从SU药物结构到临床应用SACNGLI15061026

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,从SU药物结构到临床应用SACNGLI15061026,磺脲类是现今临床使用非常广泛的药物,一项调查中国口服降糖药物治疗,2,型糖尿病患者的现状与影响因素的研究，纳入,9872,例,2,型糖尿病门诊患者，所有患者此前曾接受口服降糖药物（单药或联合用药）至少,3,个月，收集其目前的糖尿病治疗方案与相关临床数据，并进行分析。,JiLetal.JDiabetes.2015Mar;7(2):166-73.,磺脲类药物的历史回顾,1942,年,1966,年,1995,年,第一个口服降糖药甲苯磺丁脲上市，,第一个二代磺脲类，格列苯脲上市,法国医师,Janbon,观察到伤寒症患者在接受磺胺药治疗时出现低血糖反应,第三代磺脲类,格列美脲,用于临床,1966,年以后，第二代磺脲类（格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特）,1955,年,1956-1966,年，第一代磺脲类（甲磺丁脲、氯磺丙脲）,赫斯特,（赛诺菲前生）,亚莫利,甲磺丁脲,磺,脉类药物应用专家,共识,2004,中国,成人,2,型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识,2012,格列苯脲,不同磺脲类的分子结构,第一代磺脲类,甲磺丁脲,氯磺丙脲,第二代磺脲类,格列苯脲,格列吡嗪,格列喹酮,格列齐特,第三代磺脲类,格列美脲,磺酰基,Chen X, et al. Curr Med Chem.2012;19(21):3578-604.,磺酰基与葡萄糖代谢途径和胰岛素信号有关,是很多酶的抑制剂，包括,11-,羟基类固醇脱氢酶,1,等，进而参与调节葡萄糖代谢,激活胰岛素受体酪氨酸激酶，从而增加胰岛素敏感性。同时，作为蛋白质酪氨酸激酶,1,和,DPP-4,的抑制剂，恢复胰岛素信号通路,不同磺脲类的药代动力学特点,分类,药名,剂量范围,（mg/d）,达峰时间,（h）,半衰期,（h）,作用时间,（h）,代谢产物,排泄途径,第一代,氯磺丙脲,100,500,2,7,36,60,无活性,肾脏,甲磺丁脲,0.5,3,3,4,328,6,12,有活性,肾脏,第二代,格列本脲,1.25,20,4,10,16,24,有活性,肾脏,50%,，,胆道,50%,格列吡嗪,2.5,25,1,3,2-4,6,12,无活性,肾脏,80%,，,胆道,20%,格列喹酮,15,180,1.44.5,1,2,8,无活性,肝脏,格列齐特,40,320,5,10,12,10,24,无活性,肝脏,/,肾脏,第三代,格列美脲,1,6,2,3,5,9,16,24,有活性,肾脏,60%,，,胆道,40%,磺,脉类药物应用专家,共识,2004,中国,成人,2,型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识,2012,磺脲类作用机制：阻断,K,ATP,通道,磺脲类,葡萄糖,K,ATP,通道,代谢,胰岛素,分泌囊泡,膜去极化,Ca,2+,通道,Brady PA,Terzic A.,J Am Coll Cardiol. 1998 Apr;31(5):950-6.,不同,SU,结合,K,ATP,SUR,受体亚型的亲和力,(IC,50,),药物名称,SUR1(,细胞）,（,nmol/L,）,甲磺丁脲,10,格列苯脲,3,格列吡嗪控释片,98,格列齐特,50,格列美脲,3,IC,50,：指药物能抑制,K,ATP,通道的,50%,最大剂量。剂量愈小说明抑制作用愈大,邓尚平，中华糖尿病杂志,2005,年第,13,卷第,3,期,K,ATP,通道受体结合位点,Ashcroft FM,Gribble FM. Diabetologia. 1999 Aug;42(8):903-19.,磺,脲类基团,，,如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特,磺,脲基团和苯氨酸基团,，,如格列苯脲、格列美脲,SUR1,SUR1,SUR2,SUR2,B,B,B,S,S,S,S,S,S,Kir,Kir,Kir,Kir,B,B,B,B,苯氨酸基团,，,如瑞格列奈和那格列奈,不同磺脲类和格列奈类的受体结合位点不同,去极化,那格列奈,瑞格列奈 （,36 kD,）,受 体,受 体,格列美脲（,65 kD,）,格列本脲（,140 kD,）,Kir,6.2,K,K,关闭,ATP,敏感的,K,通道,细胞膜去极化,ins,ins,ins,细胞内,细胞外,不同磺脲类的受体结合位点不同,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.,亚莫利,与磺酰脲受体,65kDa,亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（,140kDa,亚单位）不同，快速结合，迅速解离,格列美脲结合位点,格列苯脲结合位点,格列美脲与受体的特点：,结合速度快，解离速度快,一项体外实验，采用,Scatchard,曲线分析,3,H,磺脲类与,体外培养的大鼠胰岛,细胞的结合和解离速度，以明确亚莫利,和格列苯脲与受体结合和解离动力学的不同,迅速解离、低血糖少,