免疫学第8章细胞介导免疫应答

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,主要内容,第一节 免疫应答概述,第二节 免疫应答的基本过程,第三节 细胞调亡与免疫,第一节 免疫应答概述,一、免疫应答的基本概念,二、免疫应答的类型,三、免疫应答的场所,四、免疫应答的特点,五、免疫应答的过程,六、免疫应答的意义,一、免疫应答的基本概念,(一),概念,抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。,2. 特异性免疫应答(适应性免疫),机体受到抗原刺激后,机体中与抗原相应的淋巴细胞(B细胞、T细胞)活化,导致的免疫应答反应。,类型：,体液免疫应答,B,细胞介导,细胞免疫应答,T,细胞介导,(二),免疫应答的非特异性与特异性,1.非特异性免疫应答(自然免疫),组成：,屏障结构，如皮肤,免疫细胞：吞噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等,免疫分子：补体、干扰素、溶菌酶等,特点：无特异性；生来就具有,一、免疫应答的基本概念,(三)主动免疫、被动免疫和“过继”免疫,p176,用抗原刺激一个个体而产生的免疫性，受到免疫的个体再遇到相同的抗原刺激便会作出强烈的免疫应答,把一种具有特异性抗体人工转移给未受到其相应抗原刺激的个体，使其获得抗该抗原的能力,3.“过继”免疫,通过转移免疫的淋巴细胞来将免疫性转移到一个未免疫的个体，使其具有与供体同样的特异免疫性,一、免疫应答的基本概念,(四)无应答,p176,淋巴细胞受到抑制，对免疫原的再刺激不能作出反应,二、免疫应答的类型,T细胞介导的细胞免疫应答,B细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答,正免疫应答,正常：抗感染、抗肿瘤,异常：自身免疫、超敏反应,负免疫应答,正常：对自身成分的耐受,异常,:,对非己抗原不应答,体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。,细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应。,生理性免疫应答：清除有害物。,病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍。,天然性免疫,适应性免疫,三、免疫应答的场所,外周免疫器官,皮肤,淋巴循环,淋巴结,抗原,静脉,脾,口服或吸入,粘膜局部,粘膜下淋巴,细胞,四、免疫应答的特点,*特异性：,针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生免疫应答。,*记忆性：,初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。,*识别“自己”和“非己”：,个体发育过程中产生。,五、免疫应答的过程,1.抗原识别和递呈阶段（,感应阶段,）,对抗原的摄取、加工、递呈的一系列过程；,2.活化、增殖和分化阶段（,反应阶段,）,T、B细胞接受抗原刺激后活化、增殖的阶段；,产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效应和进行免疫调节的阶段。,六、免疫应答的意义,及时清除外来异物，保持机体内环境的稳定，但不适当的免疫应答也会造成机体的损伤。,第二节 免疫应答的基本过程,一、细胞免疫应答的基本过程,二、抗原递呈细胞,三、外源性抗原免疫应答,四、内源性抗原免疫应答,五、细胞免疫的生物学效应,细胞免疫应答,是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。,概述,T淋巴细胞介导的细胞免疫应答分为三个,阶段,：,T,细胞特异性识别抗原阶段,T,细胞活化、增殖和分化阶段,效应性,T,细胞的产生及效应阶段,概念,初始T细胞随血循环达外周淋巴器官，并不断在体内循环，以便随时识别进入机体的抗原。初始T细胞识别抗原肽后，活化、增殖并分化为效应T细胞，进而清除抗原及实现对免疫应答的调节，在免疫应答过程中，部分活化T细胞分化为记忆T细胞（memory T cell）。