免疫系统发育

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/30,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,免疫系统发育,Contents,E1,血细胞的生成,血细胞的发育,E2 T,细胞在胸腺中产生,E3 B,细胞在骨髓中产生,E4,新生儿的免疫,2,2020/11/30,几种先天免疫细胞,3,2020/11/30,Development of the immune system,4,2020/11/30,Development of the Immune System,5,2020/11/30,造血干细胞,（,Stem cell,，,SC,）是指骨髓中的干细胞，它具有自我更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板，它们也可以分化成各种其他细胞。,造血干细胞包括三级分化水平，即多能干细胞（,pleuripotent,stem cell,），定向干细胞（,Committed stem cell,）及成熟的子代细胞。,造血干细胞的两个重要特征是，,可分化成所有类型的血细胞和高度的自我更新或自我复制能力。,骨衬细胞,(lining cell),：当成骨细胞完成了成骨功能后，其形状由立方体变成扁平并覆盖在静止的骨表面上，因而称为,骨衬细胞,。,造血干细胞与骨衬细胞,6,2020/11/30,E1,血细胞的生成,血细胞的发育,7,2020/11/30,1.,共同的干细胞,(A common stem cell),从,HSC,分化的细胞谱系由,HSC,的微环境,决定，并且需要与,基质细胞接触,以及与,特定的细胞因子,相互作用。,早期胚胎生命期间，在卵黄囊及其后在胎肝、脾和骨髓；出生后，骨髓含有,HSC,。,8,2020/11/30,包括上皮细胞和巨噬细胞，是干细胞分化成特定谱系的细胞所必需的。,其可提供淋巴细胞分化、发育所需的,可溶性信号,和,膜表面信号,。,2.,基质细胞（,Stromal cells,）,转化灶,( transforming focus ),定义：,转化体或转化细胞所形成的细胞集落。,不同的转化灶含有发育中的粒细胞、单核细胞或,B,细胞,。,9,2020/11/30,转化灶的产生：,体外培养的细胞，在诱变剂（致癌物）处理后的细胞群中，并非所有的细胞都受到损害、受到打击发生启动，进入转化发展阶段的细胞仅是一小部分（大约,5%,），这些细胞称为癌前细胞，均散在于未受损伤的细胞中，随着细胞的继续培养，那些未受损失的正常细胞由于接触抑制的限制而停止运动，细胞分裂消失，但那些散在的癌前细胞由于失去了接触抑制，加上生长繁殖速度变快，而进行持续不断分分裂增殖，由于在局部癌前细胞的数量增多而堆积，呈厚度的多层排列，最后形成了明显可见的转化灶，转化后的细胞形态变成多角形，类似于上皮细胞，接触抑制消失,有向三维空间生长的趋势，易形成堆积，转化灶进行克隆分离和纯化后,继续扩大培养，即可形成稳定的传代细胞系，供进一步研究和应用。,10,2020/11/30,2.,基质细胞（,Stromal cells,）,细胞因子必不可少,黏附分子可能也起重要作用,11,2020/11/30,3.,细胞因子的作用（,The role of cytokines,）,细胞因子（,G,章）,干细胞与基质细胞一起与,M-CSF,或,G-CSF,相互作用，分别导致单核细胞与粒细胞的发育。,12,2020/11/30,不同的细胞因子对,HSC,的更新,和,它们分化成功能上不同的成熟的血细胞类型,是重要的,13,2020/11/30,E2 T,细胞在胸腺中产生,14,2020/11/30,胸腺作为一级淋巴器官的主要功能：,a,产生足够数量不同的,T,细胞（多样性的产生）,b,进行选择，与自身,MHC,分子结合较弱的,T,细胞经选择存活下来（阳性选择），而消除那些与同样的自身,MHC,分子结合太强,或不结合,的,T,细胞（阴性选择）,H,和,M,将详述,每天在胸腺中产生的大部分胸腺细胞因细胞凋亡而死亡，只有不足,5%,存活下来,。,总 揽,胸腺,骨髓,15,2020/11/30,辅助,T,细胞,细胞毒性,T,细胞,二次选择,16,2020/11/30,细胞多样性的产生,T,细胞仅有一种按其抗原受体编码的特异性。