抗凝药分类及作用机制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗凝血药分类及作用机制,抗凝血药,（,anticoagulants,）,:,是一,些,干扰,凝血因子,，阻止,血液凝固,的药物,。,主要用于血栓栓塞,性疾病,的预防,与治疗。,定义：,抗凝（血酶）药物,普通肝素（,UFH,）,低分子肝素（,LMWH,）,维生素,K,拮抗剂（,VKA,）,磺达肝癸钠,水蛭素,比伐卢定,抗血小板药物,环氧化酶抑制剂：阿司匹林,ADP,受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷,血小板糖蛋白,IIb/IIIa,受体拮抗剂,溶栓药物,抗纤维蛋白：,tPA,抗纤维蛋白和纤维蛋白元：,UK,SK,*,凝血级联的主要步骤,凝血酶原酶复合物,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,内源性途径,a,a,a,Ca,2+,V,a,PL,a,Ca,2+,PL,a,纤维蛋白单体,a,Ca,2+,PL,外源性途径,组织损伤,a,纤维蛋白多聚体,a,异物,因子复合物,凝血酶原酶复合物,ATIII + Xa + IIa,普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接,Xa,因子抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服,直接,Xa,因子抑制剂,2008,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,抗凝药物发展史,多靶点,iv,多靶点,po,多靶点,IH,单靶点,po/iv,双靶点,iv,单靶点,po,目录,肝素篇,水蛭素篇,目录结构,华法林篇,新型口服抗凝血药篇,肝素篇,新型抗凝血药,(,凝血酶,IIa,、,Xa,抑制剂,),抗凝血药种类：,肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因,激活抗凝血酶,III,而间接作用于多个凝血因子。,华法林,肝素类似物,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,肝素,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,外源性凝血途径,肝素抗凝机制,抗,IIa,活性与肝素分子量相关，,分子量,5400,以上才具有抗,IIa,活性,临床应用中的,优点：,抗凝效果显著，起效快。,可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。,临床应用中的,缺点,：,分子量大（平均,15KD,）、化学结构上具有不均一性。,与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。,皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。,易引发出血、血小板减少等副作用。,需要进行实验室监测。,半衰期短（,0.5-1h,）。,一、普通肝素,低分子肝素（,LMWH,）,是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，与肝素相比具有的,优势：,出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。,按体重给药，抗凝效果可以预测。,对血小板功能影响小。,（,IH,）更高的生物利用度（,90%,）,VS30%,。,更长的血浆半衰期,4-6hVS0.5-1h,。,分子量小，与,Xa,结合选择性高，对,IIa,作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。,缺点：,只能注射给药,仍然有,HIT,风险,无有效拮抗剂,临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比,LMWH,不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长,，,出血不良反应较少,，一般,不需要检测凝血指标,。,可以用鱼精蛋白部分中和,。,二、低分子量肝素,超低分子量肝素,（,ULMWH,）是肝素经过化学法或酶法降解而得的分子质量,2000-3600,的寡糖片段，其主要,4-12,个单糖构成。,优点：,具有较高的抗,Fxa/FIIa,活性比，抗栓作用较低分子肝素强。,缺点：,没有特异性的拮抗剂,三、超低分子量肝素,四、化学合成肝素类似物,化学全合成的肝素类似物,优点,:,皮下注射生物利用度高,生物半衰期长,抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强,缺点：,无特异性的拮抗剂,（,经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂）,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,磺达肝癸钠,四、化学合成肝素类似物,磺达肝素,是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，,是,FXa,选择性抑制剂,，磺达肝素通过对,ATIII,活化，高效增强其,FXa,的抑制,(,可高达,300,倍,),而发挥作用，,在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起,HIT,（血小板减少）。,皮下注射生物利用度为,100%,，以原型从肾脏排泄。,艾卓肝素,是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理相同，,皮下注射生物利用度也为,100%,，,但半衰期更长,130h,，可以,1,周给药,1,次，,较磺达肝素使用更方便,，但是也因此,可能会导致出血,。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，研究者把目光转向了生物素修饰后的艾卓肝素。,SSR1257E,是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学,同样,每周只需要皮下注射,1,次,。唯一的差异是,SSR1257E,的,抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和,其临床试验正在进行中。,四、化学合成肝素类似物,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无,生物利用度,(SC) 15-30% 90% 100%,激活血小板 强 弱 无,血小板,4,因子中和 强 弱 无,肝素诱导的血小板减少症（,HIT) 1% 0.1% 0%,监测抗凝活性 常规 非常规 不需要,骨质疏松症 高 低 无,清除方式 网状内皮,/,肾脏 网状内皮,/,肾脏 肾脏,半衰期（,SC) 2h 3-5h 17h,根据体重调整 需要 需要 不需要,鱼精蛋白中和 可以 部分,不可以,水蛭素篇,天然水蛭素,重组水蛭素（来匹芦定）,水蛭素类似物（比伐芦定、,RGD-,融合水蛭素）,抗凝血药种类：,水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由,60,多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制,凝血酶,上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。