,概述,T淋巴细胞对抗原的识别,免疫应答,基本概念,初始T细胞膜表面抗原识别的受体TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合的过程称为,抗原识别,（antigen recognition），这是T细胞特异活化的第一步。TCR在特异性识别APC 所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为,MHC限制性,（MHC restriction）。MHC限制性决定了任何T细胞仅识别由同一个体APC表面的MHC分子提呈的抗原肽。,一、细胞免疫应答的基本过程,(一),抗原的处理与提呈 （,感应阶段,）,1. 概念,抗原处理 降解Ag、形成MHC-肽、表达于APC表面,抗原提呈 MHC-肽被T细胞识别,对抗原的处理,Ag,APC,被吞噬、吞饮,被动吸附,Ag肽-MHC分子复合体,降解、处理,巨噬细胞(M),在递呈,微生物抗原,中是功能最活跃的。,一般,，,大量抗原初次,进入时，,树突状细胞(DC)为APC。,少量抗原再次进入,时，B细胞为主要的APC,。,形成,* Ag,经,MHC,类还是类分子提呈，取决于,Ag,的来源。,外源性Ag,：来源于细胞外的,Ag,eg.:,细菌、细胞等,内源性Ag,：宿主细胞内合成的,Ag,eg.,：病毒感染细胞,细胞内合成的病毒蛋白,突变细胞,细胞内合成突变蛋白,抗原的摄取,APC向T细胞提呈抗原的过程,外源性,抗原，在局部被,APC,摄取、加工和处理，以抗原肽,-,MHC,类分子复合物的形式表达于,APC,表面，将抗原提呈给,CD4,+,Th,细胞识别。,Th,细胞通,过,细胞因子,CK,的产生与分泌，调节细胞和体液免疫应答。,内源性,抗原，以,抗原肽,-,MHC,类分子复合物的形式表达于,细胞,表面，供特异性,CD8,+,T,细胞识别。,CD8,+,T,细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，发挥细胞毒性,T,细胞（,cytotoxic,T cell,）的功能。,MHC-,类分子-Ag肽（外源性,）,CD4,+,T细胞,MHC-,类分子-Ag肽,（内源性）,CD8,+,T细胞,递呈,超抗原可直接与TCR的V片段和MHC类分子的Ig样区结合，只是结合的部位在二者的外侧。,递呈,T细胞的抗原识别,识别方式：,初始,T细胞TCR与APC表面提呈的,MHC-肽复合物结合。,识别特点：,T细胞识别抗原具有MHC限制性。,CD4,+,T细胞识别APC递呈的MHC II-肽,复合物。,CD8,+,T细胞识别APC递呈的MHC I -肽,复合物。,一、T细胞对APC -MHC-I分子提呈抗原的识别,存在于胞浆中的内源性抗原（如病毒和细菌感染细胞后，在细胞合成蛋白类物质，及肿瘤细胞抗原等）首先被宿主APC内蛋白酶类降解成小肽片段，再与MHC-I类分子形成复合物，提呈给CD8,+,T细胞。,二、T细胞对APC-MHC-II分子提呈抗原的识别,通过吞噬和吞饮作用摄取内化到细胞囊泡系统（vesicular system）的外源性抗原（如细菌代谢产物及其它可溶性蛋白质抗原等），在细胞内被溶酶体酶降解成含1030个氨基酸残基的小肽片段，与内质网上的MHC-II类分子结合形成复合物，提呈给CD4,+,T细胞。,T细胞在,识别,MHC沟槽中的抗原肽时，需要认识,自身MHC的同种异型表位，,而不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同抗原肽。,3. MHC限制性,(二)T细胞的活化、增殖和分化阶段,一、T细胞活化涉及的分子,（一）T细胞活化的第一信号,APC提呈,肽-主要组织相容性复合体复合物（pMHC）T细胞TCR特异性识别MHC分子槽中的抗原肽CD3和CD4/CD8分子胞质段尾部聚集激活与胞质段尾部相连的酪氨酸激酶CD3分子胞质区ITAM中的酪氨酸磷酸化启动激酶活化的级联反应激活转录因子细胞增殖及分化相关基因的转录激活发挥相应的功能,T,细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用；,T,细胞活化的第一信号来自,T,细胞对抗原的识别；,T,细胞活化的第二信号来自,APC,表达的协同刺激分子与,T,细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。