肥胖和糖尿病研究的动物模型现状与展望 课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肥胖与糖尿病动物模型的研究现状与展望,Data fromWHO. int 5 Nov. 2021.,Zimmet et al. 2003, Diab Med 20, 693702,无数据,82.5,25.0M,39.7M,59%,10.4M,19.7M,88%,13.6M,26.9M,98%,38.2M,44.2M,16%,18.2M,35.9M,97%,1.1M,1.7M,59%,81.8M,156.1M,91%,全球糖尿病的流行病学现状,全球患病人数,: 2003: 1.89,亿,2025: 3.24,亿,72%,前 言,1型糖尿病T1DM，type 1 diabetes mellitus,约占5% 细胞破坏,2型糖尿病T2DM，type 2 diabetes mellitus,占90%以上 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌缺乏,妊娠性糖尿病 GDM，gestational diabetes mellitus,约占2% 妊娠中发生,其它类型糖尿病,占23% 继发性,美国糖尿病学会将糖尿病分为四类：,其中，,T2DM,发病范围最广，对健康危害更大,胰岛素,抵抗,遗传易感性,肥胖,，西式生活方式,2型糖尿病,IR,-,细胞功能,缺陷,肥胖是造成,T2DM,的重要诱因,Wang et al. 2021, Diabetes Res Clin Pr 107, 424-432,Yang et al. 2021, N Engl J Med 362, 1090-1101,在中国有,2,亿人口超重、,1,亿肥胖人口,5-10%,的青少年肥胖,肥胖人口正以每年,30-50%,的速度增长,成人中大概有,10%,的人口患有糖尿病,中国已进入肥胖时代,基于对人类肥胖及糖尿病等代谢疾病机制的解析与药物研发的迫切需求，各种,动物模型被广泛用来研究人类疾病的发生开展机制、药物筛选以及治疗评价等,常用模式动物,小鼠,Mouse,线虫,C. elegans,斑马鱼,Zebrafish,大鼠,Rat,猴,Monkey,猪,Pig,豚鼠,Guinea pig,果蝇,Drosophila,目前我国分别在北京、上海、南京、武汉等地建成多个模式动物基地：,啮齿类实验动物种子中心北京中心、上海分中心,国家小鼠遗传资源中心南京大学模式动物研究所,南京模式动物资源库南京大学模式动物研究所,实验灵长类种质资源中心军事医学科学院-北京,国家斑马鱼资源中心中国科学院水生所-武汉,实验用小型猪种质资源基地,实验用比格犬种源基地 等,肥胖与糖尿病动物模型,肥胖,2,型糖尿,病,饮食诱导,转基因动物,氨基酸缺乏,高脂饮食动物,高糖饮食,基因敲除动物,基因敲入动物,1,型糖尿,病,自发遗传性,（基因工程鼠）,链脲佐菌素（,STZ,）等,NOD,小鼠,其它营养干预,ob/ob,小鼠,db/db,小鼠,BB,大鼠等,化学药物处理,生物活性物质,肥胖动物模型,饮食诱导小鼠肥胖模型,遗传诱导小鼠肥胖模型 转基因小鼠,高脂饮食诱导,单基因突变小鼠肥胖模型 基因敲除,高糖饮食诱导,致死黄色突变（,Ay,）小鼠 基因敲入,高蛋白饮食诱导,瘦素信号突变小鼠,其它营养素诱导,ob/ob,小鼠,db/db,小鼠,多基因突变小鼠肥胖模型,新西兰肥胖（,NZO,）小鼠,Tsumura Suzuki,肥胖糖尿病,（,TSOD,）小鼠,M16,小鼠,表,1.,小鼠肥胖研究模型,饮食诱导的小鼠肥胖模型,高脂诱导小鼠肥胖模型,高脂饮食喂养,C57BL/6J,小鼠,8-16,周，可以导致明显的小鼠肥胖,表型，研究肥胖的经典动物模型,NCD,HFD,a,b,NCD,HFD,Fei & Zhao 2021, ISME J 7, 880884,NCD：normal chow diet根底日粮饮食,HFD：high