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mg,，保持患者的甲状腺功能稳定在正常状态，逐步过度到维持阶段。,临床设计中主要问题及分析,37,一、关于试验目的,评价者的疑问：,在两组基础有效治疗不一致的情况下（即基线不可比），加载中药治疗，不能评价中药的疗效,临床设计中主要问题及分析,38,一、关于试验目的,研究者的想法：,（,1,）一般来说，中药作用缓慢，而甲亢患者如不能及时控制病情，易发生甲亢危象，危及生命安全，因此，从临床用药安全性角度考虑，试验组采用合并用药；,（,2,）正式试验前，曾对,10,例病人进行了预试验，给服,XXXX,丸，未加用他巴唑，部分受试者服药一、二周,T3,、,T4,无变化因此不愿继续用药完成试验，提示,XXXX,丸临床起效较慢，因此，从受试者依从性角度考虑，试验组采用合并用药；,临床设计中主要问题及分析,39,一、关于试验目的,（,3,）他巴唑治疗甲亢存在量效关系，剂量不足不能有效控制病情，因此，从伦理学角度考虑，对照组用全量他巴唑；,（,4,）他巴唑治疗甲亢，只要按规定用足剂量，“据文献检索，其有效率几乎都在,90%,以上”，“如试验组采用他巴唑全剂量加,XXXX,丸，那么所留下的可反映,XXXX,丸效应的空间几乎就没有了”，因此，从体现受试药的效应考虑，试验组用半量他巴唑加受试药物；,（,5,）“他巴唑耗用量减少是本项目试验中评价受试药的一个效应指标”。,临床设计中主要问题及分析,40,一、关于试验目的,审评人员的疑问：,1,、半量的他巴唑对患者的疗效怎样？,-,无试验前的评价与筛选；,2,、文献报道该剂量（半量）对部分患者是有效的；,3,、该试验也不能说明此中药能在多大程度上减少他巴唑的用量。,临床设计中主要问题及分析,41,一、关于试验目的,因此，不同的临床定位，应用不同的设计,临床设计中主要问题及分析,42,关于有效性,1,、未按确定的目的进行设计,2,、基线可比性方面,3,、疗程确定不合理,4,、病例选择方面,5,、疗效判断方面,6,、对照药选择,临床设计中主要问题及分析,43,二、关于有效性,1,、不根据确定的目的进行设计,怎样说明药物有效？,有以下三种方式：,（,1,）,说明一种治疗的效果优于另一种治疗的效果,-,优效性试验。,如：,安慰剂对照的有效性试验,优于阳性对照药的有效性试验,目的：结论应说明试验药物是否优于对照药,临床设计中主要问题及分析,44,二、关于有效性,（,2,）,两种治疗效果的差异不超过预先设定的范围,-,等效性试验。,如：,仿制药时证明两者具有相同的效果,证明疫苗生产过程中批间的一致性,临床设计中主要问题及分析,45,二、关于有效性,（,3,）,证明新的治疗方法效果不低于一个现有的治疗方法，其结果在预先设定的范围内,-,非劣性试验。,如：,当安慰剂对照不符合伦理学要求时，可通过与已上市药的非劣性比较，来建立新药的有效性；,说明一个药物在具有更好的耐受性的同时，疗效不低于其他药物,临床设计中主要问题及分析,46,二、关于有效性,目前的问题：,在设计方案时不知道将进行的是哪一类型的试验,临床试验未按设计类型完成,等效性或非劣性试验设计时因为阳性对照药缺乏历史数据而遇到困难,临床设计中主要问题及分析,47,二、关于有效性,按优效性试验进行设计，未得出最后的结果。如：与对照组比较，,，得出与对照药疗效相似的,错误,结论,应进行非劣性设计的试验按优效性设计，如改剂型品种；,其结果是回答不了想要回答的问题,临床设计中主要问题及分析,48,二、关于有效性,呼吁：,1,、有效性是药品的生命，应重视中药新药的有效性研究；,2,、科学设计，为注册提供充分的有效性依据；,3,、按设计完成试验，不要局限于最低病例数。,临床设计中主要问题及分析,49,二、关于有效性,2,、基线可比性问题,-,重要的因素未考虑,（,1,）病情：,在未以病情分层随机的情况下，有时会出现。,特殊的情况是：某些反映病情的指标以均数来进行两组比较时，常不能反映其实际情况，建议可用分组的计数资料比较，如血脂、血压等,临床设计中主要问题及分析,50,二、关于有效性,（,2,）合并治疗：,在设计 阶段，合并治疗常设计为两组均用相同的合并治疗方案。