8.第17、18章-解热镇痛抗炎药和阿片

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,1,第,17,章 解热镇痛抗炎药,李 慧,2,3,COX-1,COX-2,生成,固有的,需经诱导,功能,生理学：,生理学：妊娠时，,PG,生成增加,保护胃肠,病理学：生成蛋白酶、,PG,及其他致炎介质，引起炎症,调节血小板聚集（,TXA,2,）,调节外周血管阻力（,PGI,2,）,调节肾血流量分布（,PGI,、,PGE,）,COX-1,与,COX-2,的比较,4,共同作用机制,共同作用基础：,抑制,COX,，抑制前列腺素的生物合成,药理作用：,1.,解热作用,：,降低,发热,病人的体温，但对正常人的体温无影响,对症不对因，勿盲目用药,5,2.,镇痛作用 ：,特点：镇痛作用的部位在外周, 抑制损伤局部,PG,合成,中等程度镇痛，慢性钝痛疗效好,镇痛不产生欣快感，无成瘾性,6,释放,组织损伤,炎症,痛觉感受器,PG,痛觉增敏,致痛,痛觉,NSAID,7,3.,抗炎和抗风湿作用,：,抑制炎症时,PG,的合成，缓解炎症,用于风湿性和类风湿性关节炎的症状控制,药理学特点：,1,、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等,2,、不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现,“,反跳,”,甚至症状再现等,3,、不是病因性治疗药,8,不良反应,9,2.,皮肤反应,3.,肾的副作用,“,镇痛剂肾病,”,4.,其他不良反应,10,水杨酸类,阿司匹林,苯胺类,对乙酰氨基酚,吲哚衍生物,吲哚美辛,非选择性环氧酶抑制药,选择性,COX2,抑制药,罗非昔布、塞来昔布、萘丁美酮,11,17.2,常用药物,-,水杨酸类,乙酰水杨酸,阿司匹林（,aspirin,）,【,药理作用,】,1.,解热镇痛、抗炎抗风湿,解热,:,感冒发热,镇痛,:,用于慢性钝痛,抗炎和抗风湿,:,治疗类风湿性关节炎首选,12,2.,抑制血小板聚集,抑制,TXA2,的合成，抑制血小板的聚集,应用：,40,80 mg / day,防治血栓形成,300 mg / day,抑制,PG,合成酶影响,PGI2,的合成,13,【,体内过程,】,吸收：口服迅速，迅速水解为水杨酸,分布：以水杨酸盐分布至全身，能透过关节腔，血脑屏障和胎盘等。,代谢：肝药酶，能力有限，注意浓度监控,一级 零级 中毒,排泄：尿排,pH,升高，促进排泄,14,【,临床应用,】,各种慢性钝痛和发热（复方制剂）,急性风湿热 首选,类风湿性关节炎 首选,防止血栓形成,(75-100mg/d),缺血性心脏病（冠心病、心梗）, 其他：一过性脑缺血发作；,血管成型术及旁路移植术等,15,【,不良反应,】,1.,胃肠道反应：,a,直接刺激胃粘膜；,b,影响,PG,的合成,PG,对胃粘膜的保护作用, 维持胃粘膜足够的血流, 促进胃十二指肠粘液分泌，抑制胃酸分泌, 加强胃粘膜的屏障作用, 促进胃粘膜的修复,2.,凝血障碍：,3.,水杨酸反应：,16,4.,过敏反应：,“,阿司匹林哮喘,”,肾上腺素治疗无效；,PG,合成白三烯及其脂氧化酶代谢物,5.,瑞氏综合症,(Reye,s syndrome),在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表现为严重肝功障碍和脑病，少见但可致死。,注意,：血浆蛋白结合率高，与其它血浆蛋白结合率高的药物合用可增强其作用。