fat diet高脂肪含量饮食,Tappy & Le 2021, Physiol Rev 90, 2346.,高糖饮食诱导的肥胖,CT,HG,高糖饮食的小鼠肥胖模型,其它饮食因素诱导的肥胖,梭状芽胞杆菌致肥胖发生,通过特定肠道菌群的饲喂也能产生无菌小鼠肥胖模型，但致肥胖特,定菌属有待进一步发现和鉴定，此方法尚未被普遍使用,Woting et al. 2021, mBio 5, e01530-14,遗传诱导小鼠肥胖模型,ob/ob,和,db/db,小鼠肥胖模型,ob/ob,和,db/db,小鼠是经典的肥胖动物模型，是目前文献中使用,较多的动物模型,ob/ob,WT,db/db,WT,a,b,黄色突变Ay小鼠,Ay,小鼠是早期建立的一种单基因突变诱导的,小鼠肥胖模型。,Ay,突变小鼠，黄色被毛，肥胖表型,Edward,et al,. 1994,PNAS,91, 2562-66,FTO is an AlkB-like 2-oxoglutaratedependent nucleic acid demethylase,WT,Fto-Tg,50,um,Male mice,Church et al. 2021, Nature Genetics,基因敲入小鼠肥胖模型,转基因小鼠肥胖模型,Kong et al. 2021, Cell 158, 6983,a,b,基因敲除小鼠肥胖模型,Malhotra et al. 2021, Autophagy 1, 145-154,POMC,神经元,自噬缺陷小鼠,在高脂日粮下,加重肥胖表型,b,a,下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型,下丘脑内质网应激ER stress是产生瘦素抵抗的致病因素。,下丘脑POMC神经元Mfn2基因特异性敲除诱发肥胖、降低瘦素敏感性,Schneeberger et al. 2021, Cell 155, 172187,下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型,脂肪组织特异性,Atg7,敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰岛素敏感性,a,b,Zhang et al. 2021, PNAS 106, 19860-65.,脂肪特异性基因敲除抑制小鼠肥胖模型,果蝇,-,研究人类肥胖的新模型,1. 果蝇被用于筛选和鉴定新的肥胖相关基因,2. 果蝇是良好的研究摄食行为与能量代谢的模型,3. 果蝇是研究代谢稳态与营养感应信号通路，进而说明肥胖发生机制,的极佳模型,其它肥胖动物模型,Liu et al. 2021, Int J Obes 36, 15291536,过表达人源,SP1,的转基因果蝇机体甘油三酯含量显著增多,a,b,Al-Anzi et al. 2021, Neuron 63, 329341,WT,Tg,抑制,c673a-Gal4,神经元活性促进脂质积累,转基因果蝇肥胖模型,Lean: normal diet;,Obese: high-fat/high-fructose diet,Pawar et al. 2021, Obesity 23, 399-407,高脂,/,高糖诱导的肥胖,猪,模型,a,b,日粮诱导的,斑马鱼,肥胖模型,Oka et al. 2021, BMC Physiol 10, 21,Control,Over-feeding,斑马鱼肝脏油红染色显示，,经过,8,周的过量饮食导致脂,质积累加剧，出现肥胖表型,*,b,Control:,Over-feeding:,a,Lean,Obese,过量饲喂斑马鱼导致,肥胖与肝纤维化表型,Forn-Cuni et al. 2021, J Endocrinol 224, 159170,秀丽隐杆线虫,也可作为肥胖研究模型,秀丽隐杆线虫,中脂肪,调控代谢通路与哺乳,动物之间非常保守，,适合用于研究人类肥,胖相关基因及其信号,通路研究,Jones & Ashrafi 2021, Dis Mod & Mech 2, 224-229,T1DM,动物模型,模型,类别,内容,特点,应用,高剂量,STZ,药物诱导模型,单次静脉或腹腔注射,100-,200 mg/kg,-,细胞团严重受损,药物与胰腺移植,治疗急性糖尿病,模型,Alloxan,药物诱导模型,单次静脉或腹腔注射,30-,150 mg/kg,-,细胞自免疫损伤伴有,高血糖,低剂量,STZ,药物诱导模型,20-40 mg/kg,连续注射,5,天,-,细胞团轻度受损伴有,高血糖,-,细胞修复模,型,Coxsackie,B,病毒,病毒诱导模型,病毒感染致,-,细胞损伤,研究病毒感染在,T1DM,发生发展,过程的作用,脑心肌炎病毒,病毒诱导模型,Kilham,病毒,病毒诱导模型,NOD,小鼠,自发遗传性模型,自发非肥胖型,T1DM,模型,-,细胞自免疫损伤伴有,高血糖,T1DM,治疗及其,发生发展的机制,研究模型,BB,大鼠,自发遗传性模型,加拿大,Bio Breeding,实,验室于,1974,年首次发现,KDP,大鼠,自发遗传性模型,Lew.1AR.1,大鼠,自发遗传性模型,Akita,小鼠,遗传突变模型,Insulin-2,基因突变致胰,岛素分泌失调,-,细胞团严重受损,胰腺移植治疗急,性糖尿病模型,表,2. T1DM,动物模型,PubMed,检索各种,T1DM,动物模型使用频次,动物模型,检索使用关键词,文献频次,STZ,诱导模型,Streptozotocin and type 1 diabetes,2056,Alloxan,诱导模型,Alloxan and type 1 diabetes,200,病毒诱导模型,Virally-induced type 1 diabetes,27,NOD,小鼠,NOD mice and type 1 diabetes,3910,BB,大鼠,BB rat and type 1 diabetes,973,KDP,大鼠,KDP rat and type 1 diabetes,10,LEW.1AR1,大鼠,LEW.1AR1-iddm rat and type 1 diabetes,13,Akita,小鼠,Akita mice and type 1 diabetes,103,数据统计截至,药物诱导,T1DM,模型,链脲佐菌素STZ是一种抗菌及抗肿瘤药物，其导致糖尿病是由于 细胞通过葡萄糖转运蛋白2GLUT2摄入后减少NAD+的细胞水平，从而导致细胞坏死。一般认为，大剂量40-90 mg/kg的STZ腹腔或静脉注射可直接破坏胰岛细胞，屡次小剂量20 mg/kg注射可能通过自免疫机制使细胞不断破坏而致糖尿病。该方法由Like & Rossini在1976年建立，发表于Science杂志。,STZ糖尿病与人T1DM有许多相似之处，且模型稳定，是研究T1DM较好模型，被广泛使用。,四氧嘧啶Alloxan可选择性使细胞很快损害而产生高血糖。一般给动物单次静脉或腹腔注射30150 mg/kg，使细胞受损伤同时，还可造成肝肾组织损伤，注射24 h后出现持续性高血糖，类似T1DM 。,单次注射高剂量180 mg/kg的STZ诱导的急性T1DM糖尿病模型研究了T1DM易感基因一氧化氮合酶Nos2, Nitric Oxide Synthase 2在急性糖尿病发生开展过程中的作用，但结果显示STZ诱导细胞急性受损的T1DM可能与Nos2表达无关。,Gonzalez,et al,. 2003,Diabetologia,46, 12911295,低剂量的,STZ,注射诱导的,T1DM,模型常用于,-,细胞修复治疗研究。