,T细胞与APC表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化第二信号；,根据效应不同，将协同刺激分子分为正性/负性共刺激分子；,正性共刺激分子：CD28/B7 作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，从而促进IL-2合成；,负性共刺激分子：CTLA4/B7 作用是介导负性信号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；,激活的专职APC上表达协同刺激分子，触发有效的协同刺激信号；,缺乏/阻断协同刺激信号使自身反应性T细胞处于无能状态，从而维持自身免疫耐受。,（二）T细胞活化的第二信号,双信号活化,：,双,识 别,第一信号,（三）细胞因子促进T细胞充分活化,T细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因子的参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15和IFN-,等多种细胞因子，在T细胞激活中发挥重要作用。,T细胞的活化,IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 等,双信号活化,第一信号,：,双识别,抗原肽,MHC,CD4 / CD8,第二信号,：,协同剌激,B7,(CD80/86),CD28,增强信号,：,细胞因子,TCR-CD3,小结,二、T细胞活化的信号转导途径,TCR的胞膜外区可识别特异性pMHC，但其胞质区很短，要借助于CD3分子及CD4/CD8分子和CD28分子的辅助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为,T细胞活化的信号转导,（signal transduction）。,APC,MHC II 类分子,CD4,TCR,CD3,Lck,ZAP-70,T cell,ITAM,Fyn,T细胞活化相关分子及其布局,APC,MHC II 类分子,CD4,TCR,CD3,Lck,ZAP-70,T cell,ITAM,Fyn,TCR活化信号胞内转导的主要途径,APC,MHC II 类分子,CD4,TCR,CD3,Lck,ZAP-70,T cell,ITAM,Fyn,TCR及其辅助受体启动T细胞活化信号,(三),效应阶段,致敏T细胞,再次接触,相同抗原,CD4,+,Th1,CD8,+,Tc,Th1细胞亚群：可通过释放多种细胞因子引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。,Tc细胞亚群：可释放穿孔素和颗粒酶等因子直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。,第三节 T细胞介导的特异性免疫效应,介导特异性免疫效应的,T,细胞,Th1,细胞,CTL,细胞,第三节 T细胞的效应功能,两类重要的细胞效应,1. CD4,+,Th细胞活化M而诱生炎症，抗胞内菌感染；,2. CD8,+,CTL细胞杀伤靶细胞。,免疫应答,（,一）诱导巨噬细胞活化介导迟发型超敏反应,1）CD4,+,Th1细胞分泌的巨噬细胞活化因子,IFN-对巨噬细胞的作用。,2）CD4,+,Th1细胞表面的CD40L与巨噬细胞表面,的CD40分子结合。,一、CD4,+,Th1细胞介导的特异性免疫效应,IFN,IFN,R,CD40L,CD40,Th细胞,活化, CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-,分泌,协同IFN-,增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。, B7分子和MHC分子的表达增加。,M,细胞募集巨噬细胞到感染部位,1）分泌IL-3和GM-CSF,：,刺激骨髓内新单核,细胞的产生。