晚期NSCLC二线治疗

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,File name/location,Company Confidential,Copyright 2000 Eli Lilly and Company,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,晚期,NSCLC,二线治疗及,力比泰,在二线治疗中的地位,主要内容,晚期,NSCLC,二线治疗概况,力比泰,在二线治疗的应用,晚期,NSCLC,二线治疗的考虑因素及优化,晚期,NSCLC,二线治疗的其他探索,总结,为什么要进行二线治疗？,进行多线治疗与仅接受一线治疗的生存比较：,Sun JM, et al.,Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545,.,二线治疗疗效考量,Quality of Life,Survival,Tumor,Response &,Side Effects,Treatment,Malignancy,生存期延长,-,最重要的指标,OS, 1YS, etc,治疗毒性反应轻,生活质量改善,症状改善,TTP,延长,DCR,评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好,Treatment,2009,年,ASCO,指南推荐二线药物：,一线接受铂类为基础化疗的患者进展后，如,PS,评分良好，可接受,力比泰,、多西他赛、厄罗替尼或吉非替尼的二线治疗,Azzoli CG, et al . J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66,多西紫杉醇成为二线标准治疗方案,TAX 317,TAX 320,荟萃分析,多西紫杉醇,75mg/m,2,多西紫杉醇,100mg/m,2,BSC,多西紫杉醇,75mg/m,2,多西紫杉醇,100mg/m,2,长春瑞滨,/,异环磷酰胺,多西紫杉醇,每,3,周,多西紫杉醇,每周,患者数,55,48,100,121,121,118,433,432,ORR (%),5.5,6.3,-,6.7,10.8,0.8,8.1,6.7,中位缓解持续时间,26.1,周,23.9,周,-,9.1,个月,7.5,个月,5.9,个月,-,-,中位生存,7.5,个月,5.9,个月,4.6,个月,5.7,个月,5.5,个月,5.6,个月,27.4,周,26.1,周,1,年生存率,(%),37,19,19,32,21,19,24.8,27.0,Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.,力比泰,在二线标准治疗地位的确立,JMEI,研究设计：,力比泰,对照多西紫杉醇的随机,III,期研究,既往接受过化疗的局部晚期或转移性,NSCLC,患者,分层因素,ECOG PS 0/1 vs. 2,III,期,vs. IV,期,既往化疗最佳疗效,自最后化疗的时间,既往铂类方案,既往紫杉类方案,高半胱氨酸水平,研究中心,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,随机分组,力比泰,500 mg/m,2,IV q21d (n=283),(,叶酸,350-1000 g qd +,维生素,B,12,1000 g q 9wk +,地塞米松,4 mg bid on d-1, d0, d+1),多西紫杉醇,75 mg/m,2,iv q21d (n=288),(,地塞米松,8 mg bid on,d-1, d0, d+1),总体人群,力比泰,组与多西他赛组的总生存期相似,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,HR=0.99,(95%CI=0.80-1.20),力比泰,(n=265),多西他赛,(n=276),时间,(,月,),生存率,0,5,10,15,20,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,7.9,29.7%,12,8.3,29.7%,总体人群,力比泰,组与多西他赛组的其他疗效均相似,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,中位,PFS (,月,),HR=0.97,；,95%CI=0.82-1.16,；,P=0.759,ORR (%),P=NS,非鳞癌亚组,力比泰,组较多西他赛组显著延长生存期个月，降低死亡风险达,22%,Scagliotti G, et al. Oncologist 2009; 