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,分钟,亚莫利,格列苯脲,100,80,60,40,20,结合的,3,H,磺脲类,(%),3,H,磺脲类与,细胞的,解离,动力学,结合的,3,H,磺脲类,(最大,%,),亚莫利,格列苯脲,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,分钟,80,60,40,20,100,3,H,磺脲类与,细胞的,结合,动力学,快速结合、快速起效,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):267-77.,格列美脲与,受体的解离,速度比,格,列苯脲快,8-9,倍,格列美脲与,受体的结合,速度比,格,列苯脲快倍,体外实验证明：在一定葡萄糖浓度范围，格列美脲促胰岛素分泌呈血糖依赖性,葡萄糖浓度,(mmol/L),胰岛素,分泌量,(U/islet/45min),0,1,2,3,100,10,1,0,5,10,20,格列美脲浓度,(mol/L),在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加,当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加,格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌,一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养。在每一葡萄糖浓度下，评估,0,、,1,、,10,、,100 mol/L,格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应。,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.,格列美脲同时促进第一相和第二相胰岛素分泌,Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11,一项评价格列美脲对,2,型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究，入选了,11,例肥胖的,2,型糖尿病患者和,7,例正常人对照，在用格列美脲治疗,(2-16mg/,天,),前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验。,180 200 220 240 260 280 300,时间（,min,）,500,400,300,200,100,0,血浆胰岛素水平（,pmol/L,）,高糖钳夹试验,对照组,治疗中,治疗前,格列美脲：双重作用机制，改善胰岛素抵抗,+,胰外作用,生理性促进胰岛素分泌,格列美脲,IR,HbA,1c,格列美脲具有独特的增敏机制，改善胰岛素抵抗,格列美脲,Mller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87.,Muller,G,et al.,Diabetes.1993;42:1852-67,Mller,G,et al. Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28:,S115-37,Mller G. Mol Med. 2000, 6(11):907-33.,Mayer P,et al.Diabetes Obes Metab. 2011 Sep;13(9):791-9.,格列美脲改善胰岛素抵抗，,节约内源性胰岛素,Mller G,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S115-37.,开始治疗后的周数,血糖,(mg/dl),0,1,2,3,4,5,6,7,8,500,400,300,200,*,(*p0.01),100,40%,对照,格列苯脲,格列美脲,格列齐特,(,较基线相比,),0,1,2,3,4,5,6,7,8,150,125,100,75,50,25,*,开始治疗后的周数,血浆胰岛素,(U/ml),(* p0.05),50%,(,较基线相比,),对一组胰岛素抵抗模型,KK-Ay,小鼠,(,遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠,),分别给予降糖强度相同的不同磺脲类药物：格列美脲、格列苯脲、格列齐特，,8,周。该小鼠存在高胰岛素血症，其他磺脲类药物治疗后，血浆胰岛素水平仍持续升高，但血糖未降。格列美脲治疗后，血浆胰岛素水平下降，血糖下降，说明其是通过改善胰岛素抵抗来实现的。,Meta,分析：磺脲类单药治疗能有效降低,HbA,1c,Hirst JA, et al. Diabetologia. 2013 May;56(5):973-84,一项,Meta,分析纳入,31,项关于磺脲类药物疗效的,RCT,：与安慰剂相比，,磺脲类单药应用显著降低,HbA,1c,1.51%,Meta,分析,：磺脲类联合,其它,OAD,能有效降低,HbA,1c,Hirst JA, et al. Diabetologia. 2013 May;56(5):973-84,一项,Meta,分析纳入,31,项关于磺脲类药物疗效的,RCT,：与安慰剂相比，,磺脲类添加另一种,OAD,显著降低,HbA,1c,1.62%,Meta,分析：,磺脲类,联合胰岛素能有效降低,HbA,1c,Hirst JA, et al. Diabetologia. 