晚期肾癌田晓军

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,肾癌的靶向药物治疗,北京大学第三医院泌尿外科,田晓军,肾癌 ：最致命的恶性肿瘤之一,中国每年新增肿瘤患者约,260,万,，因晚期肿瘤死亡约,180,万,1,肾癌是泌尿系统最致命的恶性肿瘤之一,2,约占成人全身恶性肿瘤的,2-3%,3,位列泌尿系统肿瘤,第,2,位,2,美国，,2010,年,4,新增：,58,240,例,死亡：,13,040,例,中国，,2002,年,3,肾及泌尿系其他恶性肿瘤,发病人数：,49,007,例,中国肾癌发病率呈逐年上升趋势,肾癌发病率与年龄呈正比，且趋向年轻化,发病年龄,1,多超过,40,岁,中位发病年龄：,65,岁,近年来肾癌的,发病年龄有提前趋向,1,发病率,随年龄增长而增加,1,男女发病比例约：,2,：,1,1,城市地区高于农村地区,2,肾癌的主要组织学类型,透明细胞癌,(80-90%),肾癌的主要组织学类型,乳头状癌,(10-15%),嫌色细胞癌,(4-5%),晚期肾癌的症状,“,肾癌三联征”：病变发展到较晚期的症状,血尿,疼痛,腹部包块,肾脏肿瘤往往缺乏早期临床表现,多数患者仅表现出后,1/2,项症状，,3,项都有者约占,10%,肾癌的转移率及生存率,确诊时已出现远处转移,根治术后出现复发,/,转移,晚期肾癌,5,年生存率,循环肿瘤细胞与肿瘤进展密切相关,肿瘤侵犯到血管可能导致转移,1,循环肿瘤细胞与肾癌的同时性转移相关,2,即使手术切除肿瘤，仍无法迅速清除循环肿瘤细胞,3,存在循环肿瘤细胞的肾癌患者预后更差,接受肾癌切除术后，如存在循环肿瘤细胞的患者,2,年生存率,7cm,且伴坏死,5,59.8%,可能,晚期肾癌的治疗选择,晚期肾癌,可手术,不可手术,术前药物治疗,术后药物治疗,药物治疗,手术治疗,肾原发病灶,1.,切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的疗效,2.,缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量,转移病灶,对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或分期手术,术前药物治疗的目的,缩小肿瘤体积，使无手术根治指征的患者降级至能够施行手术切除,术后药物治疗的目的,有利于患者术后免疫功能恢复,增强机体抗肿瘤能力,消灭残留癌细胞,减少复发,提高近期生存率,延长生存期,mRCC的现状及治疗目标,初诊患者中,25,%-,30%,为转移性肾癌患者,接受肾癌根治术的患者中,约,30%,后发生转移,2,转移性肾癌患者,5,年生存率,10%,2,转移性肾癌的治疗目标,控制肿瘤生长,延长患者生存,控制药物毒性,mRCC药物治疗发展史上的重大事件,年份,大事件,2005.12,FDA,批准索拉非尼,2006.1,FDA,批准索坦,2007,FDA,批准替西罗莫司,2009,FDA,批准贝伐单抗,+IFN-/,依维莫司,/,帕唑帊尼,靶向治疗,时代,年份,大事件,1980s,细胞因子与免疫治疗：,IL-2,与,IFN-,首度证实有效,1,1990s,基于,II,期研究数据，,高剂量,IL-2*,获得,FDA,批准,细胞因子,时代,靶向治疗的时代由此到来,常用的临床研究终点概念,总生存期,总生存期,(OS),：从随机化到因各种原因死亡的时间，且是按拟定治疗的人群计算，,属于不基于肿瘤测量的终点,优势,最可靠的癌症终点,当研究能充分评价生存期时，通常是首选终点,精确可测，依据充分，不会出现偏倚,劣势,随访时间较长,后续治疗可能混淆生存期的分析,常用的临床研究终点概念,无进展生存期,无进展生存期,(PFS),：从随机分组直至肿瘤客观进展或死亡的时间，,属基于肿瘤测量的终点之一,优势,反映肿瘤生长，又可在正式生存期获益之前进行评价,(,时间较短,),不会受到后续治疗的混淆,对于指定的样本量，其受到的影响大于,OS,受到的影响,(,更加准确,),劣势,通常没有足够的数据对生存期和,PFS,的相关性进行评价,由于数据缺失等原因，容易造成偏倚,常用的临床研究终点概念,客观缓解率,客观缓解率,(ORR),：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，完全缓解,(CR),加上部分缓解,(PR),之和,直接衡量药物抗肿瘤活性的指标,可以其显著性、缓解持续时间与完全缓解率进行评估,疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是,直接疗效,常用的临床研究终点概念,实体肿瘤疗效评估标准,RECIST,标准,可测量的病变：肿瘤最大径用常规方法测量大于或等于,20mm,，螺旋,CT,测量大于或等于,10 mm,靶病变：对于存在多个可测量病变的，记录基线大小，作为评估基础。