儿科学第八版教材配套遗传性疾病

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diseases),多基因遗传病,(polygenic diseases),线粒体基因遗传病,（,mitochondrial diseases,）,基因组印记,(genomic imprinting),4,染色体病概念及分类,染色体病是染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病,染色体数目异常,染色体结构异常,5,单基因遗传病的概念,由单个基因突变所致的遗传病,目前报道已达数千余种，每种疾病的发病率非常低。,在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需,2,个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因,单基因遗传病按不同遗传模式分为以下,5,类遗传方式,6,单基因遗传病的遗传方式,常染色体显性遗传,（,autosomal dominant inheritance,）,常染色体隐性遗传,（,autosomal recessive inheritance,）,X,连锁隐性遗传,（,X-linked recessive inheritance,）,X,连锁显性遗传,（,X-linked dominant inheritance,）,Y,连锁遗传,（,Y-linked inheritance,）,7,常染色体显性遗传家系特点：,父母一方有病，子女有,50,风险率；,父母双方有病，子女有,75,风险率；,男女发病机会均等,8,常染色体隐性遗传家系特点：,父母各自带,1,个致病隐性基因,患者为纯合子,同胞中,25%,发病，,25%,正常，,50%,为携带者,近亲婚配发病率增高,9,X,连锁隐性遗传家系特点：,男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者,女性携带者与正常男性婚配，男性,50%,是患者，女性,50%,为携带者,10,X,连锁显性遗传家系特点：,患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常,女性患者所生子女，,50%,为患者。女性患者病情较轻,11,Y,连锁遗传家系特点：,Y,连锁遗传致病基因位于,Y,染色体上，,只有男性出现症状，由父传子,多基因遗传病概念,多基因遗传病是通过两对以上致病基因的累积效应,及环境因素共同作用,所致的遗传病,其遗传效应亦受,不良,环境因素的影响,与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用,12,线粒体基因遗传病的概念,人类细胞中有一部分,DNA,存在于细胞浆内，称为线粒体,DNA,，按母系遗传,基因突变为一组较为独特的遗传病,已发现,60,余种疾病与线粒体基因突变或线粒体结构异常有关,13,基因组印记的概念,基因根据来源亲代的不同而有不同的表达,控制某一表型的一对等位基因因亲源不同而呈差异性表达，即两条等位基因如皆来自父源或母源则有不同的表现形式,基因组印记还影响某些遗传病的表现度、外显率等,14,二、遗传病的诊断和预防,遗传病的诊断,病史,体格检查,实验室检查,遗传咨询,遗传病的预防,一级预防,二级预防,三级预防,15,病史,全身检查，家系调查和家谱分析，,记录母亲妊娠史,详细询问母亲孕期用药史及病史,16,体格检查,注意头面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳间、脊柱、胸廓异常，关节活动、皮肤和毛发色素，手纹，外生殖器,注意黄疸、肝脾肿大和神经系统症状,注意特殊汗味、体味或尿味,17,实验室检查,染色体核型分析,荧光原位杂交,（,FISH,）,基因芯片技术,DNA,分析,生物化学测定,18,遗传病的预防,19,一级预防,防止遗传病的发生 ，防止近亲结婚，在人群或者高危家庭及时检出携带者，预防遗传病患儿的发生,二级预防,进行产前诊断，减少遗传病患儿的出生,三级预防,出生后早期诊断。