抗击HBV耐药HIV治疗和耐药的启示

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level, to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level, to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level, to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,按一下以編輯母片標題樣式,按一下以編輯母片,第二層,第三層,第四層,第五層,*,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,HIV,和,HBV,的病毒学特点,HIV,HBV,RNA,胞膜病毒,部分双链,DNA,胞膜病毒,依靠逆转录酶复制子代,RNA,依靠逆转录酶复制子代,DNA,蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色,主要感染淋巴细胞，也广泛存在其它组织中,主要感染肝细胞，也存在于其它组织中,病毒,RNA,逆转录成,DNA,整合到宿主,CD4+T,淋巴细胞基因组中长期存在,病毒,DNA,形成稳定,cccDNA,甚至整合到宿主细胞,DNA,中长期存在,HIV-1,复制周期,HBsAg,被膜,部分双链,DNA,A(n),感染性,HBV,病毒颗粒,(-)-,DNA,感染性,HBV,病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,逆转录酶,被包裹的前基因组,mRNA,Lai,et al.,J Med Virol,2000,HBV,病毒的复制周期,HIV,和,HBV,在基因组结构,.,复制特性和感染有一定的相似性,聚合酶,RT,区同源性高,特别是与,dNTP,结合的,7,个保守区域,(,包括,A-G,区,),同源性更高,二,.,具高复制能力,(HIV100,亿,/,天, HBV1000,亿,/,天,),1.,病毒多聚酶和单链,RNA,存在,多聚酶无校正功能,2.,高突变率（,10,5,碱基对,/,复制周期），因此以每天,10,10-12,病毒生成，每一个碱基对都有可能发生突变,同样,抗病毒治疗易产生耐药,3.,同一病人中病毒复杂的基因型：准种,三,.,宿主免疫应答不良形成慢性感染,1.,相对平衡状态：高复制率和高清除率,2.HBV,和,HIV,持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈,抗,HIV,药物有多种类型，分别作用于不同的靶位点,NRTI,：核苷类逆转录酶抑制剂,(1987),PI,：蛋白激酶抑制剂,(1995),NNRTI,：非核苷类逆转录酶抑制剂,(1996),Entry inhibitor,：病毒黏附抑制剂,(2003),CCR5,受体阻断剂,整合酶抑制剂,抗,HIV,药物的作用靶位点及新批准的药物,Maturevirus,Maraviroc,病毒黏附抑制剂,逆转录酶 抑制剂,Etravirine,整合酶抑制剂,Raltegravir,蛋白酶抑制剂,Darunavir Tipranavir,87,91,92,94,95,96,97,98,99,00,88,89,90,01,02,03,93,05,04,06,ddC,3TC,NNRTI,NRTI,PI,Entry inhibitor,ddI,IDV,SQR,LPV/r,TDF,NVP,DRV,TPV,T-20,ZDV,d4T,ABC,DLV,EFV,FTC,RTV,NFV,ATV,FPV,07,MVC,目前共,23,种独特的抗,HIV,药物被,FDA,批准上市,APV,目前有的抗,HIV,药物,Nucleoside Analogs,ddI, didanosine, VidexEC,ddC, zalcitabine, Hivid,AZT, zidovudine, Retrovir,d4T, stavudine, Zerit,3TC, lamivudine, Epivir,abacavir, Ziagen,FTC, emtricitabine, Emtriva,Nucleotide Analogs:,tenofovir, Viread,Non Nucleoside RT inhibitors,delavirdine, Rescriptor,nevirapine, Viramune,efavirenz, Sustiva,etravirine, Intelence,Protease Inhibitors,13. indinavir, Crixivan +/-r,14. saquinavir Invirase +r,15. ritonavir, Norvir,16. nelfinavir, Viracept,17. lopinavir +r, Kaletra,18. atazanavir, Reyataz +/-r,19. fos-renavir, Lexiva +/-r,20. tipranavir, Aptivus +r,21. darunavir, Prezista +r,Fusion