her阳性乳腺癌诊疗专家共识 课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,中国抗癌协会,HER-2,阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定,HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则,HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则,HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2,无扩增（,n=52,）,HER-2,无扩增（,n=52,）,HER-2,无扩增（,n=52,）,HER-2,无扩增（,n=52,）,HER-2,扩增（,5,个拷贝）,HER-2,扩增（,5,个拷贝）,HER-2,扩增（,2,个拷贝）,HER-2,扩增（,2,个拷贝）,HER-2,的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向HER-2药物的预测指标,预后因素（所有患者）,TNM 分期,组织学分级,组织学类型,激素受体状态,HER-2 表达,淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌,HER2,检测指南,中华病理学杂志，,2006;10:631-633,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与,IHC,相似,同时可以进行组织学评估,与,FISH,检测结果相关性高,国内有多家中心可以进行,检测成本约,1500 RMB/,例,准确、重复性好与疗效相关性好,需置备荧光显微镜等设备,操作者需非常有经验,检测费用较高,3000 RMB/,例,国内可此项检测单位少,成熟的技术,快速同时得到许多病例结果,读片较为简单,成本80,120RMB/,例,免疫组织化学,（,IHC,）,检测,HER2,受体蛋白过度表达,荧光原位杂交,(CISH,）,乳腺癌,HER2,检测指南,中华病理学杂志，,2009;38(12):1-4.,检测,HER2,基因扩增的水平,显色原位杂交,(FISH,）,HER-2 检测现状,国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差,国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右),普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在),病理医生的”保守心理”,样品固定、保存很重要,内部、外部质控都很重要,HER2检测的标准化进程,首次检测,采用IHC,实验室应符合,开展,I H C,方法,检测,HE R-2,的,质量认证标准,不符合,符合,IHC,检测,IHC 0, +,IHC +,IHC +,将标本送至参比实验室,HER-2,（）,交界性结果,HER-2,（,+,）,FISH,检测,首次检测,采用,FISH,实验室应符合,开展,FISH,方法,检测,HE R-2,的,质量认证标准,不符合,符合,FISH,检测,将标本送至参比实验室,FISH,（）,交界性结果,FISH,（,+,）,HER-2,（）,HER-2,（,+,）,IHC,检测,再次,FISH,检测,计数更多细胞,HER-2,（）,交界性结果,美国,ASCO,乳腺癌,HER2,检测病理学指南,我国中华病理学会,2009,乳腺癌,HER2,检测指南（,中华病理学杂志,2009,年,12,月第,38,卷第,12,期,）,乳腺癌临床实践指南（,NCCN,中国版）,2009,年第一版,.,HER-2,检测原则,浸润性乳腺癌,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 （1）,1,、,HER-2,是乳腺癌重要的预后指标和靶向,HER-2,药,物的预测指标,2,、靶向,HER2,药物治疗适应症是,HER2,阳性乳腺癌,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 （2）,如果患者病情发展不符合,HER-2,阴性患者特点，临床认为有可能是,HER-2,阳性,或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会,建议,进行,HER-2,的重新检测,可以用原发肿瘤标本,更提倡复发病灶再活检,方法可以用,IHC,或,FISH,免疫组化检测,HER-2,（,+,）,HER-2,(+),HER-2 (+),或,HER-2 (-),HER-2,阳性,再进行,FISH,检测以明确,HER-2,阴性,比值,HER-2,阳性,结合免疫组化结果确,HER-2,阴性,FISH,检测,临界值：,比值,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定,HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则,HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则,HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,12,NCCTG 9831,1,年曲妥珠单抗,4 x AC,12 x,紫杉醇,80 mg/m,2,Breast InterGroup,HERA,HER2 +,IHC or FISH,允许的化疗,AC, EC, FAC, FEC,ET, AT, CMF,Observation,BCIRG 006,Adjuvant Breast Cancer,淋巴结阳性和高危淋巴结阴性,HER2 +,FISH,4 x AC,60/600 mg/m,2,4 x,多西他赛,100 mg/m,2,6 x,多西他赛和铂类,75 mg/m,2,75 mg/m,2,or AUC 6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABP B-31,HER2 +,IHC or FISH,4 x AC,4 x,紫杉醇,175 mg/m,2,HER2 +,IHC,or,FISH,1,年曲妥珠单抗,1,年曲妥珠单抗,2,年曲妥珠单抗,1,年曲妥珠单抗,1,年曲妥珠单抗,超过13,000例病例，4项早期辅助治疗,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势,3,4,3,中位随访时间,年,DFS,获益,B-31 / N9831,AC,PH,HERA,化疗,曲妥珠单抗,1,年,BCIRG 006,AC,TH,0,1,2,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006;,Romond et al N Engl J Med 2005,0,1,2,B-31 / N9831,AC,P,H,3,HERA,CTx,H 1,年,4,OS,获益,BCIRG 006,AC,T,H,3,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,中位随访时间,年,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006;,Romond et al N Engl J Med 2005,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势,选择赫赛汀治疗,(2005,年中期分析后,),HERA 研究设计,HER2-,阳性可手术乳腺癌,(IHC 3+ and / or FISH+)n=5102,手术,+ (,新,),辅助化疗,+,放疗,赫赛汀,q3w x 1,年,观察组,Herceptin,q3w x 2 years,2005年5月16日时观察组患者情况,1698,例患者初始分配至观察组,1354,例患者无病生存,5,月,16,日,2005,344,例患者出现,DFS,事件或失访,198,例出现,DFS,事件后仍生存,344,例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准,885,例交叉 接受曲妥珠单抗治疗,469,继续留在观察组,Gianni et al 2009,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机化后月,16981703,15641619,14401552,13631485,12971414,12401352,712854,11801280,9921020,风险患者数,事件,458369,4,年,DFS,HR,95% CI,p,值,1,年曲妥珠单抗,观察,6.4%,患者,(%),Gianni et al 2009,HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者,(%),6,12,18,24,30,36,42,48,观察组,: 2005,年,5,月,16,日时无病生存患者,随机分组后月,1354,1353,1339,1316,1278,1239,1180,992,712,885,885,884,878,870,851,822,690,480,选择曲妥珠单抗治疗组,469,468,455,438,408,388,358,302,232,未选择曲妥珠单抗治疗组,风险患者数,Gianni et al 2009,HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长DFS,总生存期 (ITT): 4-年中位随访时间,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机分组后月,16981703,16421660,16011640,15561615,15191577,14711524,828953,13981447,11751149,事件数,213182,4-year,(OS),HR,95% CI,p,值,1.6%,1-,年赫赛汀,观察组,100,80,60,40,20,0,Patients (%),No. at risk,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机,推荐,AC - TH,不适合蒽环药物的患者可以用,TCH,也可以完成化疗后,开始 H,辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用H,( HERA ),曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案,AC - TH,阿霉素,(,或表阿霉素,),联合环磷酰胺，,1 / 21,天,4,周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇,4,周期，同时曲妥珠单抗周疗,2 mg/kg,（首剂,4 mg/kg,）,或三周一次,6 mg/kg,（首剂,8mg/kg,），共,1,年,TCH,（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案,多西紫杉醇,75 mg/m,2,，卡铂,AUC 6,，,每,21,天一疗程共,6,周期，,同时曲妥珠单抗周疗,化疗结束后曲妥珠单抗,6 mg/kg,，三周一次，至,1,年,标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗,1,年,曲妥珠单抗治疗方案为,6 mg/kg,（首剂,8 mg/kg,）,每,3,周方案，治疗时间为,1,年,HERA 2008中期分析:曲妥珠单抗2 年 vs 1 年治疗组目前无结论,统计学假设,风险系数,DFS 绝对值减少,4.9%,5-,年 DFS 1-年组: 70%,5-年 DFS 2-年组: 74.9%,p,值,5,年的随访,2,Log rank,调整后风险比*,配对比较,事件数,P,值,(95%CI),A,B,B,C,ACT,vs,AC T H,(n=2,184),AC T H,vs,AC T+H H,(n=1,903)*,386,312,(0.55-0.82),(0.60-0.94),*,除外,C,组,关闭后入组,B,组,的,患者,1,Perez,2,Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512,EA et al: SABCS 2009; Abstr #701,3025495-14,结果,:,总生存,联合分析,(N9831/B31) ,中位数为,3,年的随访,1,未调整 风险比,N9831,配对比较,ACT,vs,AC T+H H,事件数,258,P,值,(95%CI),(0.51-0.84),N9831,分析,(N9831),中位数,5,年的随访,2,Log rank,未调整 风险比,*,配对比较,事件数,P,值,(95%CI),A,B,B,C,ACT,vs,AC T H,(n=2,184),AC T H,vs,AC T+H H,(n=1,903)*,220,168,(0.65-1.13),(0.59-1.08),1,Perez,2,Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512,EA et al: SABCS 2009; Abstr #701,3025495-15,*,除外,C,组,关闭后入组,B,组,的,患者,结论,AC T同时加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFS,AC T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降,33%,5,年 DFS: 72% vs. 80%,与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降,25%,5,年 