第14章镇静催眠药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,镇静催眠药,sedative-hypnotics,天津医科大学药理教研室 孟林,学习要点,了解镇静催眠药包括苯二氮卓类、巴比妥类以及其他，常用药药名。,了解生理睡眠过程，特别是,REMS,与镇静催眠药的关系。,掌握苯二氮卓类作用、机制、临床应用及不良反应。,掌握巴比妥类药物的作用、机制、应用、不良反应及解救,镇静催眠药,sedative-hypnotics,定义,是指能引起镇静和近似生理性睡眠的药物，它们对中枢神经系统具有普遍的抑制作用。,常用的镇静催眠药分类及代表药：,-,苯二氮卓类：,如地西泮（安定）、氯氮卓、硝西泮、艾司唑仑（舒乐安定）等,-,巴比妥类：,苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥,-,其他类：,水合氯醛、甲丙氨酯、丁螺环酮、褪黑素,镇静催眠药作用特点：,正常生理性睡眠：,非快动眼睡眠,（,non- rapid-eye movement sleep,，,NREMS,）,分为,1,、,2,、,3,、,4,期，其中,3,、,4,期又合称慢波睡眠（,slow wave sleep,，,SWS,）,期。,慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除,快动眼睡眠,（,rapid-eye movement sleep,，,REMS,）,快动眼睡眠对脑和智力的发育起着重要作用。,药物对睡眠时相的影响：,巴比妥类显著缩短,REMS,和,SWS,，,长期用药骤停可引起,REMS,反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；,苯二氮卓类则延长非快动眼睡眠第,2,期，而缩短慢波睡眠期；,格鲁米特则抑制,REMS,。,苯二氮卓类,benzodiazepines,，,BZ,或,BDZ,苯二氮卓类药物的化学结构,体内过程,口服后吸收迅速而完全。,脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。,与血浆蛋白结合率高,肝脏代谢，代谢物的半衰期较长,地西泮可通过胎盘亦可自乳汁排出，故临产前应用时新生儿可出现肌无力、低血压、低体温及轻度呼吸抑制，故产前及哺乳妇女忌用这类药物。,药理作用及临床应用,抗焦虑,镇静催眠,抗惊厥、抗癫痫,中枢性肌肉松弛,1,、,抗焦虑,抗焦虑的作用,小剂量即可明显改善焦虑症患者的恐惧、紧张、忧虑、失眠及伴发的心悸、出汗、震颤等症状。,抗焦虑作用部位,主要在调节情绪反应的边缘系统，可能是通过对边缘系统中的,BDZ,受体的作用而实现的。,应用,焦虑症的首选药,2,、,镇静催眠,镇静催眠作用,明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。,可明显缩短或取消,NREM,睡眠第,4,相，因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症,应用 失眠症的首选药、麻醉前给药,作为催眠药的优点：,-,治疗指数高,，对呼吸影响小，加大剂量也无麻醉作用,-,对快动眼睡眠的影响较小,，停药后反跳性,REM,睡眠延长较轻,-,对肝药酶几无诱导作用,，不影响其他药物的代谢,-,依赖性、戒断症状较轻,-,思睡、运动失调等一般副作用较轻,3,、,抗惊厥、抗癫痫,具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用。,机制：,目前认为抗惊厥、抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质,GABA,的突触传递功能有关。,临床应用：,-,用于癫痫大发作，静脉注射则是临床治疗癫痫持续状态的首选药,-,辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。,4,、,中枢性肌肉松弛,作用,中枢性肌肉松弛,有较强的肌肉松弛作用，发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动。,机制：,小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对,神经 元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌肉松弛。