Entry Inhibitors,22. enfuvirtide, Fuzeon,CCR5 Entry inhibitors,23. maraviroc, Selzentry,Integrase inhibitors,24. raltegravir, Isentress,HIV,耐药,原发耐药：,ART,治疗前存在耐药株,1,.,ART,治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株,2.,耐药病毒株的传播,由于抗,HIV,药物广泛使用，在发达国家已达,5%-20%,1-2,NRTI: 5.5-12.4%,3,NNRTI: 1.9-8.1%,3,PI: 2.7-6.6%,3,继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在而筛选出来的耐药。耐多药问题较常见。,Wheeler W, et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2007 Los Angeles, CA Abstract 648,SPREAD Programme, AIDS. 2008; 22(5): 625-635,Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2008,；,47: 266-85,Secondary versus Primary (Transmitted) Drug Resistance,Wild Type Virus,Drug Resistant Virus,Secondary,DR,Primary DR,Failing Therapy,WT,Rx,Rx,HIV+ person not on treatment,中国,HIV/AIDS,的原发耐药,It,s as high as 15-27.8% among some high risk population,(FBD and IDU),抗,HIV,药物的治疗,起始,HIV,基因型耐药及药物敏感性分析,(,如果条件容许,),采用高效抗逆转录病毒,HAART,治疗,(,联合治疗,),联合用药方案,2 NRTIs,1 NNRTI,2 NRTIs,1 PI,1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2008 Vol 300, No.5 555-570,耐药的检测方法,表型耐药（,Phenotyping,）,在不同药物浓度下,(RT/PI),检测病毒的复制能力。,基因耐药（,Genotyping,）,检测病毒,RT,和,PI,基因突变,临床上耐药的检测,Indications for use of resistance testing have greatly expanded,Genotype preferred,Treatment naive: acute or chronic infection,Early virologic failure,Patient no longer on therapy,Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred,High-level resistance to NRTIs or PIs on genotype,Multiple regimen failure with limited treatment options,HIV,联合抗病毒治疗,抗病毒能力明显增加,HIV-1 dynamics after interruption of HAART,Davey RT, et al,PNAS 1999; 96:15109-14,Long-term suppression of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimately control viral replication once drug therapy is withdrawn.,How to deplete HIV virus from sequestered sites throughout the body ?,Off,HAART,HIV,抗病毒治疗的长期性：终身治疗,约,6070,年,cccDNA,完全清除需要多长时间,100%,0%,直接抗病毒,免疫应答,HBV DNA,维持阶段,检测限,抑制病毒复制,清除感染肝细胞,诱导阶段,核苷类似物,APC,CTL,NK,Lymphocyte,Th,B cell,PIFN,IFN,核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板,cccDNA,需要,14.5,年,Florin,et,al. Romanian Journal of Gastroenterology,2005 Vol.14 No.4,373377,同时加强依从性教育和管理,在开始,HAART,之前应与病人有充分的交流，让他们了解治疗的必要性、治疗后可能出现的不适、坚持规律用药和服药后必须进行定期检测的重要性，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联系。