DFS: 80% vs. 84%,N9831,3025495-16,BCIRG 006 DFS,事件,第,1,次,/,第,2,次,/,第,3,次,中期疗效,分析,(,时间点：,2005,年,6,月,30,日,/,2006,年,11,月,1,日,/,2009,年,10,月,16,日,),中位随访时间,23/,36,/,65,月,DFS,事件数：,322/,462/,656,例,(42%,附加事件,),乳腺癌复发,第二原发肿瘤,死亡,84/,185,/,348,例死亡,(88%,附加事件,),09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,BCIRG 006,当前数据：,无病生存率,第,3,次中期分析,1,84%,81%,75%,患者 数 事件数,HR (95% C.I.),AC-T 1073 257 1,(,基准,),AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78),TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90),P,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,无病生存概率,09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,BCIRG 006,总生存,第,3,次中期分析,1,92%,91%,87%,患者数 事件数,HR (95% C.I.),ACT 1073 141 1,(,基准,),ACTH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81),TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99),P,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,总生存概率,09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,经独立的评估委员会,心源性死亡和,CHF,结果,ACT,n=1,050,ACTH,n=1,068,TCH,n=1,056,心源性死亡,0/,0,/,0,0/,0,/,0,0/,0,/,0,心脏左心室功能,(CHF),3 / 4,级,3/,4,/,7,17/,20,/,21,4/,4,/,4,第,1,次分析,第,2,次分析,第,3,次分析,P =,P=,09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,试验,HERA,B31,N9831,BCIRG 006,分组,Nil H 1,年,AC,P,AC,PH,AC,P,AC,P,H,AC,PH,AC,D,AC,DH,DCarboH,基线,LVEF, %,55,50,50,50,心衰,%,Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 2005,09 SABCS :,Slamon D Oral presentation,cum,累计发病率,00.8,cumcum,cumcumcum,曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性,NSABP B-31,、,N9831,和,HERA,三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的,心脏死亡, n,10,10,100,000,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,心脏安全性,若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高,(,如每,6-8,周一次,),，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少,4,周，并每,4,周检测,1,次,LVEF,：,LVEF,较治疗前绝对数值下降,16,。,LVEF,低于该检测中心正常范围并且,LVEF,较治疗前绝对数值下降,10,。,4,8,周内,LVEF,回升至正常范围或,LVEF,较治疗前绝对数值下降,15,，可恢复使用曲妥珠单抗。,LVEF,持续下降（,8,周），或者,3,次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。,临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图,LVEF,基线评估后，开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每,3,个月监测心功能,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定,HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则,HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则,HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）是生存的重要指标,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存,(%),100,非,pCR,pCR,598,86,266,14,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,p,B-27,0.0001,100,0,80,60,40,20,0,2,4,6,8,手术后时间（年）,非,pCR,pCR,1857,397,490,42,分组,n,死亡,HR,0.36,p,pCR,病理学完全缓解率,; IBC,炎性乳腺癌,;AC,多柔比星,环磷酰胺,; D,多西他赛,; E,表柔比星,; L,拉帕替尼,; T,紫杉醇,;V,长春瑞滨,; X,卡培他滨,; FEC, 5-,FU,表柔比星,环磷酰胺,; CMF,环磷酰胺,氨甲喋呤, 5-,FU,新辅助治疗：多种方案和疗效,Untch et al 2005, n=230,Limentani et al 2007, n=31,D + V + H,(,含,IBC),Cristofanilli et al 2006, n=30,T + L,(,仅,IBC ),Bines et al 2003, n=32,D + H,Burstein et al 2003, n=40,T + H,(,含,IBC),Kelly et al 2006, n=37,AC,T + H,(,含,IBC),Harris et al 2003, n=40,V + H,(,含,IBC),Hurley et al 2002, n=48,D +,顺铂,+ H,(i,含,IBC),Griggs