,腹腔注射,50mg/kg,的,STZ,诱导,T1DM,小鼠模型研究了过表达,CD39,能够保护胰岛的功能,Chia et al. 2021, Diabetes 62, 20262035,H&E,Insulin,WT,CD39-Tg,Sai Varsha et al. 2021, Nutrition 31, 214222,腹腔注射,35mg/kg,的,STZ,诱导,T1DM,大鼠模型研究了,VK1,通过抑制,NF-kB,和,iNOS,缓解,T1DM,的作用,Control,STZ,STZ+VK1,从大量文献报道来看，,Alloxan,诱导的,T1DM,动物模型常用于治疗急性糖尿病的药物筛选模型，及其它们改善,T1DM,的可能机理研究。,Novoselova et al. 2021, Int Immunopharmacol 12, 24-31,自发遗传性,T1DM,模型,NODnon obesity diabetes小鼠 是1980年Makino等从CTS小鼠中,通过近亲交配选择繁殖获得的一种纯系自发NOD小鼠，与人类T1DM有,许多共同特性，是由许多疾病易感性或抵抗基因控制的。目前广泛应用于,T1DM动物模型，多用于T1DM治疗及其发生开展的机制研究,Jayasimhan et al. 2021, Clinical Science 126, 1-18,Tan et al. 2021, Diabetes 63, 2761-75,利用NOD自发遗传性小鼠T1DM模型研究了白介素1受体相关激酶M,IRAK, Interleukin-1 receptorassociated kinase M在T1DM发,生开展中的作用，并证明IRAK的缺失加重了NOD小鼠T1DM表型,BBBio Breeding大鼠是1974年在加拿大渥太华Bio Breeding实验室首次发现而命名的自发性遗传性糖尿病动物模型，有-细胞自免疫损伤伴有高血糖表型，能模拟T1DM的自然发病、病程开展和转归。是人类T1DM的理想模型。,Jocob,et al,. 1992,Nature genetics,2, 56-60,Yokoi,et al,. 2002,Nature genetics,KDPKomeda diabetes-prone,大鼠是由易感基因座Iddm/kdp1自,发突变导致的遗传性T1DM模型。,本研究以KDP大鼠为模型研究发现，,Cblb基因负调控自免疫功能，与人,类自免疫相关疾病包括T1DM密切,相关,Lenzen,et al,. 2001,Diabetologia,44, 1189-96,大鼠表现出胰岛炎症及-细胞自免疫损，在 8-9 周左右即显现T1DM表型，与NOD小鼠与BB大鼠类似，可用于T1DM治疗及其发生开展的机制研究模型,遗传突变,T1DM,模型,Akita,小鼠,来源于,C57BL/6NSlc,小鼠基因,Insulin 2,突变株与,C57BL/6,小鼠野生株交配产生的遗传性,-,细胞团严重受损及胰岛素分泌失调小鼠模型。可用于胰腺移植治疗急性,T1DM,动物模型,Yoshioka,et al,. 1997,Diabetes,46, 887-894,模型,类别,内容,特点,应用,胰腺切除大鼠,手术诱导模型,-,细胞自免疫损伤伴,有高血糖,-,细胞对,T2DM,发病,作用的研究模型,STZ,处理的大鼠,药物诱导模型,高脂饮食小鼠,饮食诱导模型,高脂肪日粮饲喂,16,周,肥胖表型、胰岛素抵,抗伴有高血糖,肥胖、胰岛素抵抗致,T2DM,的发病病理与,机理研究模型,Lep,ob/ob,小鼠,单基因自发遗传,Leptin,信号缺陷,肥胖表型、胰岛素抵,抗伴有高血糖,Lepr,db/db,小鼠,单基因自发遗传,ZDF,大鼠,单基因自发遗传,TallHo/Jng,小鼠,多基因自发遗传,多基因遗传修饰,肥胖模型,肥胖表型、胰岛素抵,抗伴有高血糖,T2DM,病理特征、胰,岛素抵抗治疗模型,KK-Ay,小鼠,多基因自发遗传,NZO,小鼠,多基因自发遗传,OLETF,大鼠,多基因自发遗传,轻度肥胖、高胰岛素,胰岛素抵抗治疗模型,G/K,大鼠,多基因自发遗传,非肥胖型,-,细胞功能缺陷伴有,高血糖，非肥胖型,-,细胞功能修复治疗,模型,基因敲除动物,转基因动物模型,全身或组织特异性,缺失功能基因（如,自噬基因,Atg7,等）,肥胖表型、胰岛素抵,抗伴有高血糖,胰岛素抵抗致,T2DM,的发病病例与机理研,究模型,基因敲入动物,转基因动物模型,全身或组织特异性,敲入功能基因（如,泛素连接酶,MG53,等）,T2DM,动物模型,表,3. T2DM,动物模型,动物模型,检索使用关键词,文献频次,STZ,处理的大鼠,Streptozotocin