,17,苯胺类,对乙酰氨基酚（,Acetaminophen,）,-,又名，扑热息痛（,paracetamol,）,作用特点：,1.,口服易吸收,2.,肝代谢,18,3 .,解热镇痛作用较强而抗风湿作用较弱,作用机制：对中枢的,PG,合成抑制作用强，对外周的,PG,作用弱,4 .,不良反应少，对胃无刺激性,5 .,长期应用产生肝肾毒性,19,吡唑酮类,保泰松,（,Phenylbutazone,）,羟基保泰松（羟布宗）（,oxyphenbutazone,）,羟基保泰松,为,保泰松,的活性代谢产物,20,体内过程,:,1 .,口服吸收,2 .,血浆蛋白结合率,98, 与双香豆素竞争血浆蛋白结合位点,3 .,可穿过滑膜在关节腔内浓集,4 .,肝代谢，有肝药酶诱导作用,5 .,消除慢,21,药理作用及应用：,1.,抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱,2.,较大剂量促进尿酸的排出，治疗急性痛风,不良反应：,多，毒性大，不宜大量长期用药,1,胃肠道反应,2,水钠潴留,3,过敏反应,4,其他,22,其他有机酸类,-,布洛芬（,Ibuprofeen,）,特点：,1 .,口服吸收快，完全，血浆蛋白结合率高,99,2 .,可透过滑膜腔，可透过胎盘,3 .,较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，作用似,阿司匹林,4 .,治疗风湿性及类风湿性关节炎和一般解热镇痛,5 .,不良反应轻， 胃肠道反应轻,6.,阿司匹林和布洛芬合用可能会影响阿司匹林的心血管保护作用，可以通过调整服药时间加以避免,23,吡罗昔康,Piroxicam,（炎痛喜康）,美罗昔康,Meloxicam,特点：,1.,对,PG,合成酶有强大的抑制作用，效力似,吲哚美辛,，,美罗昔康,对,Cox,2,有选择性作用，但易耐受,2.,吸收慢，有肝肠循环,3.,血浆蛋白结合率,99,4.,适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎,24,吲哚美辛,（,indomethacin,，消炎痛）,最强的,PG,合成酶抑制剂之一,解热镇痛、抗炎抗风湿作用显著,不良反应多：胃肠道、中枢、造血系统、过敏（,“,阿司匹林哮喘,”,）,仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者,25,选择性,COX2,抑制药,萘丁美酮,Nabumetone,选择性,COX-2,抑制剂,抗炎作用强，副作用小,塞来昔布,罗非昔布,26,常用退烧药,布洛芬,（美林、芬必得、托恩、恬倩）,阿司匹林,（别名有：乙酰水扬酸、醋柳酸、巴米尔、威诺匹林、心湿林、爱茜灵、阿辛、施泰乐、力爽、东青等）,乙酰氨基酚,（别名有：扑热息痛、泰诺、泰诺林、对乙酰氨基酚、百服宁、斯耐普,-FR,、必理通、醋氨酚、爱儿星、爱森、安加热、一粒精、达宁、静迪、帝安达、雅司达、宜利少等）,吲哚美辛,（别名有：消炎痛、艾狄多斯、运动派士、迪克施、久保新、美达辛、意施丁等）,保泰松,（别名有：布他酮、布他唑拉丁、苯丁唑啉等）,27,第,18,章 阿片类镇痛药及其拮抗剂,28,29,30,阿片（,opium,）是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱,20,余种。,化学结构上分：,菲类：吗啡、可待因 镇痛、镇咳,异喹啉类 ：罂粟碱 松弛平滑肌，扩血管,阿片类药物按来源分：,天然阿片碱： 吗啡、可待因,人工合成镇痛药： 哌替啶、美沙酮,31,18.1,阿片生物碱类,吗啡,Morphine,镇痛,作用机制,：,药物与不同脑区的阿片受体结合，形成突触前抑制,脑内阿片受体,opioid