14:253-263.,HR=0.778,(95%CI=0.607-0.997),P=0.0475,力比泰,(n=205),多西他赛,(n=194),时间,(,月,),生存率,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,8.0,0,6,12,18,24,30,9.3,降低死亡风险,22%,力比泰,组多项,3/4,级血液学毒性患者比例,显著低于多西他赛组,患者比例,(%),3-4,级中性粒细胞减少,3-4,级发热性中性粒细胞减少,3-4,级中性粒细胞减少伴感染,P0.001,P0.001,P=0.004,Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.,力比泰,组因中性粒细胞减少性发热住院发生率显著低于多西他赛组,发生率,(%),因中性粒细胞减少性发热住院,1,次,Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.,力比泰,组补充,G-CSF/GM-CSF,的患者比例显著低于多西他赛组,患者比例,(%),需补充,G-CSF/GM-CSF,的患者比例,P0.001,Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.,力比泰,组多项,3/4,级非血液学毒性发生率低,患者耐受性好,Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.,3-4,级疲乏,所有级别脱发,3-4,级腹泻,患者比例,(%),P=0.99,P=0.069,P0.001,总体人群,力比泰,组的无毒生存时间是多西他赛组的,3,倍,Pujol JL, et al. J Thorac Oncol 2007; 2:397-401.,无毒生存时间：从患者随机入组到出现,3/4,级毒性反应的时间,患者接受治疗期间，力比泰,组承受,3/4,级毒性的平均天数显著少于多西他赛组,et al. 11th WCLC 2005 Poster PD-066.,EGFR-TKI,用于晚期,NSCLC,二,/,三线治疗,研究名称,入组,研究组,对照组,中位,OS (,月,),研究组,对照组,HR,P,BR.21,731,厄洛替尼,安慰剂,6.7,4.7,0.70,0.001,ISEL,1692,吉非替尼,安慰剂,5.6,5.1,0.84,0.087,ISEL,亚裔,342,吉非替尼,安慰剂,9.5,5.5,0.66,0.01,Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.,整体人群，化疗与,EGFR-TKI,的疗效相近,中位,OS (,月,),研究名称,入组,研究组,对照组,研究组,对照组,HR,P,V15-32,489,吉非替尼,多西紫杉醇,11.5,14.0,1.12,0.330,INTEREST,1433,吉非替尼,多西紫杉醇,7.6,8.0,1.020,Vamvakas,332,厄洛替尼,力比泰,7.9,8.9,-,0.916,1. Maruyama R. et al. J Clin Oncol 2008;26(26): 4244-4252.,2. Kim ES,.,et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.,3. ASCO 2010 ,L. Vamvakas,et al., Abstract # 7519 poster online presentation.,晚期,NSCLC,二线治疗的考虑因素,PS,评分,一线治疗的疗效,组织学类型,EGFR,突变状态,后续治疗的可能性,二线治疗的考虑因素,PS,评分及一线治疗疗效,身体状况好，一线化疗疗效好，肿瘤负荷小更易进入后续治疗,Sun JM, et al.,Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545,.,组织学类型,二线治疗的考虑因素,JMEI,试验,-,对于非鳞癌患者，力比泰,组的,OS,显著优于多西他赛组,NSCLC,组织学分组,Pem vs. Doc,Pem,Doc,非鳞癌,*,N=205,N=194,mOS(,月,),9.3,8.0,校对的,HR(95% CI),P,值,0.78(0.61, 1.00),0.048,鳞癌,N=78,N=94,mOS(,月,),6.2,7.4,校对的,HR(95% CI),P,值,1.56(1.08, 2.26),0.018,WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328,力比泰,与厄洛替尼用于晚期,NSCLC,二线治疗比较的临床研究,研究设计：,厄洛替尼,150mg/d,力比泰,500mg/m,2, d1, q3w,组织学或细胞学确诊的,IIIB/IV,期,NSCLC*,年龄,18,既往接受铂类为基础的化疗患者年龄,65,岁,ECOG PS 0-2,332,例,*,自,2008,年,7,月后只入组腺癌患者,主要终点：,TTP,次要终点：,ORR,、,OS,和安全性数据,随机分组,ASCO 2010 ,L. Vamvakas,et al., Abstract # 7519 poster online