and type 2 diabetes,1623,高脂饮食小鼠,high fat diet and type 2 diabetes or insulin resistence,3091,Lepob/ob,小鼠,ob/ob mice and type 2 diabetes or insulin resistence,529,Leprdb/db,小鼠,db/db mice and type 2 diabetes or insulin resistence,1413,ZDF,大鼠,ZDF rat and type 2 diabetes or insulin resistence,559,TallHo/Jng,小鼠,TallHo/Jng mice and type 2 diabetes or insulin,resistence,6,KK-Ay,小鼠,KK-Ay mice and type 2 diabetes or insulin resistence,167,NZO,小鼠,NZO mice and type 2 diabetes or insulin resistence,84,OLETF,大鼠,OLETF rat and type 2 diabetes or insulin resistence,68,G/K,大鼠,G/K rat and type 2 diabetes or insulin resistence,46,PubMed,检索各种,T2DM,动物模型使用频次,数据统计截至,低剂量,STZ,注射结合高脂饮食诱导,T2DM,模型,Mansor et al. 2021, Cardiovasc Diabetol 12, 136,高脂日粮饲喂8周，结合低剂量1525 mg/kgSTZ注射可诱导大鼠T2DM动物模型。,该模型相比纯高脂饮食诱导T2DM周期缩短，且高脂饲料造成外周组,织对胰岛素不敏感，加之STZ破坏一局部胰岛B细胞功能，因此比较接近于人类T2DM。,STZ,处理诱导,T2DM,模型,高脂饮食诱导,T2DM,模型,NCD,HFD,NCD：normal chow diet根底日粮饮食,HFD：high fat diet高脂肪含量饮食,a,b,NCD,HFD,高脂日粮饲喂小鼠,16,周，在产生肥胖表型的同时导致胰岛素抵抗，类似,T2DM,动物模型。该模型操作简便，但周期较长,Fei & Zhao 2021, ISME J 7, 880884,饮食诱导,T2DM,模型,高糖饮食诱导,T2DM,模型,Bessesen 2001,J Nutr,131, 2782S86S,高糖饮食诱导可导致机体胰岛素抵抗，也是一种操作简便，但周期较长的诱导模型,小分子活性物质改善,T2DM,模型,AdipoR agonist,AdipoRon,改善,db/db,小鼠模型胰岛素抵抗。,一类新的改善胰岛素敏感性的方法。,Okada-Iwabu et al. 2021, Nature 503,493-499,a,b,Ct et al. 2021, Nature medicine 21, 498-505,生物活性物质改善,T2DM,模型,白藜芦醇通过抑制一种去乙酰化酶,SIRT1,活性介导改善胰岛素抵抗,a,b,b,Resveratrol,白藜芦醇,Xiao et al. 2021, Diabetes 60, 746-756,亮氨酸缺乏提高胰岛素敏感性模型,小鼠饲喂缺,Leu,日粮,7,天可改善胰岛素敏感性。,这一模型操作简单，周期短。