每个均带有对不同抗原特异的受休，均是,由多胚系基因的基因重排,而产生。,T,细胞受体由两条多肽链，,和,，或,和,组成。,每条链都是,免疫球蛋白超家族的成员，,并因而有由链内二硫键产生的,同样的结构区,。（,参见,H3,）,直接进入外周,17,2020/11/30,T,细胞的分化成熟过程分为,双阴性,、,双阳性,和,单阳性,三个时期。,(1),双阴性期：,T,细胞既不表达,CD4,分子，也不表达,CD8,分子，称为双阴性,T,细胞。双阴性期的,T,细胞不表达,TCR,和,CD3,分子，不能识别抗原也不具有任何功能。,(2),双阳性期：,随着在胸腺内的分化成熟，双阴性,T,细胞首先表达,TCR,的,p,链,(p,链基因首先重排,),，尔后表达,TCR,的。,T,细胞首先表达,CD8,分子，,CD8,分子的出现促进,CD4,分子的表达，,CD4,分子和,CD8,分子同时表达形成双阳性,T,细胞。,双阳性,T,细胞仍不能识别抗原也不具有任何功能。,实验证实，,CD4,或,CD8,基因敲除的动物，无法产生成熟的,CD4,和,(,或,)CD8,-,的,T,细胞。,(3),单阳性期：,双阳性期,T,细胞在胸腺中经历了二次选择过程，分化为,CD4,+,T,和,CD8,+,T,细胞，即单阳性,T,细胞。,在,T,细胞的分化、成熟中，,MHC,分子起了极其重要的作用，,实验证实，用单克隆抗体封阻,MHCI,类分子或,类分子，则无法产生成熟的,CD8T,细胞和,(,或,)CD4T,细胞。,细胞的分化成熟,18,2020/11/30,3.,胸腺中,T,细胞的选择,阳性选择,的生物学意义在于：赋予成熟的,T,细胞具有识别、结合,MHC,的能力，,使,T,细胞在识别抗原时显示,MHC,约束性,(MHC restriction),。这是成熟,T,细胞的一个重要生物学特性,。,阴性选择,的生物学意义在于：清除自身反应性,T,细胞克隆。这是成熟,T,细胞的又一重要生物学特性，称,中枢耐受,，,是机体免疫系统不致于和自身组织和自身抗原起反应的一个保护性机制。,19,2020/11/30,T,细胞在胸腺中的选择过程，取决于,其,TCR,的识别能力，但最终决定,T,细胞命运的则在于,TCR,和相应配体,(MHC,分子、自身抗原肽,),的亲和力,（,参见,H3,和,M2,）,4.,阳性和阴性选择,20,2020/11/30,Overview/Outline,重组活化基因的表达,Th cell,21,2020/11/30,E3 B,细胞在骨髓中产生,22,2020/11/30,骨髓作为一级淋巴器官的两种主要功能,a,产生大量的,B,细胞，每个带有独特的抗原受体（多样性的形成）,b,消除带有与自身分子有高亲和力的抗原受体的,B,细胞（阴性选择：中枢耐受性）,探 讨,B,细胞是否只有阴性选择？,总 揽,23,2020/11/30,1.,抗原受体多样性的产生,图,B,细胞发育过程,24,2020/11/30,细胞在骨髓中的分化成熟,经历了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、转录表达等过程，最终出现特有的表面标志,B,细胞抗原受体,BCR,，也称膜表面免疫球蛋白,(mlg),B,细胞的分化过程主要可分为,前,B,细胞,、,未成熟,B,细胞,、,成熟,B,细胞,、,活化,B,细胞,和,浆细胞,五个阶段。,25,2020/11/30,1,前,B,细胞,在分化早期，,Ig,的重链,-bt,链的,V,区基因首先开始重排，胞质中出现,u,链，但还不能合成完整的,Ig,分子，不表达,BCR,，也不具有任何功能。,2,未成熟,B,细胞,mlgM,是,B,细胞分化成熟中首先出现的,BCR,，也是未成熟,B,细胞的表面标志。此时未成熟,B,细胞还处于一种对抗原的“易感”状态，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，产生特异性免疫应答，反而会引起未成熟,B,细胞发生细胞凋亡而导致克隆流产。,3,成熟,B,细胞,随着进一步分化，此时,B,细胞胞质中可同时出现,IgM,和,IgD,，表面可同时表达两类,BCR-mlgM,和,mlgD,。,4,活化,B,细胞,如无抗原刺激，成熟,B,细胞在外周免疫器官中寿命一般仅,7,10d,。在抗原刺激下，,B,细胞的,ig,基因（,V,区,),发生体细胞突变，进一步丰富了,BCR,的多样性。