早治疗，避免不可逆的损害,第二节,染色体病,染色体病是由于各种原因引起的染色体的数目或,/,和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍,故又称之为染色体畸变综合征,(chromosomal aberration syndrome),20,一、染色体畸变分类,染色体数目异常,染色体结构异常,染色体数目异常和结构异常同时存在,21,染色体数目异常,是由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离,而使,46,条染色体固有数目增加或减少。,同一个体的细胞存在两种不同的染色体核型，即体内存在两种或两种以上的细胞系，称为嵌合体,(mosaic),22,染色体结构异常,是由于各种原因造成染色体断裂所引起，断裂后断端富有粘着性，能与其它断端再结合，发生结构重排而导致缺失、倒位、易位、等臂、环形染色体等改变,根据遗传物质是否丢失，染色体结构异常可以分为平衡性与非平衡性两类,23,二、染色体畸变的原因,物理因素,化学因素,生物因素,孕妇年龄,遗传因素,24,三、染色体病的临床特征,常染色体病,生长发育迟缓,智能发育落后,多发性先天畸形,性染色体病,常伴有性征发育障碍或异常,25,四、染色体核型分析的指征,疑似患有染色体病者,有多种先天性畸形,有明显生长发育障碍或智能发育障碍,性发育异常或不全,原发性不孕或多次自然流产史,有染色体畸变家族史等,26,(,一,)21-,三体综合征,又称,Downs,综合征,也称先天愚型，,是人类最早被确定的染色体病,在活产婴儿中发生率约,1:600,1:1000,母亲年龄愈大，发生率愈高。,27,遗传学基础,细胞遗传学特征是第,21,号染色体呈三体征,(trisomy 21,）,是由于亲代之一的生殖细胞在减数分裂形成配子时,或受精卵在有丝分裂时,21,号染色体发生不分离，胚胎体细胞内存在一条额外的,21,号染色体,28,临床表现,智能落后,特殊面容,生长发育迟缓,伴有多种畸形,29,实验室检查,细胞遗传学检查,根据核型分析可分为三型,:,1.,标准,2.,易位型,3.,嵌合体型,荧光原位杂交,30,诊断与鉴别诊断,依据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点、染色体核型分析以确诊,与先天性甲状腺功能减低症鉴别，甲减伴有颜面粘液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘腹胀等症状,可测血清,TSH,、,FT,4,确诊,31,遗传咨询,再发风险为,1%,母亲年龄愈大,风险率愈高,对于生育过唐氏综合征的孕妇以及其他高危孕妇（如高龄孕妇），应在怀孕期间进行羊水染色体检查，预防唐氏综合征患儿的出生,32,产前筛查,唐氏筛查（血清学筛查）将孕妇区分为高危与低危两类,对于高危孕妇进一步进行羊水穿刺做最终诊断,唐氏筛查的优点是接受度高，只需采血一次即可完成。但是它具有假阳性率高与漏检率高的缺点。,新的无创筛查技术有待建立,33,治疗,尚无有效治疗方法。,采用综合措施，包括医疗和社会服务，对患者进行长期耐心的教育。训练弱智儿掌握一定的工作技能,对患儿宜注意预防感染,伴有先天性心脏病、胃肠道或其他畸形，可考虑手术矫治,34,(,二,),先天性卵巢发育不全综合征,本病由,Turner,于,1938,年首先报道,故称为,Turner,综合征,（,TS,）,1959,年证实该病因性染色体,X,呈单体性所致,TS,在活产女婴中约占,0.4%,该病是人类唯一能生存的单体综合征,35,遗传学基础,细胞内,X,染色体缺失或结构发生改变所致,染色体核型有,单体型、嵌合型、结构变异型,X,染色体单体型最为常见,结构变异型又分为：长臂等臂,X,染色体、短臂或长臂部分缺失及少数病例存在,Y,染色体片段或来源不明的标记染色体,36,临床表现,身材矮小、生长缓慢，青春期无生长加速，成年期身高约,135cm,140cm,青春期无性征发育、原发性闭经、两乳头距离增宽、外生殖器呈幼稚型、不育,37,临床表现,颈短，,50,有颈蹼，后发际低、皮肤多痣，有肘外翻,患者常伴有其他先天畸形,如主动脉缩窄、肾脏畸形,(,马蹄肾、易位肾等）,智力正常或稍低,38,实验室检查,1,.,染色体核型分析,单体型，,45,，,X,是最多见的一种，约占,60,嵌合型，约占该病的,25,X,染色体结构异常，其中短臂或者长臂的整臂缺失相对多见，但是也可能发生部分片段的丢失,实验室检查,2,.,内分泌激素检查 垂体促性腺激素黄体生成激素,（,LH,）、,卵泡刺激素,（,FSH,）,明显升高，,E2,降低，部分患者血清生长激素,（,GH,）,激发峰值降低,3,.,B,超检查显示子宫、卵巢发育不良，严重者呈纤维条索状。