天然活性物质鬼臼毒素

,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,姓名：张思琦,学号：21630003,指导教师：张嘉宁,鬼臼毒素,鬼臼毒素基本性质,英文名称：Podophyllotoxin,分子式：C22H22O8,分子量：414.41,化学名：3,4,5-三甲氧苯基,理论性质：白色针状结晶粉末。易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于于乙醇，乙醚，不溶于水。,提取来源：为小檗科鬼臼属植物桃儿七(PodophyUum emodi Wal1)的根茎。,贮藏方法： 2-8C，避光保存,鬼臼毒素的化学结构,鬼臼毒含有五环系统（A，B，C，D和E环）。 大多数鬼臼毒素的基本结构特征是：（i）从二恶茂环到内酯环是几乎处于平面的ABCD四环基团; （ii）在官能团二氧杂环戊烯，甲氧基，内酯和仲醇上具有含氧原子的四个末端; （iii）芳环E位于1位，其键具有-构型，并具有一定自由旋转度; （iv）具有四个相邻的不对称中心;（v）C4处的特定立体化学结构，决定该类别的化合物对微管蛋白是否具有亲和力。,在遥远的时代，鬼臼树脂，一种通过乙醇从桃儿七根和根茎中提取获得的树脂，被用作抗蠕虫，泻药和对毒药的解毒剂。,1820年，鬼臼树脂被列为美国药典中。,一个世纪后，药物被从本药典的第12版中删除，因为其毒性严重。,1942年，据报道性病疣可以通过局部应用鬼臼树脂，而选择性地销毁。观察到桃儿七的粗提取物可以降低II型单纯疱疹病毒，A型流感病毒和牛痘病毒的细胞病变效应。随后，测试了鬼臼毒素，-色素，脱氧鬼臼毒素，鬼臼苦素和-色素，并且发现其对麻疹和单纯疱疹I型都具有活性。,不同的研究报道了在几种传统的药物（包括阿育吠陀）可用于治疗多种疾病如便秘，感冒，细菌感染，胆汁热，脓毒性创伤，灼烧感，丹毒，昆虫叮咬，疾病，风湿病和瘟疫。它也已经用在一些过敏和炎症病症中来缓解症状。,现在，鬼臼树脂还在使用，纯鬼臼毒素也被应用。,药物应用,鬼臼毒素是针对尖锐湿疣、多发性浅表性上皮瘤病（如多发性浅表性或浸润性基底细胞上皮瘤，鳞状细胞上皮瘤和基底鳞状细胞上皮瘤），前上皮瘤性角化病，脂溢性角化、日光性角化和射线角化病，幼年喉头乳头瘤、疣（寻常疣、丝状疣）的抗病毒剂。它似乎是打击性传播疾病的重要武器。它也可作为泻药，发泡剂和抗风湿剂。,将98%以上鬼臼毒素制成0.5%的酊剂用于尖锐湿疣疗效显著。,抗肿瘤活性是鬼臼毒素的另一个突出特性。事实上，鬼臼毒素和相关的环木脂体被广泛用于恶性肿瘤的临床治疗，例如肾成纤维细胞瘤，淋巴瘤，生殖器肿瘤和肺癌。,目前鬼臼毒素正在及其它化疗剂、对抗病毒感染和癌症的其它技术实施组合疗法。鬼臼毒素有望设计合成为更有效，毒性更低，更具选择性的化合物。,鬼臼毒素的药用价值,鬼臼毒素软膏,鬼臼毒素酊,由于自然供应的稀缺，研究人员寻求探索鬼臼毒素的新来源，如栽培，植物细胞或器官培养及化学合成。,事实上，了解鬼臼毒素的生物合成是药用植物和代谢物工程标准培养的基本必要步骤之一。,鬼臼毒素的生物合成,寻求替代方法是势在必行的。 生物合成似乎是一个有吸引力的选择，可能有助于开发替代来源，并以经济的方式提供可持续生产的鬼臼毒素。,松柏醇在单电子氧化剂的存在下，通过立体特异性自由基的二聚化作用，转化为(+)-松脂醇。(+)-松脂醇在辅因子NADPH的存在下，选择性还原，首先产生(+)-酒石酸烟草醇，随后产生(-)-断裂异落叶松香酚。(-)-secoisoleiciresinol通过选择性脱氢，产生(-)-matairesinol，它被认为是鬼臼毒素的前体。(-)-马钱子菌素通过合适的喹啉中间体转化为山楂醇，最终产生鬼臼毒素。,作用机制,抗肿瘤和抗病毒性质是鬼臼毒素最显着的药理作用。,鬼臼毒素抗肿瘤活性的主要分子机制是阻止微管蛋白装配到微管中并诱导凋亡。,通过研究鬼臼毒素及微管蛋白的相互作用及其对微管装配体外的影响，得到结论：鬼臼毒素通过阻止微管蛋白的聚合而抑制有丝分裂纺锤体微管的形成，抑制细胞有丝分裂的中期，即微管蛋白在有丝分裂时诱导细胞周期停滞。 这种作用方式及生物碱秋水仙素相当。,微管-细胞骨架的关键组分，直接参及许多细胞功能，如有丝分裂。,它们是高度动态的结构，其中微管蛋白单体在一端不断添加，并在另一端不断解离。,鬼臼毒素可逆地结合微管蛋白，干扰装配和拆卸微管之间的动态平衡，并最终导致有丝分裂停滞。,微管蛋白,鬼臼毒素的外用和误服都可能会引起严重的系统性毒性作用，通常是可逆的，但亦有致死的。因此科学家开始进行以寻找保留抗肿瘤性质且毒性更小的临床上适用的药物为目标的研究。,已经表明，在环C的C-4位置和在鬼臼毒素的环E中的修饰，可产生活性更高且毒性更低的类似物。 因此合成了两种主要衍生物：1966年的依托泊苷（VP-16）和1967年的替尼泊苷（VM-26），它们目前用于针对各种癌症类型的前线癌症化疗。,鬼臼毒素的衍生物,鬼臼毒素衍生物，如依托泊苷，替尼泊甙和依托泊甙，具有有效的DNA拓扑异构酶II的抑制活性，其防止DNA的重新连接，不是由于大体积葡糖苷部分的存在而引起的微管抑制。,依托泊苷,依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶，形成药物-酶- DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。实验发现这复合物可随药物的清除而逆转 ，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。因此，延长药物的给药时间，可能提高抗肿瘤活性。,主要用于治疗小细胞肺癌，恶性淋巴瘤，恶性生殖细胞瘤，白血病，对神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，胃癌和食管癌等也有一定疗效。,DNA拓扑异构酶是负责控制细胞中DNA的拓扑状态的普遍存在的酶。它们分为两个主要类别：在反应过程中切割单链DNA的I型酶和切割双链DNA的II型酶 。,鬼臼毒素是一种有效的植物来源的抗病毒和抗肿瘤剂。对该天然化合物骨架的关键改造，开发了许多治疗上有用的鬼臼毒素衍生物，其显示出具有较少副作用及较强的药物活性。在其第一次临床使用多年后，这种芳基四氢化萘木酚素仍是广泛研究的主题，面临的挑战是设计具有优异的药理学性质和更广泛的治疗范围的新型衍生物。它们的抗病毒，抗炎和免疫抑制性质现在受到越来越多的关注，未来更注重具有除癌症化疗之外的治疗效用的新型类似物的发现。,总结,Thanks,