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,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗结核病药及抗麻风病药,Antituberculosis,Drugs,1882,年，德国科学家罗伯特,科赫宣布发现了结核杆菌，并将其分为人型、牛型、鸟型和鼠型,4,型，其中人型菌是人类结核病的主要病原体。,俗称“痨病”，是结核杆菌侵入体内引起的感染，是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。一年四季都可以发病，,15,岁到,35,岁的青少年是结核病的高发峰年龄。潜伏期,4,8,周。肺结核,(pulmonary tuberculosis),占,80,，其他部位,(,颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼,),也可继发感染（无传染性）。,呼吸道传播。肺结核患者排菌。抵抗力低下时方始发病。,结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。,除少数可急起发病外，临床上多呈慢性过程。常有午后低热、乏力,/,消瘦，夜间盗汗，女性可导致月经不调或停经等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。,结核病位居传染病死亡的首位，其死亡人数超过其他传染病死亡人数的总和，是青年人和妇女的头号杀手。,WHO,的口号,:,消灭结核病,!,世界卫生组织,于,1993,年宣布,“,全球结核病紧急状态,”,，,确定每年,3,月,24,日为,世界防治结核病日,。,结核病简介,全球性结核病流行概况,资料来源,WHO,、,IUAT,资料年份,2004,感染人数,20,亿,新病例数,890,万,死亡人数,170,万,我国是世界上,22,个结核病高负担国家之一，现有结核患者约,500,万人，结核病患者数量居世界第二位，其中,80%,的患者在农村。,结核杆菌痰涂片,金胺,-,石炭酸染色,齐,-,尼染色,耐酸染色,结核病治疗简史,1944,年链霉素发现化疗初步开始,50,年代异烟肼广泛应用真正进入化疗时代,70,年代利福平问世治疗方案不断改进,抗结核病药的分类,一线药,异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺等,疗效高，不良反应少,二线药,对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸,疗效差，毒性大，用于一线药耐药或配伍使用,异烟肼,(,isoniazid,),又名雷米封,(,rimifon,),，迄今为止最强的抗结核药物之一,特点：疗效高、毒性小、口服方便、价廉,异烟肼的抗菌作用,窄谱抗菌-对结核杆菌有高度选择性,对繁殖期结核杆菌杀菌力强大，对静止期结核杆菌效差,单用易产生耐药性,例：单服一个月，痰菌仍阳性病例中，耐药者占,9 %,；单服,2,个月，耐药者占,61 %,；单服,4,个月，耐药者,79 %,；单服,5,个月，耐药者,93 %,异烟肼的体内过程,吸收 ：口服吸收快而完全,分布 ：广泛分布于全身体液和组织,转化,肝脏乙酰化失活,快代谢型、慢代谢型,肝药酶抑制药,快代谢型 慢代谢型,人种差异,中国人中,49.3 %,白种人中,50 60 %,乙酰化酶,不缺乏 缺乏,血药浓度,低 高,显效,慢 快,t,1/2,0.5 1.5 h 2 3 h,尿中排泄,乙酰化异烟肼居多 游离异烟肼居多,间歇用药,加大剂量 常规剂量,异烟肼的转化,异烟肼的临床应用,各种类型结核病的首选药,活动性结核,预防及早期轻症肺结核：单用,其他情况：与其余一线药联合应用,重症结核宜加大剂量,异烟肼的不良反应,神经系统毒性,表现：周围性神经炎、中枢神经系统毒性,机制,VitB6(,脱羧酶辅基）排泄增加，,GABA,中枢过度兴奋,防治：补充,VitB6,肝毒性,转氨酶升高，严重者出现黄疸。,与乙酰化过程相关，快代谢者易致,其他：过敏反应、胃肠道反应、血液系统反应,利福平(,rifampicin,),人工半合成的力复霉素类衍生物，为砖红色结晶粉末,高效低毒、口服方便,抗菌作用,广谱抗菌,结核杆菌、麻风杆菌、,G,+,球菌、,G,-,菌、某些病毒、沙眼衣原体,对结核杆菌静止期和繁殖期均有作用,抗菌机制,抑制细菌依赖于,DNA,的,RNA,多聚酶，对人细胞的,RNA,多聚酶无影响,单用易产生耐药性,体内过程,口服吸收迅速而完全,吸收后分布于全身各组织，穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液,主要在肝内代谢失活,诱导肝药酶,，加快自身及其他药物的代谢,代谢物呈橘红色，使患者的尿、粪、泪液、痰等染色,利福平的临床应用,与其他结核病药合用治疗各种结核病,初治：+异烟肼,复治：+乙胺丁醇,or,吡嗪酰胺,其他：麻风病、耐药金葡菌感染、胆道感染、局部用药用于眼部感染,不良反应,胃肠道反应,肝脏毒性,流感综合征：大剂量间歇给药时,过敏反应,致畸作用，孕早期禁用,乙胺丁醇(,ethambutol,),对繁殖期结核杆菌有较强抑菌作用,机制：阿拉伯糖基转移酶抑制剂，与细胞壁合成相关；与,mg2+,络合，干扰,RNA,合成。,单用可产生耐药性，但缓慢,不良反应少，最重要的毒性反应是视神经炎，视力下降，视野缩小，红绿色盲等。