,缺点,：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,水蛭素类,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,水蛭素抗凝机制,美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白b/a受体阻滞剂的替代药物,水蛭素,直接抑制凝血酶,IIa,抑制血小板聚集,水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。,水蛭素通过直接抑制游离和结合的,凝血酶,活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。,水蛭素,临床主要用于,:,肝素导致的血小板减少性血栓,预防手术后血栓形成,防治冠状动脉成形术后再狭窄,不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗,DIC,、血液透析中血栓形成,特点：,对已形成的血栓有抗栓作用,较少引起出血,存在抗原性,比伐卢定,比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，在血浆中游离存在，不与P450作用。,血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被可逆性抑制，但同时可被凝血酶水解而失活不受血小板释放物质的影响。,口服不易吸收，需注射液给药，静脉注射后5min可以达峰。大部分以原形经肾脏排泄，在肾功能正常状态下半衰期为25min。,水蛭素抗凝机制,美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白b/a受体阻滞剂的替代药物,华法林篇,新型抗凝血药,(,凝血酶,IIa,、,Xa,抑制剂,),抗凝血药种类：,华法林,华法林是维生素,K,拮抗剂，通过抑制维生素,K,间接,的,抑制,维生素,K,依赖性,凝血因子,II,、,VII,、,IV,、,V,而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。,华法林,维生素K拮抗剂,华法林,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。,优点：,口服吸收率为,100%,吸收后,60-90min,后达到血药高峰,半衰期约,36h,主要与白蛋白结合，结合率高（,99%,）,缺点：,治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢,药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）,临床要求检测凝血酶原时间,口服华法林后需要进行严格监测,“,凝血酶原时间,( PT),测定可反映血浆凝血因子,II,、,VII,、,X,的活性，一般,PT,不应超过对照的 倍，相当于监测时间一般要求在,1-2,周内，每日进行监测,1,次，并以此为调整剂量标准，稳定后,1-2,周检查,1,次，同时做尿潜血检查。,新型口服抗凝血药篇,凝血酶,IIa,直接抑制剂,凝血因子,Xa,抑制剂,新型抗凝血药,(,凝血酶,IIa,、,Xa,抑制剂,),抗凝血药种类：,新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接,凝血酶,抑制剂：达比加群酯，直接,Xa,因子,抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。,一、直接,IIa,抑制剂,达比加群,Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,2008,年,达比加群酯,达比加群酯是第一个进入临床的非维生素,K,拮抗剂类药物。是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。,特点：,前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用,达比加群酯的口服生物利用度是,6%,浆达峰时间为,2h,，半衰期长,14-17h,主要由肾脏清除。,对游离和结合的凝血酶都有抑制作用,还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。,其不依赖于肝脏细胞色素,P450,系统代谢，因此在治疗剂量下，本品与其他药物的相互作用较少，安全性较高,达比加群酯比华法林可显著减少出血和卒中事件，且没有肝毒性,达比加群酯,二、凝血因子,Xa,抑制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班,Rivaroxaban,利伐沙班药理学特性,对Xa因子具有高度的选择性。既可以抑制呈游离状态的Xa因子，还可抑制结合状态的Xa因子。,对血小板聚集没有直接作用。,利伐沙班口服生物利用度为,80%,，用药后起效快，在服药后,2.5,4,可以达到最大的血药浓度。,有两种清除模式,2/3,在肝脏中代谢,1/3,以原形通过肾脏排泄。,清除半衰期是,7,11,并且重复服药没有蓄积。,缺乏有效拮抗剂,二、凝血因子,Xa,抑制剂,利伐沙班,传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择,利伐沙班是全球第一个口服直接,Xa,因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：,口服，一天一次,起效快速（给药后,2,4,小时达到血药浓度峰值）,固定剂量,生物利用度高（,10mg,，生物利用度接近,100,）,治疗窗宽,无需监测,与食物、药物相互作用小,预防全髋或全膝关节置换术后,VTE,的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当,有明显肝脏损害或严重肾功能损害患者禁用。,预防使用不推荐联合用药。,当使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时,最佳处理方案可能是选用,大剂量新鲜冻血浆或重组活化,VII,因子,接受,X a,因子直接抑制剂治疗的患者应避免或谨慎使用所有,CYP3A4,诱导剂或抑制剂,(,例如利福平、大环内酯类抗生素、苯妥英钠、抗人类免疫缺陷病毒药物、抗抑郁药、钙拮抗剂、类固醇和吡咯类抗真菌药,),以及,P-,糖蛋白类药物,(,例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制剂等,),。,利伐沙班,注意事项：,各种常用抗凝药物特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗,Xa,与抗,IIa,活性,低分子肝素,达肝素（低分子量肝素钠）,依诺肝素,那曲肝素,抗,Xa,大于抗,IIa,活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗,Xa,活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗,IIa,活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,Xa因子抑制剂,利伐沙班,只有抗Xa活性,通 过 AT 间 接 作 用,直 接,维生素K拮抗剂,华法林,II、VII、IX、X,谢谢聆听！,