,临床应用：,治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛。,作用机制,BDZ,类的中枢作用可能与作用于,GABA,A,受体有关,作用机制,作用机制,苯二氮卓类结合于脑内不同部位,GABA,A,受体的,BDZ,结合部位，促进,GABA,与,GABA,A,受体结合，易化,GABA,功能，使细胞膜对,Cl,-,通透性增加,(,Cl,-,通道,开放的频率增加,),，,Cl,-,大量进入细胞内引起膜超极化，使神经兴奋性降低，显示中枢抑制效应。,作用特点,:,- BDZ,作用依赖于,GABA,单独不能发挥作用,-,增加,Cl,-,通道开放的频率,但不影响其开放持续时间,不良反应,思睡、乏力、头昏，以长效药较明显,大剂量引起共济失调，静脉给药引起心血管抑制,中毒量也可引起昏迷和呼吸抑制，但后果严重者少。可用,氟马西尼,解救（,BDZ-R,拮抗剂）,偶见视力模糊、低血压、尿失禁、胃肠不适及过敏反应如皮疹、白细胞减少等。,长期使用可产生耐受性、精神和躯体依赖性及戒断症状,巴比妥类,barbiturates,巴比妥酸化学结构,巴比妥药物分类及药动学特点：,药理作用,中枢神经系统的抑制作用,随剂量由小,大，表现为：,镇静 催眠 抗惊厥 麻醉 中枢麻痹死亡,催眠特点：延长睡眠总时间，但明显缩短快波睡眠。,缺点如下：,-,治疗指数低，对呼吸影响大，加大剂量可有麻醉作用,-,明显缩短,REM,睡眠，常伴有噩梦、多梦现象。,-,有明显肝药酶诱导作用，故影响其他药物的代谢。,-,易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状,-,思睡、运动失调等一般不良反应多见，过量可产生严重毒性。,临床应用,抗惊厥,用于破伤风、子痫、脑炎、中枢兴奋药中毒引起的惊厥。可苯巴比妥肌注，危重病历可用异戊巴比妥，后者安全性较小。,抗癫痫,苯巴比妥用于大发作,麻醉,硫喷妥钠可用于静脉麻醉或诱导麻醉,增强中枢抑制药的作用,作用机制,增强,GABA,介导,Cl,-,内流,-,认为在,GABA,A,受体上也有巴比妥类的结合位点,(,亚基,),，结合后促使,GABA,与,GABA,A,受体结合，通过,延长,Cl,-,通道的开放时间,而使,Cl,-,内流增加，导致神经细胞膜的超极化，出现抑制作用。,-,与,BDZ,不同的是，本类药物有,拟,GABA,作用,，既在无,GABA,时也能使,Cl,-,内流增加，故本药过量极易引起中毒死亡，后果严重。,抑制谷氨酸介导的除极,减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体后导致的兴奋性反应。,高浓度时，抑制电位依赖性,Ca,2+,通道和电压依赖性,K,+,通道,不良反应,头昏、乏力、困倦等后遗现象，又称,“宿醉”（,hangover,）,过敏反应，有的可引起剥脱性皮炎,中等剂量引起呼吸抑制,反复用药有耐受性和成瘾性，停药有明显的戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑、甚至惊厥。,为肝药酶诱导剂，影响其他药和自身的药效,急性中毒,-,一次大量服用可引起血压降低、深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失。,-,抢救：,维持呼吸与循环功能；,应用中枢兴奋药，可选贝美格；,加速巴比妥类药物的排泄，用碳酸氢钠等碱性药物；,严重中毒病例可采用透析疗法。,其它镇静催眠,药,水合氯醛,chloral hydrate,催眠起效快，,15,分钟起效，维持,6-8,小时。不缩短快波睡眠,主要用于失眠症，效果可靠局部刺激性较大，口服引起恶心、呕吐。为减少刺激，可稀释后服用或直肠,甲丙氨酯,meprobamate,有镇静、催眠、抗焦虑和弱的肌松作用,能明显缩短快波睡眠,但比巴比妥轻,佐匹克隆,zopiclone,类似,BDZs,作用,有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌松作用。,思考题：,1,、巴比妥类急性中毒碱化血液和尿液的目的和,机制是什么？,2,与巴比妥类药物比较，苯二氮卓类药物作为,镇静催眠药使用有哪些优点。,3,比较大剂量地西泮和苯巴比妥所致中毒作用,及解救方法。,4,比较苯二氮卓类和苯巴比妥类的作用及其机,制的异同点。,