,2）分泌TNF-,和TNF-,：扩张血管和,改变血,管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达,分泌MCP-1,吸引聚集巨噬细胞。,（二）辅助CTL活化增殖,CD8,+,T细胞的活化和增殖需要CD4,+,T细胞分泌的IL-2的刺激，没有IL-2的作用，CD8,+,CTL的克隆扩增是不可能的，IL-2并可提高CD8,+,CTL的杀伤活性。此外，前体CD8,+,CTL的分化尚需要Th2细胞分泌的IL-6，才能分化为效应CD8,+,CTL。这就是Th细胞的辅助作用。,（三）辅助B细胞产生调理抗体,CD4,+,Th1细胞通过分泌IFN-和IL-2，可辅助B细胞产生调理抗体，此类抗体一般为IgG1和IgG3亚类。该抗体同带有相应抗原的靶细胞结合成免疫复合物，再通过与表达CR或FcR的吞噬细胞和NK细胞结合，促进对靶抗原的破坏、清除。,CD4,Th1细胞,IFN-,和IL-2,B细胞,调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+ 靶细胞,结合CR或Fc,R(吞噬细胞和NK细胞),破坏、清除靶抗原。,（1）,效-靶细胞结合,双信号识别,效应性CTL,直接接触,37C、Mg,2+,靶细胞,二、CTL细胞的效应功能,（2）,CTL,的极化,细胞骨架系统、高尔基体、胞浆颗粒等向效-靶接触部位重新排列、分布，保证CTL分泌的效应分子有效作用于所接触的靶细胞。,CD8,+,Tc细胞（CTL）介导的细胞毒作用分泌细胞毒素及诱导靶细胞凋亡，杀伤带抗原的靶细胞。,（3）,致死性攻击,1）穿孔素/颗粒酶途径：,穿孔素（perforin）,插入靶细胞形成孔道，使靶细胞崩解；,颗粒酶（granzyme）,进入靶细胞激活Caspase 10，引发激联反应，激活DNA内切酶，核小体断裂，导致靶细胞死亡。,2）Fas/FasL途径：,效应CTL表达FasL，并分泌TNF-,、LT-。这些效应分子与靶细胞表面的Fas和TNFR结合，通过激活胞内胱天蛋白酶（Caspase）参与的信号转导途径，导致靶细胞凋亡。,Tc杀伤靶细胞的过程,：,Tc杀伤靶,细胞,特点,：,1、,特异性,和,MHC限制性,(,双识别,),识别靶细胞上的抗原肽MHC-复合物，结合紧密，接触处攻击，准确有效；,2、,直接杀伤,(,毒素+凋亡,), 二种以上细胞毒素：穿孔素和颗粒酶，导致靶细胞裂解，直接杀伤胞内病原体；,诱导靶细胞凋亡：活化T细胞表达FasL，与靶细胞表达的Fas 结合，启动凋亡程序；,二、,抗原提呈细胞,(Antigen-presenting cell, APC),是指能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,APC,MHC,分子,T cell,TCR,Ag,肽,抗原提呈细胞的种类,专职抗原提呈细胞(professionalAPC):,能组成型表达MHC-类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以及粘附分子，具有显著抗原摄取、加工处理与提呈功能。包括：树突状细胞；单核吞噬细胞系统；B细胞。抗原提呈能力强。,非专职APC(non-professional APC) ：,在炎症过程中或IFN-,等CK作用下，也可表达MHC-类分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定的抗原处理和提呈能力。表达MHC-类分子的靶细胞属于一类特殊的非专职性APC ，称为CD8+T细胞的靶细胞。,包括：内皮细胞；纤维母细胞；上皮及间皮细胞；嗜酸性粒细胞等。抗原提呈能力弱。,广义APC：指能加工处理抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式提呈抗原信息的所有细胞。,DC能够显著刺激初始T细胞增殖，而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，故DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者；DC还表达丰富的免疫识别受体，能敏感地识别入侵的病原体，通过快速地释放大量CK参与固有免疫应答，故DC也被视为连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。