可作为胰岛素敏感性调控关键基因的研究模型,MiRNA,诱发的,T2DM,模型,miR-29,通过微调,FOXA2,表达，,激活,PPARGC1A,HMGCS2,和,ABHD5,等脂质代谢基因的,表达,Kurtz et al. 2021, Diabetes 63, 31413148,MiRNA,诱发方法是一种新的,T2DM,动物模型，但是报道较少，更多致,T2DM,的功能性,miRNAs,有待鉴定,自发性,T2DM,模型,T2DM,小鼠模型,肥胖型,T2DM,大鼠,非肥胖型,T2DM,大鼠,ob/ob,小鼠,ZDF,大鼠,G/K,大鼠,db/db,小鼠,SDT,大鼠,KK,小鼠,OLETF,大鼠,NSY,小鼠,Wistar,肥胖大鼠,Wang et al. 2021, Current Diabetes Reviews 10, 131-145,自发性,ob/ob,与,db/db,小鼠,T2DM,模型,a,b,Leptin,信号的阻断导致,采食提高，产热下降，,从而产生肥胖、胰岛素,抵抗的,T2DM,表型。,ob/ob,与,db/db,模型已广,泛用于肥胖、胰岛素抵,抗致,T2DM,的发病病理与,机理研究模型,自发性,ZDF,和,OLETF,大鼠肥胖型,T2DM,模型,ZDF,大鼠,T2DM,模型,特征：,ZDF,大鼠由于瘦索受体突变导致多食、肥胖，同时伴有高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、中度高血压。较接近于人的胰岛素抵抗同时伴有高血压的患者，,可作为研究肥胖、胰岛素抵抗致,T2DM,的发病病理与机理研究模型,OLETF,大鼠,T2DM,模型,特征：轻度肥胖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症。高龄大鼠胰腺呈纤维样变化，并可出现肾脏病变。,常用于胰岛素抵抗治疗模型,自发性,G/K,大鼠非肥胖型,T2DM,模型,特征参数,G/K,大鼠,糖尿病人,胰岛素对葡萄糖应答,下降,下降,GPDH,活性,下降,下降,GLUT2,活性,下降,下降,IRS2,活性,下降,下降,脂质代谢,提高,提高,系统性炎症,提高,提高,Akash et al. 2021, Current Diabetes Reviews 9, 1-10,G/K,大鼠特点是高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗出现早。其发病机制可能是骨骼的糖元合成酶不能有效地将多余的葡萄糖转化为糖元贮存起来，从而使动物出现高血糖,表4. G/K大鼠与糖尿病人的参数比较,Song et al. 2021, Nature 494, 375-381,a,b,小鼠模型,ITT,转基因,T2DM,模型,基因敲入胰岛素抵抗模型,血管内皮生长因子B VEGF-B，vascular endothelial growth factor缺失改善胰岛素敏感性和提高葡萄糖耐受,基因敲除提高胰岛素敏感性,Hagberg et al. 2021, Nature 490, 426-432.,a,ITT,b,ITT,颗粒蛋白前体 (PGRN，progranulin 一种受TNF-a和地塞松诱导产生的脂肪细胞因子。,Matsubara et al. 2021, Cell Metabo 15, 3850.,负调控胰岛素敏感性的关键基因,其它,T2DM,动物模型,猪,被认为是研究人类,T2DM,的经典模型,Torres-Rovira等2021建立了高脂诱导的伊比利亚猪(Iberian pig),T2DM模型：,富含饱和脂肪酸的日粮饲喂三个月动物采食4.5 kg/animal/day；,对照组饲喂根底日粮，控制采食2 kg/animal/day。高脂组猪,产生肥胖、脂代谢失调、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受下降等T2DM表型,Torres-Rovira et al. 2021, ScientificWorld J,表达显性负效应葡萄糖依赖性,促胰岛素多肽受体GIPRdn,的转基因工程猪可作为糖尿病,研究的动物模型,果蝇,也是研究,T2DM,的良好模型,表,5.,常用的果蝇糖尿病模型,饮食处理,/,遗传,表型,参考文献,高糖日粮,高血糖,肥胖,Musselman,et al,. 