优化ibd生物治疗李明松

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,炎症性肠病面临的问题,IBD,发生率逐年升高，为常见病,累及多器官和系统，涉及多学科,诊断和治疗复杂，具有挑战性,目前不能治愈，具有致残性,承受巨大的生理、心理和经济负担,不仅是医学难题，而且是社会问题,IBD,的临床治疗,1,.,内科治疗,激素：诱导缓解治疗，禁用于维持缓解治疗。,氨基水杨酸制剂：用于,UC,诱导缓解和维持缓解治疗。,免疫抑制剂：与其他药物联合用于诱导缓解治疗。,生物制剂：用于诱导和维持缓解治疗。,沙利度胺：用于诱导和维持缓解治疗。,营养治疗：用于,CD,的诱导和维持缓解治疗。,中医药治疗,心理治疗,物理治疗,2.,内镜治疗,：狭窄、隆起性中重度异型增生以及部分息肉。,3.,外科治疗：,处理狭窄及穿透性病变等并发症。,IBD,生物治疗机制,IBD,患者免疫系统被过度激活，异常表达的炎症因子及其相关受体的信号通路在,IBD,的发生和发展中起重要作用。,以这些异常表达的炎症因子及其受体相关的信号通路为靶点，阻断或激活某一特定信号通路，能够阻止或抑制,IBD,的发生和发展，从而对,IBD,起到治疗作用。,生物治疗研究历程,TNF-,高表达在,IBD,发生和发展中起关键作用，阻断,TNF-,信号通路将对,IBD,有治疗作用。,全球首个以,TNF-,为靶点的生物制剂,IFX,是一种抗,TNF-,人鼠嵌合体,IgG1,单克隆抗体，是首个成功用于,IBD,临床治疗的生物制剂。,由于,IFX,的空前成功，以,TNF-,和其他关键炎症因子及其受体为靶点的生物制剂逐渐研发成功。,抗,TNF-,类生物制剂,IFX,ADA,GLM,CZP,AVX-470,制剂类别,抗,TNF-,IgG1,人鼠嵌合型单抗,抗,TNF-,IgG1,人源化单抗,抗,TNF-,IgG1,人源化单抗,聚乙二醇化,抗,TNF-,Fab,人源化单抗,肠溶性牛源抗,TNF-,多抗,作用靶点,TNF-,TNF-,TNF-,TNF-,Fab片段,TNF-,作用机理,中和TNF-,，阻断,TNF-,信号通路，抑制,TNF-,诱发的炎症反应。,临床应用,在欧美及中国已上市，用于CD和UC的临床治疗。,在欧美已上市， 用于CD和UC治疗，在中国尚处于临床试验阶段。,在欧美已上市，,用于中重度CD治疗,，尚未进入中国。,在欧美已上市，用于CD治疗。,尚未进入中国。,已经在欧美上市。,生物制剂,作用机制,结构,应用途径,临床试验,进展,Ustekinumab,抗,IL-12/-23 单抗,人源,IgG1,皮下注射、静脉滴注,NCT01369355,上市,Tofacitinib,JAK 抑制剂,口服,NCT01393899,上市,MEDI-2070,抗,IL-23单抗,人源,IgG,皮下注射、静脉滴注,NCT01714726,临床,III,AMG 139,抗,IL-23单抗,人源,mAB,皮下注射、静脉滴注,NCT01258205,临床,II,PF-04236921,抗,IL-6单抗,人源,IgG,皮下注射,NCT01287897,临床,III,QAX576,抗,IL-13单抗,人源,IgG1,静脉滴注,NCT01355614,临床,III,Vedolizumab,抗,47单抗,人鼠嵌合,IgG1单抗,静脉滴注,NCT02038920,上市,AMG-181,抗,47单抗,人源,IgG,皮下注射,NCT01696396,临床,III,GED-0301,Smad7 mRNA,反义,DNA,寡核苷酸,口服,GSK-1605786,CCR9拮抗剂,口服,NCT01277666,临床,上市,CCX282-B,CCR9拮抗剂,口服,NCT00306215,临床,III,BMS-936557,抗,CXCL-10单抗,人源,IgG1,IV,NCT01466374,临床,III,PF-00547659,抗,MAd钙M单抗,人源,IgG2,皮下注射,NCT01276509,临床,III,NN8555,抗,NKG2单抗,人源,IgG1,皮下注射,NCT01203631,临床,III,Cx601,人源干细胞,人源干细胞,病灶内注射,NCT01541579,临床,III,PDA001,人源干细胞,人源干细胞,IV,NCT01155362,临床,III,非抗,TNF,的抗,IBD,生物制剂一览表,生物仿制药,2013,年,9,月，全球第一个,IFX,仿制药获得欧盟许可上市，用于,CD,治疗，其疗效和安全性与,IFX,相仿。