2013 May;56(5):973-84,一项,Meta,分析纳入,31,项关于磺脲类药物疗效的,RCT,：与安慰剂联合胰岛素相比，,磺脲类联合胰岛素显著降低,HbA,1c,0.46%,格列美脲不影响缺血预适应的分子机制,格列苯脲,基础状态,缺血预适应状态,磺脲作用,格列美脲,心肌细胞,基础状态下心肌细胞线粒体的,K,ATP,通道为关闭状态,缺血预适应状态下,K,ATP,通道开放,格列美脲不影响心肌细胞线粒体的,K,ATP,通道，不影响缺血预适应,格列本脲与心肌细胞的,SUR2,受体结合，关闭了线粒体上的,K,ATP,通道，影响了缺血预适应,Briscoe VJ,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol.2010 Feb;6(2):225-35.,Davis,SN.J Diabetes Complications. 2004 ;18(6):367-76,.,在接受冠脉血管成形术的非糖尿病患者，,格列美脲不影响心脏保护作用,*,P0.05 vs,第,1,次扩张,一项前瞻性研究，纳入接受经皮冠状动脉血管成形术的非糖尿病者,20,例和糖尿病患者,23,例，评估长期服用格列苯脲或者格列美脲对心肌缺血的影响。非糖尿病患者分为：对照组（,n=7,），格列苯脲（,n=6,），格列美脲（,n=7,）。糖尿病患者分为：格列苯脲（,n=6,）、格列美脲（,n=5,）、格列苯脲,+,尼可地尔（,n=6,）、格列美脲,+,尼可地尔（,n=6,）。上图为不同磺脲类对接受冠脉血管成形术的非糖尿病患者的心脏保护作用的影响。,Lee TM,et al.,J Clin Endocrinol Metab.2003 Feb;88(2):531-7.,接受冠脉血管成形术的糖尿病患者中，,与格列苯脲相比，格列美脲明显减少对心脏组织的副反应,P0.05 vs,第,1,次扩张,# P0.05 vs,格列苯脲,一项前瞻性研究，纳入接受经皮冠状动脉血管成形术的非糖尿病者,20,例和糖尿病患者,23,例，评估长期服用格列本脲或者格列美脲对心肌缺血的影响。非糖尿病患者分为：对照组（,n=7,），格列苯脲（,n=6,），格列美脲（,n=7,）。糖尿病患者分为：格列苯脲（,n=6,）、格列美脲（,n=5,）、格列苯脲,+,尼可地尔（,n=6,）、格列美脲,+,尼可地尔（,n=6,）。,Lee TM,et al.,J Clin Endocrinol Metab.2003 Feb;88(2):531-7.,与格列苯脲相比，,格列美脲不影响心肌缺血预适应,Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.,一项双盲、安慰剂、对照研究，纳入,45,例冠状动脉严重狭窄患者，行球囊扩张血管术，冠状动脉内心电图记录,ST,段变化以评估心肌缺血的程度,。,所有患者术中扩张,3,次。第,2,次扩张为基线值（治疗前）；随机给予,格列美脲,1.162mg,、格列苯脲或安慰剂治疗后行第,3,次扩张（治疗后）。,ST,段,下降幅度的减少,代表存在缺血预适应,。,P,=NS,(n=15) (n=15) (n=15),P,34%,35%,平均,ST,段变化,格列美脲较格列苯脲低血糖更少,一项随机双盲、平行对照、多中心的研究，纳入,577,例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者，随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年。结果显示，格列美脲与格列苯脲组的,HbA1c,分别降低,0.85%,和,0.83%,，但格列美脲的低血糖发生率较低（,P=0.014),在德国进行的一项为期,4,年的前瞻性、人群研究，血糖数据来自德国一所大型,3,级医院的,30768,例,2,型糖尿病患者。结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲。,Dills,DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):,426-9.,Holstein,A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.,格列美脲对体重影响小,一项开放式、非对照、上市后监测性研究，选取,1770,例,T2DM,患者，其中,284,例患者进入随访，患者每日服用格列美脲年，评估格列美脲的疗效与安全性。,与基线相比：*, #P0.005，,Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice,2003;61:13-9,*,*,#,-1.9,-2.9,-3,-5,-4,-3,-2,-1,4,个月,12,个月,18,个月,体重变化均值(,kg),30kg/m,2,体重的变化,(,%,),总结,磺脲类药物是目前最常用的降糖药物之一,各种磺脲药物，结构不同，与,K,ATP,结合位点不同，降糖作用不同，对心肌缺血预适应的影响不同。,格列美脲，促泌增敏，强效降糖，低血糖发生,率低，对体重影响小。,谢 谢！,The End,谢谢您的聆听！,期待您的指正！,