单个器官的可测量病变最多记录,5,个，多个器官的可测量病变最多记录,10,个。这些病变称为疗效评估的靶病变,完全缓解,(CR),：指所有靶病变完全消失,部分缓解,(PR),：靶病变最大径之和缩小大于或等于,30%,进展,(PD),：靶病变最大径之和增大大于或等于,20%,或出现新病灶,稳定,(SD),：变化处于部分缓解和进展之间,常用的临床研究终点概念,实体肿瘤疗效评估标准,WHO,标准,可测量的病变,CR,：肿块完全消失，持续时间大于或等于,1,个月,PR,：肿块缩小大于或等于,50%,，持续时间大于或等于,1,个月,测量可采用双径测量或单径测量,双径测量：指肿块的两最大直径的乘积,单个病变：肿瘤体积缩小大于或等于,50%,。,多个病变：多个肿块的体积之和缩小大于或等于,50%,单径测量：线状肿块长度缩小大于或等于,50%,NC (,无变化,),：肿块缩小小于,50%,，或增加未超过,25%,PD,：一个或多个病变增大大于或等于,25%,，或出现新的病变,常用的临床研究终点概念,实体肿瘤疗效评估标准,WHO,标准,不可测量的病变,CR,：所有症状及体征完全消失，时间持续大于或等于,1,个月,PR,：肿瘤的大小估计减少大于或等于,50%,，持续时间大于或等于,1,个月,NC,：病情无明显变化，持续时间大于或等于,1,个月，肿瘤大小增大估计小于,25%,，缩小小于,50%,PD,：出现新的病灶或原有病变增大估计大于或等于,25%,骨转移,CR,：经,X,线及扫描等检查，骨转移性病变完全消失。持续时间大于或等于,1,个月,PR,：溶骨性病灶部分缩小。钙化或成骨性病变密度减低，持续时间大于或等于,1,个月,NC,：骨转移病变无明显变化，持续时间大于或等于,2,个月,PD,：出现新的病灶或原有病灶增大,恶性胸水,伴有恶性胸水者，评价疗效时，胸水作为不可测量病变。恶性胸水者接受专门药物治疗后，在评价疗效时，须注意排除抽吸或引流胸水的影响,不同疗效终点优缺点一览,终点,优点,缺点,总生存期,广为接受的临床获益直接衡量方法,易于测量,可精确测量,可能需要大型研究,易受交叉治疗和后续治疗的影响,包括非癌症死亡,客观缓解率,可在单臂研究中评价,与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价,有效性归因于药物，而非疾病的自然进程,不是临床获益的直接测量,不是对药物活性的综合测量,受益仅局限于患者亚组,无进展生存期，,(,包括全部死亡病例,),，,或至肿瘤进展时间,(,进展之前发生死亡病例,被“撤出”,(censored),与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短,包括对稳定疾病的测定,不受交叉治疗和后续治疗的影响,通常基于客观、定量评估,不是所有情况下在统计学上都是有效的生存替代指标,非精确测量，受试者的评价存在偏倚，特别是在开放性研究中,在不同研究中存在不同定义,需频繁进行影像学和其他评估,包括各治疗组之间评估的时间平衡,靶向治疗药物作用机理,晚期肾癌的,VEGF,与,PDGF-,存在高表达,药物对肾癌的主要靶点,靶向药物,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.,靶向治疗药物作用机理,双通道,微血管形成,RAS,内皮细胞或周围细胞,增殖,转移,血管生成,:,PDGF-,VEGF,VEGFR-2,分化,线粒体,细胞凋亡,肿瘤细胞,PDGF,VEGF,EGF,增殖,存活,线粒体,EGF,HIF-2,细胞核,VHL,自分泌环,细胞凋亡,ERK,RAS,MEK,RAF,细胞核,ERK,MEK,RAF,PDGFR-,抗肿瘤增殖,抗血管生成,一线治疗：索坦对照干扰素的全球III期临床研究,2007,年,新英格兰医学,PFS/ORR,2008,年,临床肿瘤学,QOL,2009,年,临床肿瘤学,OS,2009,年,肿瘤学年鉴,QOL (,欧,),索坦对照干扰素一线治疗III期研究,索坦,(n=375),50 mg/d p.o.,给药方案,4/2,IFN-,(n=375),3 MU s.c. t.i.w.,第一周,6 MU s.c. t.i.w.,第二周,9 MU s.c. t.i.w.,自第三周起,入组标准,(N=750),转移性肾癌,透明细胞型,既往未接受全身治疗,RECIST,评估可测量病灶,ECOG