,但一些情况下，相同的治疗方案并不意味着对疗效评价的影响相同，如降糖药、降压药等，因为其用药的个体化要求，建议以对病情的控制作为可比性考虑的因素,临床设计中主要问题及分析,51,二、关于有效性,3,、疗程确定不合理：,表现：,1,、未考虑疾病的发展规律，不能排除疾病自愈的影响,2,、只考虑疾病，不考虑试验目的,临床设计中主要问题及分析,52,二、关于有效性,4,、病例选择不明确或不合理,不明确：仅有诊断、辨证标准，但纳入标准不明确,不合理：未考虑临床的实际情况，纳入病人太重或太轻，或太宽，增加了临床观察的难度,临床设计中主要问题及分析,53,二、关于有效性,诊断标准未采用最新、公认的标准，导致对纳入病例的怀疑,诊断标准和辨证标准存在矛盾或不可操作性,临床设计中主要问题及分析,54,二、关于有效性,5,、疗效评价方面：,主要疗效指标与试验目的不符合：如治疗糖尿病并发症的，将血糖作为主要疗效指标；,疗效评价标准不符合最新公认标准：,如自行设计疗效判断标准而又未提供充分证据说明其科学性,临床设计中主要问题及分析,55,二、关于有效性,6,、对照药选择不合理：,如对照药无此功能，不可比；或有此适应症但无此作用，如治疗乙肝病毒的药，选择了降,ALT,的药作为对照等,不按对照药说明书使用对照药；,对照药不是公认有效的药物；,临床设计中主要问题及分析,56,关于安全性,1,、数据不充分,2,、出现检测指标异常时不能查找原因,临床设计中主要问题及分析,57,三、关于安全性,中药新药临床安全性审评要点,安全性指标的制定是否符合药物特点,安全性数据是否充足,对所有不良事件解释是否符合医学逻辑,对严重不良事件和其它不良事件的表述与分析,与对照药物进行风险比较的结果,同类,药物,的安全性问题,临床设计中主要问题及分析,58,安全性指标应根据药物的特点制定,疾病的严重程度,恶性肿瘤,更年期综合征,疗效指标,提高生存率,?,改善症状,?,用药途径,口服,?,注射,?,外用,?,没有绝对的安全,评估风险和可能得到的益处,.,在许多情况下,疗效和安全性终点难以区别,(,如致死性疾病研究中的死亡,),临床设计中主要问题及分析,三、关于安全性,59,安全性数据是否充足,安全性数据集,:,受试者数量,剂量,疗程,不良事件的转归,结局,临床设计中主要问题及分析,三、关于安全性,60,对所有不良事件解释是否符合医学逻辑不仅是回答与药物是否有关,将试验药物的发生情况与对照药物,(,安慰剂与,/,阳性对照,),比较,探讨是否该不良事件与剂量相关？,排除其疾病特点,合并治疗等历史背景的干扰,临床设计中主要问题及分析,三、关于安全性,61,1,、安全性数据不充分：,病例数不够：,很多病例缺少安全性数据，导致对该药的安全性不能确定，影响品种上市；,疗程不够：,对于长期用药、反复用药品种，应有长期给药的安全性观察,可在四期临床中进行,临床设计中主要问题及分析,三、关于安全性,62,检测指标不够：,只进行了三大常规、肝功、肾功、心电图观察，缺乏针对品种或疾病特点的安全性观察，如临床前毒理实验提示可能对肾脏有一定损害，设计时未设计更为灵敏的肾功能检测方法；对治疗肝硬化腹水消腹水的药物，未设计对于电解质的观察等,临床设计中主要问题及分析,三、关于安全性,63,（,2,）,缺乏对安全性数据出现异常时的随访设计，导致总结时不能查找原因,统计时才发现异常检测指标；,未对异常检测指标进行复查；,对出现异常检测指标的病例无详细的其他表现的说明,临床设计中主要问题及分析,三、关于安全性,64,临床报告中常见问题分析,1,、对试验方案描述太简略,2,、报告的方式不利于评价,3,、对不良事件或异常检测指标的判断不符合医学逻辑,65,1,、对试验方案描述太简略,对随机、盲法未详细描述，导致对该试验水平评价的难度；,对给药方案描述不清，导致对整个试验用药不能产生清晰概念，且不利于指导临床合理用药,对于应该提供的细节不提供：如对照药说明书等,临床报告中常见问题分析,66,2,、报告方式不利于评价,（,1,）对已取得的数据未采取正确的报告方式,如：对基线可比性，对一些计量指标仅用均数比较难以说明问题；对安全性检测指标，仅比较了治疗前后或两组之间的均数，未对出现异常的所有病例均进行分析等,应该：分析所有异常指标出现病例的详细情况,临床报告中常见问题分析,67,3,、对不良事件或异常检测指标判断不符合医学逻辑,原因：设计时未设计随访，无法找出合理原因,仅以检测误差、与原发病有关、与感冒有关等含糊的语言来说明与治疗药物无关，缺乏可信性,临床报告中常见问题分析,68,结 语,一、,中药新药临床研究需要在思路上创新,二、体现中药特点的评价方法需要进行广泛的基础研究,三、中药新药临床研究的质量需进一步提高,谢谢！,
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