剂量依赖，可恢复。,链霉素,最早应用，迅速耐药，毒性大，最少应用,体外杀菌，体内抑菌，对快速繁殖菌有效。,不易透过,BBB,和细胞膜，对结核性脑膜炎疗效差,联合应用。,吡嗪酰胺(,pyrazinamide,),人工合成的烟酰胺类似物。,被分枝杆菌的吡嗪酰胺酶代谢为吡嗪酸，有抗菌活性。,可被巨噬细胞或单核细胞摄取，在微酸性环境中（,PH5.5),，抗缓慢繁殖菌，对抗细胞内残余菌,单用易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药,不良反应常见肝毒性,抗结核药的应用原则,早期用药,结核菌生长旺盛，对药物敏感,病灶血液供应丰富，药物易于渗入,联合用药,提高疗效、降低毒性、延缓耐药性,足量、规律和全程用药,药量不足，易致耐药性,药量过大，易产生不良反应,单纯性肺结核病初治,标准六个月方案,强化期,2,个月：,继续期,4,个月,异烟肼（,H)+,利福平（,R)+,吡嗪酰胺（,Z),异烟肼（,H)+,利福平（,R),临床试验,如果用加替沙星（氟喹诺酮类广谱抗生素）代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月。,提高治疗依从率，防止多药物耐药性结核。,第二节 抗麻风病药,麻风分枝杆菌,瘤样麻风病典型症状,(,狮面,),损害皮肤、粘膜和周围神经,传播途径：呼吸道吸入,破损的皮肤接触致病的麻风杆菌,机体免疫力,每年一月的最后一个星期日定为“国际防治麻风病日,防治麻风病的药物主要为氨苯砜、利福平和氯法齐明等。,目前多采用联合疗法,氨苯砜,机制和磺胺类相似,单用易产生耐药性，常与利福平合用,不良反应常见溶血性贫血和砜综合征,思考题,抗结核病药的用药原则有哪些 ？,一线、二线抗结核药各有哪些？,异烟肼和利福平的作用特点？,抗,寄生虫药,第一节 抗疟药,Antimalarial,drugs,疟疾是一种由按蚊叮咬而传播的原虫类寄生虫传染病,疟疾的病原体是疟原虫，寄生于人体内的主要有,4,种，即恶性疟（每天发作一次）、间日疟（隔一天发作一次）、三日疟（每隔两天发作一次）和卵形疟,致病疟原虫,恶性疟原虫,间日疟原虫,三日疟原虫,良性疟,疟疾分布在,非洲、拉丁美洲及东南亚,等地区的,102,个国家和地区，全世界有,30,亿人生活在疟区。每年有,3-5,亿人次患疟疾，因患疟疾而死亡的人数有近,300,万。,抗疟药分类,药物,作用环节,主要用于控制症状的药物,氯喹,奎宁,青蒿素,红细胞内期,主要用控制复发和传播的药物,伯氨喹,继发性红细胞外期,蚊体有性生殖阶段,主要用于病因性预防的药物,乙胺嘧啶,磺胺类,原发性红细胞外期,奎宁,(quinine),药理作用,对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，但疗效不及氯喹,主要用于耐氯喹的恶性疟，尤其是脑型疟,不良反应,金鸡钠反应,心血管反应：低血压、心律失常,特异质反应：急性溶血性贫血 、过敏反应,其他： 低血糖、兴奋子宫平滑肌,金鸡纳反应,(,cinchnism,),定义：奎宁以及金鸡纳树的其他生物碱治疗剂量可引起一系列反应，表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减退，甚至发生暂时性耳聋。,青蒿素,(,artemisinin,),主要生长在我国西南地区,在越南、印度等国也有少量分布。,有药用价值是在青蒿生长最旺盛期（即花蕾期）收获的其子叶，青蒿素含量达到,0.5,。,桂林南药股份有限公司形成从种子选育,-,种植,-,提取,-,药物合成,-,制剂生产的完整产业链。,早在公元前,12,世纪就有记载,历经,380,多次样品的鼠疟筛选，,1971,年,10,月终于在经历大量失败后取得中药青蒿抗疟筛选的成功。,中药青蒿治疗疟疾最早见于公元,340,年间的东晋,肘后备急方,，作者是东晋医学家和炼丹化学家葛洪,(281-341AD),。,1972,年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到,l00%,。,1973,年经临床研究取得与实验室一致的结果，抗疟新药青蒿素由此诞生。,1986,年，青蒿素获得一类新药证书，其后双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。,对红细胞内期滋养体有杀灭作用，对红细胞外期无效,可透过血脑屏障，对脑型疟有效,对耐氯喹虫株感染有效,最大的缺点是复发率高,蒿甲醚,上海,药物所,朱大元、顾浩明、李英,临床复发率由,48%,降至,7%,，油溶性好，便于制成油针剂用于抢救凶险型疟疾患者。,90,年代，蒿甲醚被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药品，是我国第一个被国际公认的首创新药，,1997,年列入世界药典。,现已出口到全球几十个国家和地区，用于治疗全世界,1,亿多名疟疾等疾病患者，治愈抗药性疟疾患者,1000,多万名。,抗血吸虫病。,泰国最高医学奖,-,玛希顿亲王评审委员会决定，,2003,年度该奖项颁发给中国青蒿素研究协作组,青蒿琥酯的合成,作用于疟原虫红内期无性体，,是目前唯一能制成水溶性制剂的青蒿素有效衍生物,
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