同时要得到其家属或朋友的支持，以提高病人的依从性。,依从性与治疗成功的关系,From Peterson et al, 6th Conf ROI 1999 abstr #92,70%,90-95%,95%,70-80%,80-90%,依从性的百分比,患者,VL,低于400拷贝的百分比,1992,2008 and beyond,IFN alfa,ADV,LdT,1998,2002,2005,ETV,PegIFN alfa-2a,TDF,Clevudine,2006,目前只有两类抗,HBV,药物：干扰素和核苷类似物,至,2008,年，共,7,种抗,HBV,药物被批准,HBV,耐药问题,HBV,抗病毒药物耐药发生率,Lmd,治疗,4,年,70%,左右,Ldt 2,年,22%,ADV,治疗,5,年,29%,交叉耐药问题,耐药会影响后续治疗,多药耐药问题,原发耐药问题？,耐药株的传播及免疫计划的威胁,LMV,单药治疗,?,M204V/I,L180M,A181T/V,V214A/Q215S,X,LdT/,克里夫定,X,ADV,ADV,X,X,LdT,T184S,X,ETV,T184G/S202I/M250V,L80V/I,X,ADV,A194T,A181T/V,S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505,LMV,耐药影响后续治疗效果,所以应重视,HBV,耐药管理策略,挽救治疗,预测耐药,预防耐药,目前观念是,“,耐药管理的时间关口前移,”,从挽救治疗,预测耐药,”,前移,”,到预防耐药,PCR,杂交,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,生化学突破,6,12,月数,Santantonio et al, 2002,时间,晚期挽救治疗,早期挽救治疗,预测耐药,预防耐药,耐药管理前移,抗病毒药物治疗,耐药管理时间关口前移,预防耐药胜于治疗耐药,预测耐药和挽救治疗需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案-临床实际-目前仍在采用晚期挽救治疗,耐药突变可以长期保存-cccDNA存在耐药突变报道,耐药突变可能导致与后续治疗药物的交叉耐药,医学界通用原则：预防胜于治疗,如何预防耐药,没有病毒复制 没有耐药发生,方案一,.,初始单药治疗,使用强效和耐药率 最低的药物,获得最大限度和持续的病毒抑制,方案二,.,初始联合治疗,联合两种疗效或作用机制不同药物,提高持续抗病毒的能力,最大限度的减低耐药,(,但目前暂不实施,),HBV,联合抗病毒治目前暂不能实施,一,. HBV,药物：,目前,只针对,HBV,多聚酶一个靶位点,只有单一的抗病毒药物,二,. HBV,联合抗病毒治疗,目前仍无长期良好的临床数据,三,.,其他现实问题,:,1.,费用增加：,cost-effectiveness,2.,交叉耐药,3.,联合治疗,药物毒性：长期安全性,缺乏妊娠安全性数据,如何避免耐药,高耐药基因学屏障,狭窄的潜在复制区,对依从性可容性大,药物类别,基因屏障（,GB,）*,无增强剂的,PI,1,NNRTI,1,NRTI,1,融合酶抑制剂,1,有增强剂的,PI,38,高耐药基因学屏障,0 MU,1 MU,2 MU,3 MU,4 MU,0 MU,1 MU,ARV,药物耐药，病毒复制逐渐增强,ARV,药物耐药,病毒复制逐渐增强,狭窄的选择压力区,第,2,天，长半衰期药物仍存在低浓度（单一治疗）,NNRTI,低基因屏障和长半衰期对耐药发展 的关联,举例,:,初治患者中的病毒野生株：比较,Kaletra,和,EFV,的,pK,0,药物浓度,IC,变异株,IC,野生株,最后剂量,Days,Kaletra,Efavirenz,选择压力区,Day 1,Day 2,Adapted from Taylor S,et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #131,依从性可容性大,1634,例患者,(19962003),根据处方计算和统计依从性,95%,或,95%,606,例患者,(37%),可检测出病毒,结论：依从性,95%,时，,非增强,PIs,和,NNRTIs,与病毒血症关联,但与增强,Pis,无关,Hazard ratios,Boosted PI,NNRTI,PI,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,Gross R,et al. 13,th,CROI, Denver 2006, #533,小,结,: HIV,耐药处理的经验告诉我们什么？,HBV,耐药病毒株传播是可能的，必须高度重视耐药问题，以免造成严重公共卫生问题,起始有条件做基因型或表型检测，选择敏感和高效抗病毒药物,增加耐药屏障,长期（终身？）治疗,提高依从性：,HBV,治疗中出现病毒学突破,30%,与依从性有关,核苷类药物单药使用易引起耐药，开发多靶位点抗病毒药物，联合不同靶位点药物是抗击,HBV,耐药的重要策略,目前抗,HBV,药物只有两类，要着眼长期抑制,HBV,复制的治疗目标，根据正确耐药管理策略,保证长期抗病毒的疗效,谢 谢,!,