PS 0-1,脏器功能良好,R,全球多中心、随机、,III,期研究,分层因素：,LDH (1.5ULN),ECOG PS (0 vs. 1),既往肾脏切除,(,是,vs.,否,),主要终点：,PFS,次要终点：,1,ORR,，,2,OS,，,3,患者报告的结果，,4,安全性,索坦对照干扰素一线治疗III期研究：基线特征均衡,%,索坦,N=375,干扰素,N=375,男,/,女,71/29,72/28,中位年龄，岁,62,59,ECOG PS,：,0/1,62/38,61/39,既往肾切除,91,89,既往放疗,14,14,转移：,1/2/3,处,15/28/57,19/30/51,转移位置：肺,/,骨,/,肝,/,淋巴结,78/30/26/58,79/30/24/53,MSKCC,风险因子：,0/1-2/,3,38/56/6,34/59/7,索坦一线治疗较干扰素显著延长PFS,索坦进展风险显著,58%,，,PFS,显著,120%,HR=0.42,95%CI=0.32-0.54,P0.001,索坦,(n=375),中位：,11,个月,IFN- (n=375),中位：,5,个月,时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,30,无进展生存概率,6,个月,11,5,不论何种类型的患者，都能从索坦一线治疗获益,基线因素,患者数,0.0,0.5,1.0,1.5,利于索坦,利于干扰素,HR (95% CI),未调整危险因素的效应,750,既往肾切除,是,673,否,77,年龄,65,岁,475,65,岁,275,性别,男性,536,女性,214,ECOG PS,0,465,1,294,索坦较干扰素显著延长,低危患者,的,PFS,低危患者，,PFS,77%,索坦,(n=143),中位：,14.9,个月,IFN- (n=121),中位：,8.4,个月,03691215182124273033,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,时间,(,月,),无进展生存概率,6.5,个月,14.9,8.4,索坦较干扰素显著延长,中危患者,的,PFS,中危患者，,PFS,182%,03691215182124273033,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,时间,(,月,),无进展生存概率,索坦,(n=209),中位：,10.7,个月,IFN- (n=212),中位：,3.8,个月,6.9,个月,10.7,3.8,索坦较干扰素显著延长,高危患者,的,PFS,高危患者，,PFS,225%,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,时间,(,月,),无进展生存概率,索坦,(n=23),中位：,3.9,个月,IFN- (n=25),中位：,1.2,个月,036912151821,2.7,个月,3.9,1.2,索坦较干扰素显著延长总生存期,ITT,索坦死亡风险显著,1,8%,，,OS,显著,21,%,HR=0.818,95% CI=0.669-0.999,P=0.049,(,经调整的分层,Log-rank),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,12,18,24,30,36,时间,(,月,),生存概率,索坦,(n=375),中位：,26.4,个月,IFN- (n=375),中位：,21.8,个月,4.6,个月,26.4,21.8,索坦较干扰素显著延长总生存期,索坦死亡风险显著,20,%,，,OS,显著,32,%,时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,12,18,24,30,36,生存概率,索坦,(n=375),中位：,26.4,个月,IFN- (n=375),中位：,20.0,个月,HR=0.808,95% CI=0.661-0.987,P=0.0362,(Log-rank),6.4,个月,索坦较干扰素显著延长总生存期,索坦死亡风险显著,35,%,，,OS,显著,99,%,生存概率,时间,(,月,),0,6,12,18,24,30,36,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,HR=0.647,95%CI=0.483-0.870,P=0.0033,索坦,(n=193),中位：,28.1,个月,IFN- (n=162),中位：,14.1,个月,14,个月,* 