,5,浆细胞,又称抗体形成细胞,(AFC),，是,B,细胞分化的终末细胞。出现大量糙面内质网，能合成和分泌特异性抗体，介导体液免疫，同时表面,BCR,的表达减少。,3.,免疫球蛋白种类多样性的发育,26,2020/11/30,胎儿循环中和在出生时产生和发现的第一个抗体是,IgM,抗体，出生后继之为,IgG,和,IgA,抗体,刚成熟的,B,细胞,3.,免疫球蛋白种类多样性的发育,27,2020/11/30,B,细胞也是一异质性群体，显示不同的功能和表面标志。,CD5,表达与否，将,B,细胞分为,B1,和,B2,两个亚群。,B1,细胞为,CD5,+,B,细胞,，主要识别非蛋白质抗原，属于固有类淋巴细胞；,B2,即通常指的,B,细胞,，为,CD5,-,B,细胞，主要识别蛋白质抗原。,在,Th,细胞的辅助下,，,B2,细胞才能被完全激活并介导对,T,细胞依赖抗原的免疫应答，产生特异性抗体。,B2,细胞介导的免疫应答特点为：可发生体细胞突变，有亲和力成熟，产生高亲和力抗体，可产生免疫记忆细胞。,细胞亚群,28,2020/11/30,生发中心：,二级淋巴组织内的独特的结构，,记忆细胞的形成和抗体亲和力的成熟,均发生在该处。,5.,作为,B,细胞成熟部位的生发中心,29,2020/11/30,与,T,细胞一样，,B,细胞在分化成熟过程中也须经历选择。不同的是，,B,细胞先在骨髓中进行阴性选择，成熟后在,外周,再进行阳性选择。,前,B,细胞在骨髓中分化为未成熟,B,细胞后，表面表达,mlgM,，此时能识别自身抗原的,B,克隆以其,BCR(mlgM),与骨髓中出现的自身抗原发生相互作用，,产生负信号,，诱使未成熟,B,细胞发生细胞凋亡。,其生物学意义,类似于,T,细胞的阴性选择，引发自身反应性,B,细胞克隆清除，产生自身耐受。随后，在外周，成熟的,B,细胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，保留表达高亲和力,BCR,的细胞克隆。此现象称为,亲和力成熟，有学者也称此为,B,细胞的阳性选择,细胞成熟过程中的阴性和阳性选择,30,2020/11/30,E4,新生儿的免疫,31,2020/11/30,对特异性免疫的有顺序出现有许多解释：,对每个抗原受体的编码基因有顺序的表达,B,细胞或辅助性,T,细胞群体的未成熟,抗原呈递细胞（如巨噬细胞）需进一步成熟,新生儿的缺陷很可能是在,Th,细胞群体方面,1.,新生儿中的淋巴细胞,32,2020/11/30,2.,新生儿中的抗体,33,2020/11/30,来自霍德华休斯医学院，加州理工学院，新加坡国立大学等处的研究人员利用,电子断层扫描方法,观测,新生儿,Fc,受体（,FcRn,）的转胞吞过程,，在细胞内细胞器中识别出了单个的,FcRn,配体，进一步了解了新生儿接受母亲抗体的过程。这一研究结果公布在,9,月,23,日的,Nature,杂志上。,新生儿,Fc,受体（,Neonatal Fc receptor, FcRn,）是负责上皮细胞主动转运免疫球蛋白,IgG,的受体。,IgG,是初乳中含量最丰富的免疫球蛋白成分，,哺乳动物新生儿的免疫力主要依赖于从母体获得,IgG,，而母源,IgG,向乳汁中的分泌以及被新生儿摄取均需要穿越上皮屏障，,这一过程就是,FcRn,的胞转作用,。,FcRn,有着独特的免疫学功能：,人胎盘合胞体滋养层细胞高表达,FcRn,，可介导母体血中,IgG,进入胎儿血循环；通过肠上皮的,FcRn,，可将母体初乳中,IgG,转运到新生儿血循环。,补充话题,34,2020/11/30,胚胎组织的免疫系统发育尚不充分，对外界刺激反应较慢，如果将,胚胎组织注射到受外伤的成年人体内，可有效防止伤口疤痕的形成,。成年人血小板中的一种生长因子可加快伤口愈合，研制具有抑制,这种生长因子作用的药物，在伤口出现,12,小时内，将该药物敷于伤,口部位，伤口愈合后亦无疤痕。,关于上述两种医疗措施的表述，最准确的是（）。,A.,其共同作用是使伤口对外界刺激反应较慢,B.,其共同作用是使伤口改变自然愈合的状态,C.,其共同作用是使伤口处血凝速度明显降低,D.,其共同作用是使伤口的愈合过程相对缓慢,补充话题,35,2020/11/30,Thank you for your attention !,THE END,36,2020/11/30,谢谢大家！,