毒噻吩苷,(teniposide)：II； S和G1期；睾丸癌、肺癌、,儿童白血病,(,婴儿单核白,）。,25,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物, 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程， 阻止RNA合成；周期非特异性。, 放线菌素D (dactinomycin)：G1期； G1,S,；肾母细 胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。, 柔红霉素 (daunorubicin)和,多柔比星,(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、,恶性淋巴瘤,、,实体瘤,；心脏毒性。, 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,26,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,1， 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成,有丝分裂停止 (M期), 长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)：,急性 白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。, 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、 乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,27,2. 干扰核蛋白体功能的药物, 三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）； 心肌损害。,3. 影响氨基酸供应的药物, 门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；过敏反应、 精神症状。,28,五、调节体内激素平衡的药物,补充或拮抗,调节平衡,糖皮质激素,：,急淋、恶性淋巴瘤、慢淋。,雌激素,：,前列腺癌、绝经期乳腺癌。,雄激素,：,晚期乳腺癌,选择性雌激素受体调节药,：,如,他莫昔芬,(tamoxifen) ，乳腺癌。,29,第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐药性,一、用药原则,1，从细胞增殖动力学考虑,使用周期特异和非特异性药物。,2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP,3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性,4. 从抗瘤谱考虑,30,二、毒性反应,1. 近期毒性,（1）共有反应, 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶, 消化道反应：恶心、呕吐, 脱发,31,（2）特有反应, 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱, 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX, 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类, 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂, 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶, 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,32,2. 远期毒性, 第二原发性恶性肿瘤, 不育和致畸,三、耐药性, 天然耐药性 (natural resistance)：G0期, 获得性耐药性 (acquired resistance), 多药（向）耐药性 (mutildrug -，pleiotropic -),33,【思考题】,1，MDR，生长比率,2，,试述抗恶性肿瘤药物的生化作用机制,3,，,试述抗恶性肿瘤药物的联合用药原则。,34,