,一、树突状细胞,(,dendritic cell, DC,),Dendritic cell，DC,Dendritic cell can activate naive T cells,树突状细胞发育过程,1.根据来源的分类,将DC分为髓系DC （myeloid DC）和淋巴系DC（lymphoid DC）。髓系DC主要参与免疫应答的诱导和启动；淋巴系DC目前主要是浆细胞样DC（pDC），活化后获得DC形态，并通过释放大量的型干扰素，参与抗病毒免疫应答，在某些情况下也参与自身免疫性疾病的发生发展。,2.根据分化成熟状态的分类,髓系DC从其前体细胞分化为具有显著免疫活化功能的DC，需经一个从未成熟到成熟阶段的发育过程，对于DC的功能特点至关重要。DC在成熟过程中同时发生迁移，由外周组织（获取抗原信号）通过输入淋巴管和/或血循环进入次级淋巴器官，然后完成其激发T细胞应答的任务。,非成熟DC与成熟DC的特点比较,非成熟DC 成熟DC,Fc受体表达 + -/+,甘露糖受体的表达 + -/+,MHC,类分子的表达,半衰期 约10小时 大于100小时,细胞膜表面数目 ,10,6,7*10,6,共刺激分子的表达 -/+ +,抗原摄取、加工和处理的能力 + -/+,抗原提呈的能力 -/+ +,迁移的倾向性 炎症组织 外周淋巴组织,主要功能 摄取、加工和处理抗原 提呈抗原,淋巴样组织中的DC：包括IDC、FDC。IDC在启动和激发初次免疫应答中起主要作用；FDC参与体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。,非淋巴样组织中的DC：间质性DC和LC。,体液中的DC：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC。,4.,DC的生物学功能,DC是专职性APC中唯一能直接激活初始T细胞的APC；DC还能诱导Ig的类别转换和释放某些可溶性因子等促进B细胞的增殖与分化。,2.免疫调节作用,DC能够分泌多种细胞因子和趋化因子调节其他免疫细胞的功能。,非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导；胸腺DC参与种属免疫耐受的诱导。,二、单核-巨噬细胞,(Mononuclear Phagocyte System, MPS),单核细胞,(Mo),外周血,M,组织,MPS,单核吞噬细胞系统,组成:,骨髓内的前单核细胞,外周血中的单核细胞,组织内的巨噬细胞,功能:,吞噬杀伤病原微生物,抗原提呈,调节免疫应答,参与炎症，组织修复及组织再生,rested,M,responsive,M,stimulated,M,activated,M,suppressor,M,病原体,signal,LFA-1,MHC-II,细胞增生,趋化，杀菌,提呈Ag，,激活LC，,结合TC，,过度活化,适度活化,PGE,抑制免疫功能,杀瘤，杀菌,First signal:,MAF/IFN-,MSF,second signal:,LPS/IFN-,MSF,CK,1,2,3,The process of M,activation,吞噬细胞,2）参与和促进炎症反应,3）抗病毒和肿瘤作用,4）加工提呈抗原，启动适应性免疫应答,5）免疫调节作用,1）识别、清除病原体等抗原性异物,通过非调理性受体和调理性受体识别结合病原体，活化后发挥吞噬杀菌作用。,巨噬细胞的生物学功能,三、B淋巴细胞,抗原提呈,通过BCR特异性识别，结合并内化抗原，在低浓度可溶性抗原的提呈中起重要作用,参与体液免疫应答,B淋巴细胞（光镜） B淋巴细胞（电镜）,Markers of B cells,二、外源性抗原免疫应答,1.,抗原的识别与递呈（,感应阶段,）,（1）APC对外源性抗原的加工、处理、递呈,（2）CD4,+,T细胞对抗原的识别,CDR1和CDR2识别MHC-类分子,双识别：TCR,CDR3识别抗原肽的T细胞表位,MHC限制性,主要场所：,溶酶体、内体,蛋白,Ag,APC,摄入,蛋白酶初步降解,多肽,溶酶体,Ag,肽,(1030,个,aa),（,内体,，酸性）,转运 