对整个研究过程中仅接受一种药物治疗的患者进行的分析，包括,20,例交叉入组到索坦组的患者,28.1,14.1,索坦的客观缓解率是干扰素的近4倍,P0.001,+291%,患者,(%),索坦对生活质量的改善显著优于干扰素,FKSI-DRS,癌症治疗功能评价,-,肾脏症状指数,-,疾病相关症状,FKSI-15,癌症治疗功能评价,-,肾脏症状指数,-15,项指标,FACT-G,癌症治疗功能评价通用表,PWB,身体状况,SFWB,社会,/,家庭适应性,EWB,情绪状态,FWB,功能状态,EQ-5D,欧洲生活质量研究组五维度健康量表,EQ-VAS,欧洲生活质量研究组视觉类比量表,治疗后索坦较干扰素改善的幅度分值,P0.0001,P=0.0009,P0.0001,P=0.052,P0.0001,索坦,vs.,干扰素,索坦一线治疗时间和坚持治疗率好于干扰素,中位治疗持续时间,(,月,),仍在接受治疗的患者,(%),索坦因不良事件停药率少于干扰素,因不良事件导致的停药率,(%),索坦的不良事件可逆可控 1,不良事件,(%),索坦,(n=375),干扰素,-,(n=360),所有级别,3,级,4,级,所有级别,3,级,4,级,腹泻,61,9,0,15,1,0,乏力,54,11,0,52,13,1,恶心,52,5,0,35,1,0,味觉障碍,46,1,0,15,0,0,厌食,34,2,0,28,2,0,消化不良,31,2,0,5,1,0,呕吐,31,4,0,12,1,0,高血压,30,12,0,4,1,0,口腔炎,30,1,0,4,1,0,手足综合症,29,9,0,3,1,0,皮肤变色,27,1,0,1,0,0,粘膜炎,26,2,0,3,1,0,皮疹,24,1,1,8,1,0,衰弱,20,7,1,19,4,0,头发颜色改变,20,0,0,1,0,0,索坦的不良事件可逆可控 2,不良事件,(%),索坦,(n=375),干扰素,-,(n=360),所有级别,3,级,4,级,所有级别,3,级,4,级,鼻衄,18,1,0,2,0,0,肢端痛,18,1,0,3,0,1,头痛,14,1,0,16,0,0,甲状腺机能减退,14,2,0,2,1,0,心脏射血分数下降,13,3,0,3,1,0,外周水肿,13,1,0,1,0,0,脱发,12,0,0,9,0,0,体重下降,12,1,0,14,1,0,胃肠胀气,11,0,0,2,0,0,腹痛,11,2,0,3,0,0,关节痛,11,1,0,14,1,0,呼吸困难,10,2,0,8,1,1,发热,8,1,0,35,1,0,肌痛,8,1,0,17,1,0,寒战,7,1,0,29,0,0,索坦的不良事件可逆可控 3,绝大部分不良事件为,1/2,级,临床实验室和其他检查的安全检查没有发现任何预计以外的不良事件,不良事件,(%),索坦,(n=375),干扰素,-,(n=360),所有级别,3/4,级,所有级别,3/4,级,白细胞减少症,78,8/0,56,2/0,中性粒细胞减少症,77,16/2*,50,8/1,贫血,79,6/2,70,5/1,血小板减少症,68,8/1,26,1/0,淋巴细胞减少症,68,16/2,69,24/2,索坦对照干扰素一线治疗：研究结论,索坦一线治疗,mRCC,的,PFS,，,OS,与,ORR,较干扰素明显提高,进展风险显著,58%,，,中位,PFS,显著,120%,(11,个月,vs. 5,个月,),死亡风险显著,1,8%,，,中位,OS,显著,21,%,个月 个月,),客观缓解率是干扰素的,近,4,倍,(47% vs. 12%),不同,MSKCC,危险度的患者均能获益,索坦总生存期的获益彰显了肾癌治疗进入了靶向药物时代,Motzer RJ, et al. NEJM 2007; 356:115-124.,Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.,mRCC的一线治疗：以IFN-为对照药,1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020.,2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019.,3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1280-1289.,4. Hudes O, et al. N Eng J Med 2007; 356:2271-2281.,5. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.,研究,研究期别,N,贝伐单抗,+IFN- vs. IFN-,1,(AVOREN),III,649,贝伐单抗,+IFN- vs. IFN-,2,(CALGB 90206),III,732,索拉非尼,vs. IFN-,3,II,189,替西罗莫司,vs. IFN-,4*,III,626,索坦,vs. IFN-,5,III,750,*均为高危患者,间接比较：索坦拥有更高的ORR,客观缓解率,(%),0,10,20,30,40,50,B+IFN-,1,B+IFN-,2,SOR,3,SUN,4,IFN-,31.0,25.5,5.2,47.0,12.0,13.1,8.7,12.0,B=,贝伐单抗,SOR=,索拉非尼,SUN=,索坦,1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020.,2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019.,3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1280-1289.,4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.,间接比较：索坦拥有更长的PFS,1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020.,2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019.,3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1280-1289.,4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.,5.,Stemberg CN, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1061-1068.,*,其余各组间差异都达到了统计学显著性差异,B+IFN-,1,B+IFN-,2,SOR,3,SUN,4,中位无进展生存期,(,月,),0,3,6,9,12,IFN-,10.4,8.4,11.0,5.5,4.9,5.6,5.0,PAZ,5,11.1,2.8,5.7,*,B=,贝伐单抗,SOR=,索拉非尼,SUN=,索坦,PAZ=,帕唑帕尼,索坦：,低危患者,的绝对获益更大，达,个月,MSKCC,危险因素：,HGB,低、校正血钙高、,LDH,高、全身状态差、 初始诊断到开始治疗的时间,1,年；,低危,0,个,；中危,12,个；高危,3+,个,Motzer RJ, et al. ECCO 2007.,Escudier B, et al. Lancet 2007;370:21032111.,Rini BI, et al. ASCO GU, 2008.,中位,PFS,时间,(,月,),贝伐单抗,+IFN-,索坦,IFN-,+6.5,个月,索坦：,中危患者,的绝对获益最大，达,个月,Motzer RJ, et al. ECCO 2007.,Escudier B, et al. Lancet 2007;370:21032111.,Rini BI, et al. ASCO GU, 2008.,Dutcher JP, et al. ASCO 2007.,中位,PFS,时间,(,月,),贝伐单抗,+IFN-,索坦,IFN-,替西罗莫司*,+6.9,个月,MSKCC,危险因素：,HGB,低、校正血钙高、,LDH,高、全身状态差、 初始诊断到开始治疗的时间,1,年；低危,0,个；,中危,12,个,；高危,3+,个,索坦：,高危患者,的绝对获益与替西罗莫司相似,中位,PFS,时间,(,月,),贝伐单抗,+IFN-,索坦,IFN-,替西罗莫司*,+2.7,个月,+2.8,个月,Motzer RJ, et al. ECCO 2007.,Escudier B, et al. Lancet 2007;370:21032111.,Rini BI, et al. ASCO GU, 2008.,Dutcher JP, et al. ASCO 2007.,MSKCC,危险因素：,HGB,低、校正血钙高、,LDH,高、全身状态差、 初始诊断到开始治疗的时间,2,年,的靶向药物,1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020.,2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019.,3. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.,23.3,18.3,ITT,26.4,无后续治疗人群,28.1*,21.3,17.4,21.8,14.1,IFN-,B+IFN-,1,B+IFN-,2,SUN,3,SUN,3,中位生存期,(,月,),10,15,20,25,30,24,B=,贝伐单抗,SOR=,索拉非尼,SUN=,索坦,首选推荐,索坦：得到2010美国NCCN指南1类证据推荐,首选推荐,2009,索坦一线，最高级别证据,索拉非尼二线,2010,索坦：得到2010中国NCCN指南1类证据推荐,首选推荐,靶向药物在中国的治疗情况,索坦一线治疗我国,mRCC,患者具有确切的疗效,客观缓解率,29.4%,；疾病控制率为,79.4%,结果与国外,III,期研究结果相当,在后期分析中客观缓解率可能会进一步提高,不良事件与以前研究报告的不良事件相似，患者可耐受,东西方人群毒副反应谱基本相似，,可预期、可耐受、可逆转、可防治,但国人手足皮肤反应和血小板降低发生率较高，需进一步观察,77.2%,的患者生存超过,1,年,索坦,50mg/d,，口服，用药,4,周，停药,2,周，,4/2,方案适合中国患者,索拉非尼：,2006,年,9,月中国,SFDA,批准上市,舒尼替尼：,2008,年,5,月中国,SFDA,批准上市,治疗方案,常规剂量,剂量递增治疗,联合治疗,序贯治疗,常规,索拉非尼,400mg,口服,bid,索拉非尼增量,600 mg,，,bid,800 mg, bid,索拉非尼联合,IFN ,索坦：起始剂量每天,50mg,，保证疗效,药物动力学不受年龄、种族、性别、体重、肌酐清除率、,ECOG,评分等因素影响,基于患者个体的安全性和耐受性，索坦的剂量可在任何患者中以为单位进行调整,当同时实用,CYP3A4,诱导剂,(,如华法林,),或抑制剂,(,如酮康唑,),时，推荐进行剂量调整,治疗晚期肾细胞癌,剂量,50mg,一天一次,方法,用,4,周,/,停,2,周,给药,口服胶囊，与食物同服或不同服均可,靶向治疗在泌尿系肿瘤中的研究进展,内容,索坦治疗肾癌新进展、新证据,索坦在泌尿肿瘤的研究进展,内容,索坦治疗肾癌新进展、新证据,索坦在泌尿肿瘤的研究进展,肾癌靶向治疗领域新的药物,索坦治疗非透明细胞肾癌的多中心前瞻性II期研究,Lee J, et al. 2011 ASCO-GU Abstract 325.,索坦,患者,(N=29),ECOG PS0-1,可测量病灶,足够器官功能,无脑转移,主要终点：,RR,次要终点：,TTP,、安全性、,OS,中位年龄：,52(18-76),岁,既往肾切除：,84%,MSKCC,危险度,高危：,24%,中危：,45%,组织学类型,乳头状肾癌：,21,例,嫌色细胞肾癌：,4,例,2,例患者在完成第一周期前因毒性中断治疗,疗效,(%),疗效,N=29,RR,38,DCR,90%,乳头状肾癌,43,中位缓解持续,(,月,),12.7 (8.6-23.4),嫌色细胞肾癌,25,中位,OS (,月,),17.9,SD,52,研究结论：索坦对非透明细胞肾癌具有良好的活性,舒尼替尼在老年转移性肾细胞癌患者,疗效和安全性的汇总分析,数据来自,6,家医学中心,1059,晚期肾癌患者入住,70,岁的患者：,n=857,70,岁的患者：,n=202,比较舒尼替尼在,70,岁和 ,70,岁的患者的疗效和安全性,两组患者中，大多数治疗相关,AEs,的发生率相似,;,乏力、咳嗽、纳差、贫血、尿路感染等在高龄患者,(70,岁,),中的发生率较高；,手足综合症、发色改变在低龄组患者,(70,岁,),发生率高,靶向药物在老年晚期肾癌人群的疗效,pts,75y,pts13,月,肿瘤反应率,:,RECIST: 8/9,Choi: 7/9,尺寸和密度减少不仅发生在肾脏病灶，也在肝脏和胰腺结节上发生,中枢神经系统成血管细胞瘤在治疗期间稳定,病人,编号,治疗周期数,放射学评估,1,7,肾和胰结节缩小,2,4,肾和肾上腺密度减少,肺部病灶尺寸反应,3,12,胰腺结节缩小，肾脏病灶密度减少,4,10,肾和肝的结节缩小,5,9,肾脏病灶直径和密度减少,头皮上的皮下病灶完全缓解,6,11,肾,/,肝病灶直径和密度减少,7,20,肾结节缩小,8,7,肾脏病灶稳定,9,1,尚未评估,舒尼替尼在遗传性透明细胞癌的反应形式,结论,:,舒尼替尼一线治疗,VHL,综合征病人，较好,控制肾脏肿瘤，也可以控制伴随,VHL,相关的损伤,疾病无进展生存期,(PFS),作为,VEGF,靶向药物治疗晚期肾细胞癌患者总生存期的预测参数,A,患者一线治