,其他生物仿制药也陆续面世。,中国的第一种,ADA,生物仿制药由广州百奥特生物制药有限公司生产，目前已经获得临床实验许可。,IFX,的临床历程,1998,年在美国获准用于,CD,诱导缓解治疗。,1999,年在欧洲获准用于,CD,诱导缓解治疗。,2002,年在美国获准用于,CD,维持缓解治疗。,2003,年在欧洲获准用于,CD,维持缓解治疗。,2003,年在美国获准用于,CD,伴瘘管诱导缓解和维持缓解治疗。,2004,年在欧洲获准用于,CD,伴瘘管诱导缓解和维持缓解治疗。,2005,年在美国获准用于中重度,UC,诱导缓解和维持缓解治疗。,2006,年在美国获准用于儿童,CD,诱导缓解和维持缓解治疗。,2005,年在欧洲获准用于中重度,UC,诱导缓解和维持缓解治疗,2007,年中国批准,IFX,用于,CD,治疗。,2015,年在中国完成,UC,临床试验，正在等待批准用于,UC,治疗。,IFX,治疗,CD,的适应症,具有不良预后因素的中重度,CD,。,对激素抵抗、依赖、不耐受或有激素治疗禁忌症的,CD,。,CD,的预后不良因素：,肠道病变广泛、累及上消化道病变、直肠病变、肛周病,变、早期出现狭窄或穿透性病变、深大溃疡、首次发作,即需要使用激素治疗、吸烟、年轻等。,IFX,治疗,UC,的适应症,是对氨基水杨酸应答差或无应答的中重度,UC,。,对激素抵抗、依赖、不耐受或有激素治疗禁忌症的,UC,。,难治性,UC,。,需要进行拯救治疗的,UC,。,IFX,禁忌症,感染：脓肿等活动性感染。,既往或现症恶性肿瘤。,对鼠源蛋白成分过敏。,妊娠晚期。,近,3,个月内接受过活疫苗接种。,充血性心力衰竭。,神经系统脱髓鞘病变。,IFX,使用前的病情评估,每次使用,IFX,前均需评估患者病情，准确了解患者病情。,确认有适应症、无禁忌症。,优化,IFX,疗效：时机,优化,IFX,疗效：剂量与谷浓度,初始剂量：,5-10mg/kg,。,依据,IFX,谷浓度酌情调整剂量。,IFX,药物浓度与早期黏膜愈合,IFX,浓度与持续缓解,一项,IBD,儿科患者的前瞻性观察研究结果显示，第,14,周,IFX,浓度,3,、,4,和,7,g/mL,，未来患者持续缓解的阳性预测值分别为,64%,、,76%,和,100%,。,最佳,IFX,浓度,关于,IFX,最佳浓度范围，来自,Leuven,的,IFX,诱导治疗中度至重度,UC,患者的灵敏度分析结果显示，,IFX,浓度,5,、,7,和,10g/m,L,的阈值，达到早期黏膜愈合的特异性分别为,81%,、,84%,和,100%,。,诱导治疗后,IFX,浓度为,7-10,g/m,L,，可能是实现黏膜愈合的最佳目标浓度。,优化,IFX,疗效：疗程,诱导缓解：静滴，第,0,、,2,、,6,周各一次。,维持缓解：静脉滴注，每间隔,8,周,1,次。,可以,IFX,长期维持缓解治疗。,病情复发后仍然可以,IFX,诱导和缓解治疗。,优化,IFX,疗效：联合用药,与免疫抑制剂联合应用有协同作用。,抑制,ATI,产生，增强疗效，减少,IFX,不良反应。,但是，感染及肿瘤性疾病等并发症可能会增加。,早期优化治疗方案,生物制剂（,IFX,）,免疫抑制剂（硫唑嘌呤）,早期优化治疗方案的优点,快速获得临床应答。,黏膜完全愈合率高，持续、深度缓解。,免除或减少应用激素，避免激素相关并发症。,预防和减少狭窄和穿透性病变等并发症。,减少住院和手术率，改变,IBD,的自然病程。,提高患者生活质量。,早期优化治疗方案的风险,1,、过度治疗,部分,CD,可长期处于轻度炎症活动，不会发展为严重,CD,。,10-20%,的,CD,病人在没有维持治疗的情况下也能维持缓解。,早期优化治疗方案在那些病程良性的病人中存在过度治疗的风险。,无法事前就能确认哪些,CD,患者的病程为良性。,早期优化治疗方案的风险,2,、感染性疾病,早期优化治疗前必须确认是否存在感染性疾病。