2011,胰岛素抵抗,高脂日粮,肥胖,胰岛素功能失调,葡萄糖稳态失调,Birse,et al,. 2010,降低心肌收缩,心肌脂质积累,胰岛素信号突变,肥胖,高血糖,神经功能破坏,Murillo-Maldonado,et al,. 2011,减少胆碱酯酶活性,TOR,信号高激活,神经变性,抑制自噬,Wang,et al,. 2009,利用高糖饮食诱导的胰岛素抵抗的果蝇模型研究发现，调控果蝇胰岛素抵抗,的分子机制与人类似，两物种间代谢通路保守。,Pasco & Lopold 2021, PLoS one 7, e36583,果蝇取材、操作方便，且与,哺乳动物的脂质相关代谢基,因保守性强，可用来研究,T2DM,相关候选基因的功能,Kawasaki et al. 2021, J Diabetes Res,斑马鱼,可作为,T2DM,的模型,斑马鱼全基因组测序完成，且基因编辑技术如,TALEN,和,CRISPR-Cas,技术已成功用于斑马鱼，使其将成为研究人类,T2DM,等代谢疾病的,良好模型,秀丽隐杆线虫,已用于,研究,T2DM,模型,秀丽隐杆线虫的胰岛素抵抗模型已被用于细胞信号通路中关键基因,功能的研究,Hanover,et al,. 2005,PNAS,102, 11266-271,豚鼠,T2DM,的模型,Podell等通过高脂高糖HFHC日粮饲喂8周，结合进行低剂量200 mg/kg,STZ注射建立了豚鼠T2DM模型,Podell et al. 2021, Am J Pathol 184,Cats,模型,a,b,猫胰岛,HE,染色：糖尿病猫模型,胰岛淀粉样变性,Nelson & Reusch 2021, J Endocrinol 222, T1T9,狗和猫,也可作为,T2DM,动物模型,国内学者成功建立了Cas9靶向敲除灵长类,动物食蟹猴关键基因的技术平台，将,有助于灵长类动物T2DM模型的开发,灵长类动物猴或将成为T2DM研究的动物模型,a,a,b,Niuet al. 2021, Cell 156, 836843,诱导型肥胖与糖尿病动物模型的途径很多，有些手段、方法、干预因素、衡量标准等不确定。最常用且稳定的诱导模型为高脂饮食小鼠模型，但其周期较长。因此，有必要开发周期短、高效且稳定的饮食诱导动物模型,高脂/糖等饮食诱导的肥胖与糖尿病动物模型均采用混合的营养成分，开发特定种类的营养素如特异性脂肪酸、糖类或铁等微量元素的诱导条件可能使模型更加稳定,结论与展望,开发高效且稳定的饮食诱导模型,自发遗传性肥胖与糖尿病动物(大鼠或小鼠)模型稳定，但群体小、价格较贵；应建立健全自发遗传性啮齿类动物模型资源中心,从转基因动物模型来看，啮齿类动物生命周期短，遗传及环境条件易于被人类控制，广泛用于药物疗效观察、生化及病理方面研究,对人群分型研究根底上筛选并鉴定的肥胖与糖尿病候选相关基因，可采用建立转基因果蝇或斑马鱼等模式动物的方法进行研究，更显高效、方便,建立健全遗传及转基因模式动物资源库,灵长类动物与人类进化近似，可用于糖尿病病因学及遗传学等方面研究，但技术平台并不完善且价格昂贵,对肥胖与糖尿病的病理病因、遗传学及发生开展的代谢通路等不同方向的研究应合理选择动物模型及其模式动物，除啮齿类动物，应建立果蝇、斑马鱼、猪和猴等模式动物模型, 实现多模型互补研究,开发更接近人类代谢特点的灵长类动物模型,建立与人类活动特征相吻合的动物模型,人类肥胖与糖尿病等代谢疾病往往与个体的遗传、饮食及行为活动等环境因素密切联系，为更切实反响人类疾病的发病机理，应建立与人类活动特征相吻合的动物模型，如表达致病基因小鼠饲喂高脂饮食，同时减少其活动；或者饲喂改善疾病的饮食结合增加小鼠运动的模型等。,Thank You,！,