时辰药理学与临床合理用药

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床药理学,1,临床药理学 第5版,主 编 李 俊,第十一章 时辰药理学及临床合理用药,3,目 录,第1节 概述,第2节 时辰药理学对药动学的影响,第3节 时辰药理学对药效学的影响,第4节 时辰药理学的临床应用,4,时辰药理学是研究药物及生物的内源性周期节律变化关系的科学。,第1节 概述,生物节律（biological rhythm)：机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生物节律。,5,第1节 概述,长时程节律（如月经周期）,中时程节律（24小时昼夜节律）,短时程节律（如心跳、呼吸节律）,近年节律性：冬眠、洄游、迁徙,6,生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）,7,光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件,外界光刺激信号如何传到生物中枢,视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的,视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）,生物钟特点,8,谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神经递质,生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移,生物钟特点,9,生物三节律,体力节律 情绪节律 智力节律,10,常见的昼夜节律,睡眠觉醒的昼夜节律,体温、血压和心率的昼夜节律：,体温、心率：昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。,血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。,11,常见的昼夜节律,单胺类递质的昼夜节律：,脑内5-HT含量昼期高于夜期；,血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；,鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。,12,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律,血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；,游离脂肪酸含量在明期较高；,血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；,13,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律,总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，,尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；,尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。,14,内分泌具有昼夜节律,各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。,人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；,人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。,15,分 类,时辰药理学主要研究内容包括两方面：,一方面是研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即时辰药动学；,另一方面研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即时辰药效学。,16,第2节 时辰药理学对药动学的影响,机体昼夜节律性对药动学的影响表现在影响药物的吸收、分布、代谢及排泄。,17,一、机体节律性对药物吸收的影响,早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向,茶碱：Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无,差别，注射时差异消失,阿米替林：结果及前者相似,18,二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响,血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性,地西泮,口服给药：早9：00 Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化,静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高,19,地西泮口服给药及注射给药的药动学时辰变化,20,三、机体节律性对药物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性,环己巴比妥引起的睡眠持续时间,酶活性最低的时间段(明期)最长,酶活性最高的时间段(暗期)最短,21,三、机体节律性对药物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性,阿司匹林6：00时给药，消除慢、半衰期长,某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性,22,四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿的pH有昼夜节律性,水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律,庆大霉素,0时给药：CL降低，t1/2延长，AUC增大,8或16时给药：药动学参数无差别,23,药物毒性的昼夜节律,慢性毒性,亚急性毒性,急性毒性,尼可刹米：同一剂量，14:00-67%，2:00-33%,氨茶碱：LD50给药，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10%,第3节 时辰动力学对药效学的影响,24,药物疗效的昼夜节律,传统观念：药物强度及药物剂量或浓度呈正比,洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍,普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高）,青霉素皮试：反应峰值23:32,25,药物疗效的昼夜节律,传统观念：药物强度及药物剂量或浓度呈正比,他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强,茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药,26,一、肾上腺皮质激素及时辰药理学,全日量早8点给药优于等量多次给药,先多后少优于一日一次给药方案,第4节 时辰药理学的临床应用,27,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。,胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时至9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。,二、糖尿病及胰岛素时辰治疗,28,24h人体对胰岛素的需求量,29,尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。,上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效及体内血糖浓度变化的规律相适应。,30,三、心血管药物的时辰药理学,人体血压的波动：612点较高水平,受体阻断剂和钙通道阻断剂对白昼的血压和 心率效果优于夜间,对凌晨的血压升高和心率失常效果不佳,高血压的时辰治疗,31,心肌梗死早晨的发病率增加，910点达高峰,不稳定性心绞痛发作高峰集中在612点,传统的维持血药浓度稳定的观点待思考,硝酸甘油、地尔硫卓效果上午优于下午，但普萘洛尔相反,心绞痛的时辰治疗,32,哮喘发作的昼夜节律及时辰治疗,呼吸困难在23:005:00，发作多见于凌晨过敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰胆碱和组胺敏感性增加、糖皮质激素水平下降,2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好,33,哮喘发作的昼夜节律及时辰治疗,糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小,氨茶碱：白天吸收较快，而晚间吸收较慢，可采取日低夜高的给药方案,34,正常细胞周期存在日周期节律性；缓慢生长和分化良好的肿瘤维持近日节律；快速增值的肿瘤表现为812h的超昼夜节律,不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性,抗肿瘤时辰治疗,35,人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异,通过时间治疗学，可使毒副作用降低50%,5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性地而疗效好,抗肿瘤时辰治疗,36,本章幻灯制作： 何明,刘丹,(,南昌大学药学院,),37,