,早期优化治疗方案,会诱发或加重,感染，包括潜伏性感染和机会性感染。,早期优化治疗期间，应严密监测感染,性疾病。,一旦患者出现无法解释的病情复发或加重，首先除外感染性疾病。,若感染成立，应及时、妥善处理。,早期优化治疗方案的风险,3,、癌变,理论上来看，癌变风险会增加，包括肠道癌变和肠道外癌变。,已有资料显示,IFX,应用后肿瘤发生率有所增加，而早期优化治疗癌变风险可能更高。,如果炎症长期存在，同样增加癌变风险。,应密切随访和监测癌变，及时、妥善处理。,早期优化治疗方案的风险,4,、费效比,短期来看，早期优化治疗方案是昂贵的。,从长期的病程来看，及时采用早期优化治疗方案可减少,CD,的复发率、手术率、住院率，患者整个病程的总费用降低，生活质量更高。,从卫生经济学的角度考虑，早期优化治疗方案是更合理的。,IFX,不良反应,急性输液反应：在药物输注期间和停药,2h,内发生。对有急性输液反应史者应在给药前,30min,先予抗组胺药和（或）,GCS,（通常予地塞米松,5mg,肌注），可有效预防输注反应。,迟发型变态反应：多发生在给药后,3-14,天，多可自行消退，必要时可予短期激素治疗。,感染：机会性感染可涉及全身所有器官，但以呼吸系统和泌尿系统感染最常见。感染微生物包括病毒、细菌及真菌等。,免疫功能紊乱：诱导自身抗体及药物性红斑狼疮。,肿瘤：淋巴瘤和其他恶性肿瘤。,如何预测患者对,IFX,治疗的应答,准确评估病情,强调综合治疗,监测,TNF-,浓度,监测,IFX,谷浓度（,TLI),监测抗,IFX,抗体（,ATI,）浓度,如何评估患者对,IFX,治疗的应答,症状和体征（主观性）。,血象和炎症指标,(,客观性）。,内镜下粘膜是否愈合,(,客观性）。,生物治疗失应答,原发性失应答：是指从开始就对,IFX,治疗无应答。,继发性失应答：是指在,IFX,治疗期间，曾经对,IFX,治疗有良好的应答，其后疗效逐渐变差，导致病情复发或加重。,原发性失应答的原因,约,30%,的,IBD,患者会出现,IFX,治疗原发性失应答，其中的主要原因是药代动力学和药效学特征。,药代动力学相关，主要是治疗早期药物浓度过低或检测不到，其中的原因是药物清除速度过快或出现抗抗体。抗抗体也与输注反应相关。,药效学相关：部分患者疾病并不是主要通过“,TNF”,机制。,继发性失应答的原因,1,、,IFX,谷浓度过低,产生了,ATI,TNF-,浓度过高,体重明显增加,代谢过快,90 IFX-treated IBD patients,37/90 (41%) patients,did not develop ATI,53/90 (59%) patients,did develop ATI,ATI negative,In 15/53 (28%),patients ATI,disappeared,In 38/53 (72%),patients ATI,persisted,Transient ATI,Sustained ATI,Am J Gastroenterol 2013; 108:962971,推荐第四次治疗前监测,TNF-,浓度,IFX,谷浓度,抗,IFX,抗体,IFX,浓度与抗,IFX,抗体,继发性失应答的原因,2,、并发症,机会性感染,狭窄或穿透性病变,癌变,继发性失应答的预防,详细评估病情,严格掌握生物治疗指征,制定兼具规范化和个性化的治疗方案,严密监测患者的应答,严密检测,CD,并发症及,IFX,的不良反应,继发性失应答的治疗,1.,调整,IFX,浓度,TLI,ATI,滴度,联合应用免疫抑制剂,Gastroenterology 2015;148:13201329,IFX,浓度与应答,基于,IFX,药物浓度监测的优化治疗流程,2.,积极治疗并发症：,控制感染,尽早发现并确认感染,及时、合理抗感染,严密监测患者对治疗的应答,2.,积极治疗并发症,解除肠梗阻,药物治疗,内镜治疗,手术治疗,2.,积极治疗并发症,癌变,内镜治疗,手术治疗,放疗及化疗,靶向治疗,小 结,基于准确的病情评估和,IFX,疗效监测的早期优化治疗方案能够获得更好的疗效和更少的副作用，从而改变,IBD,患者的病程，提高患者的生活质量。,谢谢观赏！,2020/11/5,43,