presentation,总体人群，力比泰,组的,TTP,和,OS,与厄洛替尼组相近,TTP,和,OS,力比泰,组,N=166,厄洛替尼组,N=166,P,值,mTTP(,月,),(,范围,),95%CI,2.7,(0.3-21.3),2-3.5,3.6,(0.2-43.3),2.8-4.3,0.299,mOS(,月,),(,范围,),95%CI,8.9,(0.3-40.8),6.6-11.4,7.9,(0.2-43.3),5.6-9.7,0.916,1,年生存率,38.5%,35.7%,ASCO 2010 ,L. Vamvakas,et al., Abstract # 7519 poster online presentation,对于非鳞癌患者，力比泰,组的,DCR,显著优于厄洛替尼组,鳞癌,非鳞癌,力比泰,组,N=36,厄洛替尼组,N=38,P,值,力比泰,组,N=125,厄洛替尼组,N=125,P,值,ORR,95%CI,1(2.8%),-2.59-8.1%,2(5.2%),-2.59-8.1%,0.588,18(14.4%),7.91-19.78%,11(8.8%),3.77-13.55%,0.167,DCR,7(19.4%),9(23.7%),0.658,49(39.2%),32(25.6%),0.022,mOS(,月,),(,范围,),95%CI,8.7,(0.4-19.8),4-13.4,7.0,(0.5-36.5),3.4-10.6,0.781,8.9,(0.4-40.8),6.8-11.2,8.0,(0.2-43.3),5.9-10.1,0.649,1,年生存率,38%,34.8%,38.6%,35.8%,mTTP(,月,),(,范围,),95%CI,2.3,(0.4-10.3),2-2.6,4.0,(0.5-33.5),2.3-5.7,0.016,3.4,(0.4-4.6),2.1-4.6,3.6,(0.2-13.3),2.8-4.3,0.876,ASCO 2010 ,L. Vamvakas,et al., Abstract # 7519 poster online presentation,二线治疗的考虑因素,EGFR,突变状态,EGFR,突变阴性患者应用,EGFR-TKI,的缓解率很低,临床研究,治疗药物,ORR(%),总体人群,EGFR,突变阳性,EGFR,突变阴性,ISEL,吉非替尼,8.0,37.5,2.6,INTEREST,吉非替尼,9.1,42.1,6.6,BR.21,厄洛替尼,8.9,16.0,7,Hirsch FR, et al,.,J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42.,Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28(5):744-752.,Taso MS, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 133-44,.,影响二线药物疗效的因素,Maione P, et al.,Rev Recent Clin Trials. 2011; 6(1): 44-51.,EGFR,突变状态未知的患者,可三线及以后使用,EGFR-TKI,EGFR-TKI,用于二线的疗效与用于三线及以后的疗效相近,1. Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.,2. Kris MG, et al. JAMA 2003; 290:2149-2158.,客观缓解率,(%),1,2,EGFR-TKI,药物为吉非替尼,(n=549),(n=566),(n=89),(n=72),(n=54),SELECTTION,研究概述,多中心、前瞻性、观察性队列研究,11,个国家、,129,个研究中心,研究背景,大量,III,期临床试验已经证实了,NSCLC,二线治疗药物的疗效,但标准临床实践中二线治疗最佳时期或终止原因的证据仍很有限,SELECTTION=,S,urvey in,E,uropean,L,ung Cancer,E,valuating,C,hoice of,T,reatment and,T,olerability,I,n,O,bserved,N,SCLC,(,观察,NSCLC,治疗选择与耐受性的欧洲肺癌调查,), Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72,研究设计,进行时间,2006,年,10,月,-2008,年,1,月,研究患者,一线化疗后进展的局部晚期,/,转移性,NSCLC,患者,(N=1075),年龄,18,岁,参与国家：法、德、葡、芬、丹、英、瑞典、荷、以、罗、秘,实际二线治疗的选择,(,由临床医生决定,),力比泰,多西他赛,厄洛替尼及其他治疗, Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72,既往一线化疗的分析,健择,+,铂类的处方最多，达,41.6%,健择,多西他赛,长春瑞滨,紫杉醇,其他,数据缺失,0,100,200,300,400,500,患者数,联合卡铂,联合顺铂,铂类,+,其他方案,其他药物或联合方案,数据缺失,(N=1012), Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72,计划中的二线治疗分析,一线治疗结束至计划中的二线治疗开始的中位时间,15,周,(5.0-34.0),一线治疗,RR/SD,的患者：周,一线治疗,PD,的患者：周,一线治疗结束至二线治疗,开始的中位时间,(,周,), Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72,二线治疗选择力比泰,的患者最多,在,2006-2008,年，力比泰,是晚期,NSCLC,二线治疗应用最广的方案, Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72,N=1012,二线治疗选择的主要原因分析,N=1012,100%,80%,60%,40%,20%,0%,力比泰,(N=468),多西他赛,(N=232),厄洛替尼,(N=206),其他,(N=106),其他,花费,既往经验,个体患者偏好,疗效,便于给药,安全性, Cur Med Res and Opin.2010,26(11):2661-72,晚期,NSCLC,二线治疗的其他探索,联合化疗与单药化疗相比，未有额外获益,研究名称,研究组,对照组,终点,研究组,对照组,P,荟萃分析,两药化疗,单药化疗,OS (,周,),37.3,34.7,0.32,PFS (,周,),14.0,11.7,0.0009,ORR (%),15.1,7.3,0.0004,3/4,级血液毒性,(%),41,25,0.0001,3/4,级非血液毒性,(%),28,22,0.034,Smit 2008,(N=240),力比泰,卡铂,力比泰,中位,TTP (,月,),5.7,6.9,0.12,中位,OS(,月,),7.3,8.1,NA,3/4,级毒性,(%),44,29,NA,Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.,Smit EF, et al. J Clin Oncol 2008; 26(15 suppl):436s.,与目前标准治疗相比，新的化疗方案,没有获得突破,III,期研究,III,期研究,III,期研究,长春氟宁,多西他赛,poliglumex,紫杉醇,多西他赛,口服,托泊替康,多西他赛,患者数,274,277,427,422,414,415,ORR (%),4.4,5.5,8,12,5,5,中位,PFS,，月,2.3,2.3,-,-,-,-,TTP,-,-,2.0,个月,2.6,个月,11.3,周,13.1,周,中位生存期,6.7,个月,7.2,个月,6.9,个月,6.9,个月,27.9,周,30.7,周,3/4,级中性粒细胞减少,(%),33,30,14,37,50,60,3/4,级贫血,(%),8,3,5,4,26,10,3/4,级血小板减少,(%),2,1,2,1,26,7,3/4,级疲劳,(%),11,6,6,8,5,4,3/4,级便秘,(%),7,1,-,-,4,6,3/4,级精神病变,(%),11,15,19,3,8,26,Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.,与目前标准治疗相比，新的靶向治疗,也没有获得新突破,研究名称,研究组,对照组,终点,研究组,对照组,P,BETA-Lung,贝伐单抗,+,厄洛替尼,安慰剂,+,厄洛替尼,ORR (%),12.6,6.2,0.006,PFS (,月,),3.4,1.7,0.0001,OS (,月,),9.3,9.2,0.75,ZEAL,凡德他尼,+,力比泰,力比泰,PFS (,月,),HR=0.86,97.58%CI=0.69-1.06,0.108,OS (,月,),HR=0.86,97.54%CI=0.65-1.13,0.219,ZODIAC,凡德他尼,+,多西紫杉醇,多西紫杉醇,PFS (,月,),HR=0.79,97.58%CI=0.70-0.90,0.001,OS (,月,),HR=0.79,97.52%CI=0.78-1.07,0.196,ZEST,凡德他尼,厄洛替尼,PFS (,月,),HR=0.98,95.22%CI=0.87-1.10,0.721,Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.,总 结,二线治疗目前是一线治疗失败后体力状态,PS,良好患者的标准治疗,力比泰,、多西紫杉醇、吉非替尼和厄洛替尼均是二线治疗晚期,NSCLC,的有效方案,与多西紫杉醇相比，力比泰,二线治疗非鳞癌的效果更好，安全性更佳，是非鳞癌患者更好的选择,二线治疗药物的选择不仅要考虑患者自身的身体情况，一线疗效，同时需要考虑组织学类型和,EGFR,突变状态等因素,1,2,新型药物有待进一步临床研究验证,Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.,Maione P, et al.,Rev Recent Clin Trials. 2011; 6(1): 44-51.,谢 谢！,