,治疗,改善其成人期最终身高、促进性征发育、辅助生殖技术、社会心理治疗及相关疾病防治,矮身材治疗：重组人生长激素可提高患者生长速率，改善成年身高,雌性激素替代治疗 在青春期可用雌激素进行替代疗法，,2,年后可进行周期性的雌激素一孕激素疗法,(,人工周期治疗,),极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其流产或者死胎率极高，,30,后代患有染色体畸变,(,三,),先天性睾丸发育不全综合,先天性睾丸发育不全综合征又称,Klinefelter,综合征，,是一种发病率较高的性染色体疾病，由于性染色体异常导致睾丸发育不全和不育。是男性不育的常见原因之一。,42,临床表现,男性表型，体格较瘦长，身材较高，指间距大于身高,乳房女性化约占,40,。,青春期发育常延缓，由于无精子，一般不能生育（偶有例外）,43,临床表现,体检发现男性第二性征不明显，无胡须，无喉结，皮肤白皙，睾丸小，阴茎亦小，阴毛发育差,智商水平处于正常范围内，能够正常学习并且适应社会工作，平均智商较正常人群低,10,15,分左右,44,实验室检查,染色体核型分析 染色体标准型为三体型,47,，,XXY,生化检验 患者血清中睾酮降低，垂体促性腺激素黄体生成激素,（,LH,）、,卵泡刺激素,（,FSH,）,升高,其他检验 患者精液中无精或少精，曲细精管玻璃样变，其睾丸间质细胞,（,Leydig,氏细胞）虽有增生，但内分泌活力不足,45,治疗,自,11,12,岁始进行雄激素疗法。采用长效睾酮制剂,如庚酸睾酮治疗,开始每次肌注,50mg,，每,3,周,1,次，每隔,6,9,个月增加剂量,50mg,，直至达到成人剂量（每,3,周,200mg,）,46,第三节 遗传代谢病,遗传性生化代谢缺陷的总称，由基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病,种类繁多，常见有,400,500,种,单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重,47,一、遗传代谢病的分类,氨基酸代谢病,碳水化合物代谢病,有机酸代谢病,脂肪酸氧化障碍,溶酶体贮积症,线粒体基因病,核酸代谢异常,金属元素代谢异常,类固醇代谢异常等,48,80%,以上属常染色体隐性遗传,其余为,X,连锁遗传、常染色体显性或者隐性遗传，线粒体基因遗传等,二、遗传代谢病的发病机制,由于基因突变，导致蛋白酶功能降低，因酶代谢缺陷引起底物的堆积、产物的缺乏，堆积之底物循旁路代谢途径产生大量旁路代谢产物，也可造成病理性损,在不同的疾病类型中，常以单一因素，或底物堆积、或产物缺乏、或旁路代谢产物产生为主，或多种因素协同，产生病理损害。,49,三、遗传代谢病常见症状与体征,遗传代谢病临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期，,急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等，全身各器官均可受累，以神经系统以及消化系统的表现较为突出,有些有容貌异常,毛发、皮肤色素改变,50,四、遗传代谢病的诊断,51,生化检测,需根据疾病进行特异性底物、产物或者中间代谢物进行检测，串联质谱技术对氨基酸代谢病、有机酸血症和脂肪酸氧化障碍疾病的诊断有重要价值,酶学测定,对酶活性降低的遗传代谢病诊断有价值,基因诊断,对所有遗传代谢病的诊断或分型重要,(,一,),苯丙酮尿症,常染色体隐性遗传疾病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，,是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种,临床有智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。