至,酶降 解,外源性蛋白抗原的加工处理：,MHC-,类分子的来源,恒定链（Ii）依赖合成,途径,：,Ii的作用,：,促进,MHC-,类分子二聚体的形成,（组装、折叠）,促进,MHC-,类分子从内质网向高尔基体的转运,阻止,MHC-,类分子与内源性多肽结合,CLIP,(Ii,的,),类相关恒定链短肽,(class,associated invariantchain peptide),作用,：封闭,MHC-,类分子的肽结合区,外源性,蛋白,Ag,APC 摄入,蛋白酶降解,Ag,肽,(13-17aa),(,Ii)3,CLIP,酸性环境、蛋白酶降解Ii,HLA-DM降解CLIP,（,内质网,）,（,内吞系统,）,MHC-,类分子,结合,提呈,CD4,+,.T,细胞,(,内体、,溶酶体,),抗原提呈,：,APC,将转移至其表面的,Ag,肽,MHC,分子复合物提供给,T,细胞，并与其表面的,TCR,结合，形成,TCR-,抗原肽,-MHC,分子三元体，从而活化,T,细胞的全过程。,抗原的提呈,抗原提呈的基本过程,细胞间的黏附作用：若缺乏黏附分子及其配体的作用，表达Ag肽,MHC分子复合物的APC与T细胞就会很快解离；,协同刺激作用：B7CD28,、,CD4和CD8分子的作用,细胞因子的作用：IL-2,IL-2R,T,细胞与,APC,的非特异结合,T cell,-AM,APC,AM,配基,-,结合,（可逆、短暂）,-TCR,Ag肽:MHC分子,-,作用：,T细胞从APC表面大量Ag肽:MHC分子复合物中筛选特异的Ag肽,黏附分子(adhesion molecule,AM),外源性抗原,吞噬小体,吞噬溶酶体,蛋白酶作用,形成10-17AA的抗原肽,（内质网）新合成MHC-II类分子,抗原结合槽为Ii所占据,Ii被降解并暴露MHC-II类分子抗原结合凹槽,抗原肽/MHC-II类分子复合物,表达于APC表面，供CD4,+,T细胞识别,与吞噬溶酶体融合,APC处理与提呈外源性抗原,T,细胞与,APC,的特异结合,若T细胞从APC表面大量Ag肽:MHC分子复合物中筛选到特异的Ag肽，则,T,细胞与,APC,特异结合,CD3,传递抗原活化信号至胞内,LFA-1,构象改变，与,ICAM-1,亲和力增高,稳定、延长,APC,与,T,细胞的结合,诱导抗原特异性,T,细胞的激活、增殖并分化为效应,T,细胞,2. 反应阶段,(1)T细胞活化所需的信号,第一信号：MHC-肽-TCR,第二信号：B7-CD28,第三信号：各种细胞因子,(2) 增殖、分化,Th细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入细胞核内，即可启动细胞进入分裂周期。,G0期 G1期 表达IL-1受体、IL-2受体等,合成IL-2等许多细胞因子,G1期 S、M期 Th1效应细胞（多数）,记忆细胞（少数）,通过释放,细胞因子,（主要为IFN-）活化M，发挥其,吞噬杀伤效应,可通过释放IL-2、IFN-促进更多的,Th细胞增殖,还可促进,活化T,C,细胞分化为效应性T,C,细胞,通过,分泌的TNF-（LT）直接杀伤靶细胞,通过释放IL-4、IL-5、IL-6等,细胞因子促进B细胞的活化、增殖及分化,，产生特异抗体，发挥中和抗原、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和抗体介导的补体依赖的细胞毒作用等一系列免疫效应。,三、内源性抗原免疫应答,在,细胞内合成,的抗原，如病毒抗原、肿瘤抗原、自身突变抗原。,（1）靶细胞对内源性抗原的加工、处理及递呈,（2）CD8,+,T细胞对抗原的识别（双识别）,CDR1和CDR2识别MHC-类分子,TCRCDR3识别抗原肽的T细胞表位,MHC限制性,内源性,Ag,靶,C,（:突变蛋白）,蛋白酶体(LMP),降解,Ag,肽,(813,个,aa),TAP转运,内质网腔,(类分子在此合成),形成,Ag肽:MHC-类分子复合物,转运,靶,C,膜表面,提呈,CD8,+,T-TCR,LMP,：低分子量多肽,又称巨大多功能蛋白酶，是蛋白酶体的核心,蛋白酶体普遍存在于各种生物体胞内，主要负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽,TAP:,抗原加工相关转运体,又称抗原肽转运体。