疗情况,一线用药,病例数,舒尼替尼,91,索拉非尼,16,阿西替尼,8,贝伐单抗,&,干扰素,/,依维莫司,4,对于,PFS,和,OS,的风险值均将,HTN,作为时间依赖的共同变量，通过,Cox,比例风险模型计算,客观缓解率，疾病无进展生存期,，,总生存期,按高血压状况分析,结论,:,接受舒尼替尼治疗后有高血压的晚期肾癌患者，显著提高,患者预后，并且未显著提高患者的高血压不良反应，高血压已经,成为舒尼替尼疗效的预测因子,手足皮肤反应是舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌患者疗效,的潜在生物标记,数据来自,5,个医学中心,770,个舒尼替尼的患者入住,整体手足皮肤反应发生率是,23%(179/770),SUN with HFS(+),SUN with HFS(-),N,179,591,ORR(%),55.6,32.7,PFS(m),14.3,8.3,OS(m),38.3,18.9,结论,:,晚期肾癌患者，接受舒尼替尼治疗,发生手足皮肤反应能提高,患者预后，这些发现预示手足皮肤反应可能成为疗效预测的潜在生,物标记,Michaelson MD, et al. 2011 ASCO-GU abstract320,内容,索坦治疗肾癌新进展、新证据,索坦在泌尿肿瘤的研究进展,索坦在尿路上皮癌的一线治疗,Phase II study of sunitinib as first-line treatment in patients with advanced urothelial cancer ineligible for cisplatin-based chemotherapy,结 论,尿路上皮肿瘤患者中，在不适合接受顺铂为基础的化疗的情况下，接受舒尼替尼治疗临床获益率为,58%,舒尼替尼治疗可使此类“不适合”患者人群获得显著临床益处,舒尼替尼的毒性和耐受性可控，在其它临床研究中所观察到的类似。,索坦在尿路上皮癌的二线治疗,Phase II Study of Sunitinib in Patients With Metastatic,Urothelial Cancer,D. J. Gallagher, M. I. Milowsky, S. R. Gerst, A. Iasonos, M. G. Boyle, A. Trout, J. Riches, D. F. Bajorin,背 景 与 研 究 设 计,尿路上皮癌二线化疗作用有限,临床前数据证明抗血管生成对尿路上皮肿瘤有抑制作用。为舒尼替尼用于尿路上皮肿瘤提供了理论基础。,二期，开放，双组研究,复发性或难治性尿路上皮癌，使用过,1,4,种化疗药物,主要观察指标：,ORR,（,RECIST,），安全性,次要观察指标：,TTP,，,OS,给药方案：,A,组（,50mg/,天，,4/2),B,组（，持续）,结论及目前其他正在进行的临床研究,舒尼替尼作为对既往接受过治疗的晚期尿路上皮癌患者的二线治疗具有抗肿瘤活性,尿路上皮癌正在进行的临床研究,目 录,索坦在尿路上皮癌的研究进展,一线治疗：不适合顺铂为基础化疗的患者一线使用索坦,II,期研究,二线治疗：既往化疗失败患者使用索坦的,II,期研究,索坦治疗晚期耐药前列腺癌的,III,期临床研究,索坦治疗晚期耐药前列腺癌的,III,期临床研究,Sunitinib/Prednisone Improves Progression-free Survival but not Overall Survival in Metastatic Castrate-resistant Prostate Cancer,MD Michaelson, S Oudard, Y-C Ou, L Sengelv, F Saad, N Houede, P Ostler, A Stenzl, G Daugaard, R Jones, F Laestadius, A Bahl, D Castellano, J Gschwend, T Maurina, D Ye, I Chen, S-L Wang, E Chow Maneval,靶向药物治疗前列腺癌,比较索坦联合强的松与单药强的松治疗紫衫类耐药或无法耐受的激素抵抗型转移性前列腺癌的疗效和安全性,主要研究终点：,OS,次要研究终点：,PFS,，,ORR,，反应持续时间，疼痛减轻程度，安全性,结 论,索坦治疗组,PFS,延长具有统计学差异,索坦治疗组,ORR,较对照组有统计学差异,此研究中索坦相关的安全谱与其他瘤种临床研究中一致,晚期耐药前列腺癌的,III,期临床研究结果索坦治疗组,PFS,、,ORR,较对照组有统计学差异,谢 谢,