et al 2005, n=18,D + H,Lybaert et al 2006, n=89,X + D + H,Gianni et al 2007, n=115,AT,T CMF + H,Coudert et al 2005, n=33,D + H,Buzdar et al 2007, n=64,T,FEC + H,Pernas et al 2006, n=16,T,FEC + H,AT,T CMF + H,(,仅,IBC),Baselga et al 2007, n=31,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,EC,T + H,(i,含,IBC),pCR (%),EC+H,T (TX,T-X)+H,Untch et al 2008, n=452,曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC 实验设计,Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228,H qw x 12,+ P q3w x 4,ER+,的患者予以适当的内分泌治疗,分期为,IIIIIA,乳腺癌,;HER2,阳性,P q3w x 4,FEC q3w x 4,H qw x 12,+ FEC q3w x 4,局部治疗,随机化分组,FEC =,氟尿嘧啶,fluorouracil,表柔比星,epirubicin,环磷酰胺,cyclophosphamide,H =,赫赛汀,Herceptin,; P =,紫杉醇,paclitaxel,N=19,N=23,队列,1,2001,年,6,月,2003,年,10,月,队列,2,2004,年,2,月,2005,年,3,月,实验设计,修正,H qw x 12,+ P q3w x 4,ER+,的患者予以适当的内分泌治疗,分期为,IIIIIA,乳腺癌,;HER2,阳性,H qw x 12,+ FEC q3w x 4,局部治疗,N=22,MDACC新辅助治疗：加入曲妥珠单抗提高PCR,26.3%n=19,65.2%n=23,95% CI(43,(n=42),pCR (%),P + FEC,H + (P,FEC),Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007,曲妥珠单抗新辅助治疗 ：NOAH 研究设计,HER2,人表皮生长因子受体,2; LABC,局灶进展性乳腺癌,; IHC,免疫组织化学,;FISH,荧光素原位杂交,; H,赫赛汀,(8 mg/kg,起始剂量后,6 mg/kg); A,阿霉素,(60 mg/m2); T,紫杉醇,(150 mg/m2); CMF,环磷酰胺,(600 mg/m2)/,甲氨喋呤,(40 mg/m2)/5-,氟尿嘧啶,(600 mg/m2),A,激素受体阳性的患者接受内分泌治疗,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,HER2-,阴性,LABC(IHC 0/1+),ATq3w x 3,Tq3w x 4,CMFDays 1, 8 q4w x 3,手术,n=99,Tq3w x 4,CMFDays 1, 8 q4w x 3,手术,HER2-,阳性,LABC(IHC 3+,或,FISH+),n=113,n=115,H + ATq3w x 3,H + Tq3w x 4,H q3w x 4 + CMF,Days 1, 8 q4w x 3,手术,H q3w x 7,放疗,a,ATq3w x 3,放疗,放疗,NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高PCR,0,10,20,30,40,50,加入曲妥珠单抗,HER2,阴性,患者（,%,）,HER2,阳性,43%,23%,17%,p=0.29,p=0.002,Gianni et al SABCS 2008,abstract:,31.,无曲妥珠单抗,NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高EFS,0,6,12,18,24,30,36,42, EFS,概率,月,H + CTCT,事件,3652,风险比,a,p,a,患者,115112,中位随访,3,年,A,未按分层因素调整,:,调整后,HR=0.55, p=0.0062CI,可信区间,; CT,化疗,95% CI,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,0,6,12,18,24,30,36,42,总生存概率,月,事件,1722,患者,115112,风险比,p,中位随访,3,年,95% CI,H + CTCT,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,NOAH：新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高OS,曲妥珠单抗治疗期间和结束后的LVEF情况,HER2,阳性 对照组,20,40,60,80,HER2,阳性 曲妥珠单抗,CMF,治疗末,曲妥珠单抗结束,18,月,曲妥珠单抗结束,24,月,基线,20,40,60,80,LVEF,曲妥珠单抗结束,12,月,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,CMF,治疗末,曲妥珠单抗结束,18,月,曲妥珠单抗结束,24,月,基线,曲妥珠单抗结束,12,月,曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率,Patients at risk,84,52,15,70,39,13,65,49,21,随机化后月,6,12,18,24,30,36,-1,0,2,4,HER2,阳性，曲妥珠单抗,HER2,阳性，无曲妥珠单抗,HER2,阴性,a,2.1%,aHER2,阴性组的累计充血性心衰的发生率仍为,0%,充血性心衰定义为纽约心脏协会分级,III,0%,0%,a,5,3,1,患者,%,Gianni et al ASCO 2007, poster 532,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,新辅助治疗（1）,临床应用时,要注意短期的使用可能获得更高的,pCR,但并不一定获得更长的无病生存,更难以确定,OS,的改善,也,不能代替后续长期的辅助治疗,设计方案要谨慎,考虑科学性和伦理学原则,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,新辅助治疗（2）,HER-2,阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，,术后辅助推荐曲妥珠单抗治疗,术前新辅助治疗,用过,曲妥珠单抗的患者，,术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程,1,年,Thank you！,