TAP1和TAP2各跨越内质网6次，共同形成一个孔样结构，对抗原肽进行转运,内源性抗原提呈途径,内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原),被胞质溶胶中LMP酶解,抗原肽（含8-13个AA）,经TAP转运至内质网,形成抗原肽/MHC -I分子复合物,转运至APC表面,提呈给CD8,+,T细胞识别,3. 反应阶段,（1）T细胞的充分活化需要双信号,第一信号：抗原特异性信号,TCR 抗原肽-MHC-类分子复合物,CD8 MHC-类分子,第二信号：协同刺激信号,CD28 B7（CD80、CD86）,CD2（LFA-2） CD58（LFA-3）,LFA-1 ICAM-1,第三信号：各种细胞因子,A：缺乏活化信号1，CTL自未感染的靶细胞上解离,B：CTL可识别感染的靶细胞，在活化信号1、2的作用下，CTL被激活并增殖，杀伤靶细胞后解离,A,B,CTL激活的双信号,(2),增殖和分化,Th细胞依赖性的,APC一般低表达或不表达协同刺激分子,CD4,+,T,（,Th,）细胞,分泌,CD8,+,T细前体细胞,IL-2、IL-4、,IL-12、IFN-,IL-1、IL-6、IL-7,单核-巨噬细胞分泌,Tc（CTL）细胞,(2),增殖和分化,Th细胞非依赖性的,APC是高表达协同刺激分子的病毒感染,无需Th细胞辅助，而直接刺激CD8,+,T细胞自身增殖并分化为CTL。,(1) T,C,（CTL）对靶细胞的杀伤过程,特异性结合阶段,效应性CTL,直接接触,37C、Mg,2+,靶细胞,直接接触：TCR抗原肽-MHC,类分子,众多协同刺激分子相应受体,致死性打击阶段,Tc细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。,穿孔素 靶细胞膜穿孔,靶细胞膜不可逆性损伤,颗粒酶 进入靶细胞,激活凋亡相关的酶系统,介导靶细胞凋亡,CTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/凋亡,FasL,Fas,受体 靶细胞凋亡,（活化CTL） （靶细胞）,CTL介导靶细胞的死亡,常表现在,坏死,与,凋亡,两种形态特征。,(2),CTL的细胞毒 作用特点,是：,1杀伤作用是抗原特异性和MHC-I限制性,2直接接触,3反复杀伤,四、细胞免疫的生物学效应,1.抗胞内寄生性病原体感染,2.抗肿瘤免疫,3.免疫损伤（某些自身免疫病、药物过敏反应和迟发型超敏反应）,4.参与同种移植排斥反应和介导移植物抗宿主反应,第三节 细胞调亡与免疫,一、细胞调亡的概念,二、细胞调亡的特征,三、细胞调亡的检测,四、细胞调亡与免疫,一、细胞调亡的概念,细胞调亡：又称程序性细胞死亡，是由一系列基因控制下通过合成特殊蛋白而完成的细胞主动死亡过程。是细胞主要功能性活动之一。,二、细胞调亡的特征,细胞调亡：,诱因为生理因素,需要能量,有新的基因转录及蛋白质合成,DNA呈梯度降解,细胞膜内陷分割形成调亡小体,细胞器完整，染色质均一凝集,不发生炎症反应,细胞坏死：,非生理因素造成,不需要能量,无基因调控,DNA无序降解,细胞肿胀，溶解,细胞器破裂，染色质不均一,发生严重炎症反应,三、细胞调亡的检测,1. 细胞调亡的形态学检测,细胞大小、形态、细胞器、调亡小体及核染色质结构,2. 细胞调亡的生物化学检测方法,DNA梯度分析方法,3. 细胞调亡的免疫学检测方法,ELISA法,四、细胞调亡与免疫,1. 细胞调亡与淋巴细胞发育及克隆选择,(1) 细胞调亡与T细胞克隆选择,阳性选择：重排的TCR不能与MHC匹配，删除不受MHC限制T细胞,阴性选择：T细胞与自身MHC肽结合，删除自身反应性T细胞克隆,(2) B细胞阴性选择,膜表面免疫球蛋白需经过自身抗原刺激,四、细胞调亡与免疫,2. 细胞调亡与免疫应答中靶细胞的调亡,活化的免疫效应细胞能诱导靶细胞的调亡,诱导靶细胞调亡的信号：FasL-Fas,3. 调亡与自身免疫病,自身免疫耐受受到损伤,如：类风湿性关节炎、系统红斑狼疮,名词解释：,细胞调亡,简答：,1.简要概述CD4+Th1细胞介导的特异性免疫效应,论述：,试从免疫应答的三个阶段分别详细论述外源性和内源性抗原免疫应答的全过程,谢谢大家！,