receptor,m:,与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关,k,：与镇痛、缩瞳、镇静有关,d,：与精神活动有关,s,：与致幻作用有关,32,正常机体内存在有内源性的阿片受体的激动剂，包括,-,内啡肽（,-endorphin,）；,亮啡肽（,leu- enkephin,）；,强啡肽（,dynorphin,）等，至今已发现有,20,余种,总称,内源性阿片肽,33,体内过程吗啡,1,、口服易吸收，肝脏灭活，生物利用度降低,2,、,30,与血浆蛋白结合，少量进入中枢,3,、部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效,部分形成吗啡,6,单葡萄糖醛酸甙活性加强，,T1/2,延长,4,、代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘,34,药理作用吗啡,1,、对中枢神经系统的作用,镇痛、镇静、欣快,镇痛作用强大，范围广 对慢性钝痛的效力强于间断性锐痛；,不影响意识即其他感觉；,有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情绪，对疼痛的耐受力；,易诱导入睡，且易唤醒。,35,呼吸抑制,：降低呼吸中枢对,CO2,的敏感性,急性中毒致死的主要原因,镇咳,：抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体,其它中枢作用：,缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片,R,，兴奋动眼神经缩瞳核,兴奋延脑的催吐化学感受区，引起恶心呕吐,促进垂体后叶释放抗利尿激素,36,2,、心血管系统,1),扩张外周血管,体位性低血压,作用于孤束核受体使外周交感张力；, 促进组胺释放。,2),脑血管扩张,脑压,CO,2,潴留继发引起。,37,3,、兴奋平滑肌,胃肠道：止泻和致便秘,提高胃肠平滑肌张力推进性蠕动减慢，,括约肌张力肠内容物停留时间,抑制消化液分泌食物消化慢,抑制中枢便意迟钝 便秘,奥狄氏括约肌收缩，胆内压诱发,胆绞痛,输尿管收缩,诱发肾绞痛,支气管平滑肌收缩,诱发哮喘,膀胱括约肌张力,尿潴留,38,临床应用吗啡,1,、镇痛, 急性锐痛, 心梗引起的心绞痛, 内脏绞痛解痉药,2,、心源性哮喘,左心衰,急性肺水肿,肺换气功能, ,CO2,潴留,呼吸困难,吗啡,镇静,消除不安,耗氧量,外周血管扩张,外周阻力,回心血量,心脏功能,抑制呼吸中枢,呼吸中枢对,CO2,的敏感性,症状缓解,39,3,、止泻 严重单纯性腹泻,4,、止咳,5,、复合麻醉,40,不良反应吗啡,1.,治疗剂量 眩晕、恶心呕吐，尿潴留等。,2.,耐受性,3.,身体依赖性 戒断症状,4.,精神依赖性 成瘾,5.,过量致急性中毒 呼吸减慢（,2,3/,次），瞳孔小如针尖状，昏迷，,BP,下降，呼吸抑制死亡。,对抗剂纳洛酮,41,禁忌证,通过胎盘、乳汁 影响胎儿、哺乳儿，对抗催产素作用。,禁用于支气管哮喘、肺源性心脏病、颅脑外伤、肝功能严重低下者。,42,可待因,(,甲基吗啡,)codeine,特点：,1,可待因在阿片中含量为,5,，在体内脱甲基后转变为吗啡,2,镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比吗啡弱比解热镇痛药强,3,强大的中枢性镇咳作用，用于干咳,43,18.2,人工合成镇痛药,哌替啶,meperidine,度冷丁,【,药理作用与应用,】,：,主要激动,阿片受体,具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱，作用时间比吗啡短。成瘾性比吗啡轻。,作为吗啡的替代品,镇痛、麻醉前给药及人工冬眠、心源性哮喘等,44,美沙酮,Methadone,反复使用有一定蓄积性，经肝脏代谢并从肾脏排泄好。,镇痛效价强度与吗啡相当，有镇咳、呼吸抑制作用。,欣快作用不如吗啡，本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。