,本病发病率具有种族和地域差异，我国的发病率约为,1:11000,52,发病机制,苯丙氨酸,（,phenylalanine,，,Phe,）,是人体必需氨基酸,摄入的,Phe,一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶，作用转变为酪氨酸,仅有少量的,Phe,经过次要代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸,53,发病机制,苯丙氨酸羟化酶活性降低,不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸,导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中的浓度极度增高,通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，高浓度的,Phe,及其代谢物导致脑损伤,54,发病机制,苯丙氨酸羟化酶基因位于第,12,号染色体上,（,12q22,12q24,），,基因全长约,90Kb,，有,13,个外显子和,12,个内含子，成熟的,mRNA,约，编码,451,个氨基酸,在中国人群中已发现了,100,种以上不同基因突变类型。,55,临床表现,神经系统：智力落后,头发：由黑变黄，皮肤白皙,皮肤：湿疹较常见,体味： 由于尿和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿味,56,诊断,智力落后、头发由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高、尿蝶呤谱分析排除四氢生物蝶呤缺乏症,（,BH4D,）,可以确诊,PKU,需与,BH4D,鉴别,本病应力求早期诊断与治疗,避免神经系统损伤，,新生儿疾病筛查,已在全国推广,57,治疗,开始治疗的年龄越小，预后越好,采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血浓度降至理想浓度逐渐少量添加天然饮食，首选母乳,添加食品应以低蛋白，低苯丙氨酸食物为原则，其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定,Phe,浓度过高或者过低都将影响生长发育。,58,治疗,每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，在饮食治疗中，需定期测定血苯丙氨酸，根据患儿具体情况调整食谱。,低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期。终生治疗对患者更有益,成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制,对诊断,BH4D,患者，治疗需补充,BH4,、,5,-,羟色胺和,L-DOPA,，一般不需饮食治疗,59,(,二,),肝豆状核变性,常染色体隐性遗传性疾病,P,型,ATP7B,基因异常,导致铜在体内储积,临床上以肝硬化、眼角膜,K-F,环和锥体外系三大表现为特征,病率约为,1,：,30000,。,60,临床表现,无症状期，从出生开始到发病前,随着体内铜沉积量的增加,患儿逐渐出现器官受损,肝脏损害最常见，以,5,12,岁发病最多见,.,呈慢性或者急性发病,神经系统的症状较多在,10,岁以后出现，有程度不等的锥体外系症状，如腱反射亢进,肢体震颤、面无表情、构音及书写困难等,可有溶血性贫血，血尿或蛋白尿，精神异常,61,血清铜蓝蛋白,小儿正常含量为,200,400mg/L,患者通常低于,200mg/L,血清铜氧化酶活性,铜氧化酶吸光度正常值为,患者明显降低,24,小时尿铜排出量，伴有血铜浓度降低,K-F,环检查 早期需在眼科裂隙灯下检查,以后肉眼亦可见到,62,实验室检查,诊断,根据肝脏和神经系统症状、体征,特别是角膜,K-F,环阳性,实验室检查，血清铜蓝蛋白低于,200mg/L,，铜氧化酶吸光度低于可确立诊断,63,治疗,防止或减少铜在组织内蓄积，越早治疗预后越好，需终身治疗,使用促进铜的排泄药物，减少铜吸收的药物常用锌制剂，青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺用量,低铜饮食，减少铜的摄入,64,(,三,),糖原累积病,是一组由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍性疾病。,这类疾病的共同生化特征是糖原代谢异常，多数疾病可见到糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中储积量增加,依其所缺陷的酶可分为,12,型，多数属分解代谢上的缺陷，使糖原异常堆积。除,GSD IXb,型为,X,连锁隐性遗传外，其余都是常染色体隐性遗传性疾病,65,66,分型,酶缺陷,主要临床表现,0,型,糖原合成酶,酮症低血糖,Ia,型,葡萄糖,-6-,磷酸酶,矮小,肝肿大,低血糖,II,型,-1,4-,葡萄糖苷酶,肌张力低下,心脏扩大,III,型,脱支酶,低血糖,惊厥,肝肿大,IV,型,分支酶,肝肿大,进行性肝硬化,V,型,肌磷酸化酶,疼痛性肌痉挛,血红蛋白尿,继发性肾功能衰竭,VI,型,肝磷酸化酶,轻度低血糖,生长迟缓,肝肿大,VII,型,肌磷酸果糖激酶,肌痉挛,肌红蛋白尿,IX,型,肝磷酸化酶激酶,肝肿大,粘多糖的分类及临床表现,临床表现：,糖原累积病,1,型,娃娃脸，肌张力低下，低血糖，肝肿大，智能发育多数正常。重症在新生儿期即可出现严重低血糖、酸中毒，高乳酸血症、高尿酸血症，少数可出现低血糖惊厥。,幼儿期表现为生长落后、身材矮小，低血糖、肝大，易感染，也可出现高脂血症,骨质疏松，由于血小板功能不良,患儿常有鼻衄等出血倾向，可并发肾病或肾功能异常,67,实验室检查,生化异常 低血糖、酮症酸中毒、乳酸血症，血脂及尿酸升高，肝功能可正常或异常。,肾上腺素试验,胰高血糖素试验,肝组织活体检查：肝组织糖原染色见糖原增多,外周血白细胞,DNA,分析，进行基因诊断。,68,诊断,根据病史、体征和血生化检测结果可作出临床诊断,肾上腺素或胰高血糖素等试验可辅助诊断,准确分型需进行酶学测定和基因诊断,69,治疗,严重低血糖时，静脉给予葡萄糖,日间少量多次喂给碳水化合物食物和夜间用鼻饲点滴葡萄糖维持,),，维持血糖,4,5mmol/L,70,治疗,一岁后可用生玉米淀粉治疗，每,4,6,小时喂给,次,饮食治疗需注意补充各种微量元素和矿物质,家庭中有末发病的同胞兄妹，可做基因突变分析，以确定是否患者或携带者,71,(,四,),粘多糖贮积病,粘多糖贮积,(mucopolysaccharidosis,，,MPS),是一组因粘多糖降解酶缺乏的疾病，使酸性粘多糖不能完全降解,导致粘多糖积聚在机体不同组织,产生骨骼畸形、智能障碍等一系列临床症状和体征,72,发病机制,粘多糖是结缔组织细胞间的主要成分，是带阴性电荷的多聚物,重要的粘多糖有硫酸皮肤素,(DS),、硫酸肝素,(HS),、硫酸角质素,(KS),、硫酸软骨素,(CS),、透明质酸,（,HA,）,等,前,3,种是粘多糖病的主要病理性粘多糖。,73,发病机制,多糖链的降解在溶酶体中进行，溶酶体含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶，不同的粘多糖需不同的溶酶体酶进行降解。,已知有,10,种溶酶体酶参与其降解过程,74,发病机制,其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链分解障碍，在溶酶体内积聚，尿中排出增加。患儿缺陷的酶活性常仅及正常人的,1,10,75,临床表现,出生一年左右出现生长落后，面容较丑陋，表情淡漠、头大、眼距宽、鼻梁低平、鼻孔大、唇厚、前额和双颧突出、毛发多而发际低、颈短等。有的类型有角膜混浊。关节进行性畸变,胸廓畸形，脊柱后凸或侧凸,膝外翻、爪形手、早期出现肝、脾肿大,耳聋,心脏增大等,76,临床表现,智力发育落后 患儿精神神经发育在周岁后逐渐迟缓，除,IS,、,IV,型和,VI,型外,患者都伴有智能落后,77,实验室检查,尿粘多糖测定,骨骼,X,线检查,酶学分析,DNA,分析 参与粘多糖代谢的各种酶的编码基因都已定位，并且在患者中发现了相应的基因突变，有条件可进行基因诊断,78,诊断,根据临床特殊面容和体征、,X,线片表现以及尿粘多糖阳性，可以作出临床诊断,家族史中有粘多糖病人对早期诊断有帮助,本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减低症、粘脂累积病各型、甘露糖累积病、,GM1,神经节苷脂沉积病等鉴别,这些疾病临床表现与粘多糖病相似,但尿中粘多糖排量不增加,79,治疗,近年基因工程生产的特异性酶的问世，使粘多糖病的酶替代治疗开始在临床上应用,粘多糖病,I,型、,VI,型的酶替代治疗取得了较好的临床疗效。酶学替代治疗的对已有中枢神经系统症状者疗效差，原因是酶无法穿透血脑屏障,家庭如需生育第二胎,应进行遗传咨询，有条件可做产前基因诊断,80,小结,遗传病种类繁多，包括染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病等,遗传病遗传方式多样，有常染色体遗传、性染色体遗传。有隐性或者显性遗传，也有自发突变,遗传病危害严重，除了少数遗传代谢病可治疗外，防治重点要放在三级预防方面,81,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,谢谢！,