,临床可用于各种剧痛，亦用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。,45,喷他佐辛,Pentazocine,苯丙吗啡烷类衍生物，为,受体激动药和,受体弱拮抗药和部分激动剂。仅左旋体有效，临床应用消旋体。,镇痛的效价强度为吗啡的,1/3,，呼吸抑制的效价强度为吗啡的,1/2,，且抑制作用不随剂量增加而增强。,本药无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。,临床用于轻至中度的慢性疼痛患者，为,非限制性镇痛药。,46,芬太尼,Fentanyl,镇痛作用较强，其效价强度约为,morphine,的,80,倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大剂量导致肌肉僵直。,血浆蛋白结合率为,84%,，,t1/2,为,3.7h,。,临床可用于各种原因引起的剧痛和手术的镇静镇痛。,47,18.3,阿片受体拮抗剂,纳洛酮,naloxone,，纳曲酮,naltrexone,竞争性拮抗吗啡对中枢各种亚型阿片受体激动作用。,应用：,用于阿片类及其它镇痛药的急性中毒,naltrexone,用于,阿片成瘾维持治疗,48,镇痛药物的选择,脏器平滑肌绞痛,抗胆碱药,，,血管痉挛引起的心绞痛,扩张血管药,，,炎症发烧慢性钝痛,非甾体类抗炎药,，,剧痛,锐痛,强镇痛药,麻醉性镇痛药,抗抑郁药,在非抑郁症时有镇痛作用,卡马西平,抗癫痫药，治疗三叉神经痛,麦角胺,治疗偏头痛,49,WHO,镇痛治疗指南强调，医师应遵循,口服、按时、按三阶梯,这,3,个原则给患者用药。,50,第一阶梯,轻度镇痛药：,非甾体类药物为主,阿斯匹林制剂,意施丁,(,消炎痛控释片,),优妥,(,阿西美辛）,泰诺,(,对乙酰氨基酚为主,),百服宁,(,对乙酰氨基酚为主,),必理通,(,对乙酰氨基酚,),幸福止痛素,(,对乙酰氨基酚为主,),散利痛,(,对乙酰氨基酚,+,咖啡因等,),芬必得,(,布洛芬,),扶他林,(,双氯芬酸钠,),凯扶兰（双氯芬酸钾）,奇诺力,(,舒林酸,),美舒宁,(,尼美舒利,),莫比可,(,美洛昔康,),瑞力芬（萘丁美酮）,Celecoxib (,西乐葆,),万络,第二阶梯,中度镇痛药：弱阿片类药物为主,奇曼丁,(,盐酸曲马多缓释片,),路盖克,(,可待因,+,对乙酰氨基酚,),泰诺因,(,可待因,+,对乙酰氨基酚,),氨酚待因,(,可待因,+,对乙酰氨基酚,),第三阶梯,重度镇痛药：强阿片类药物,美施康定,(,硫酸吗啡控释片,),奥施康定 （盐酸羟考酮控释片）,盐酸吗啡针,中国市场上常见的镇痛药分级,51,Aspirin,和,Morphine,在镇痛作用方面的比较,Aspirin,Morphine,作用部位,主要在外周,中枢,作用机制,抑制,PG,合成,激活阿片受体,作用强度,中等,强大,临床应用,慢性钝痛,剧烈疼痛,成瘾性,无,易产生,52,体温的调节,温度感受器,(,体表，内脏，中枢,),冷热刺激,下丘脑前部视前区温度敏感神经元,信号传入,影响体温调节中枢,冷刺激,热刺激,产热,散热,产热,散热,保持体温恒定,53,致热原与发热,感染原或细菌的内毒素,刺激中性粒细胞,释放内热原,PG,合成释放增加,影响体温调节中枢,发热,NSAID,54,作用血小板示意图,小量阿司匹林,大量阿司匹林,PGI2,促血小板聚集,TXA2,抗血小板聚集,膜磷脂,环内过氧化物,花生四烯酸,(,血管,),COX,(,血小板,),55,痛觉刺激, 传入神经纤维 释放介质 传入中枢,脑啡肽 作用于传入神经的突触前膜减少介质的释放,56,阿片成瘾治疗,(,一,),冷火鸡疗法,(cold-turkey withdraw),(,二,),药物疗法,第一步：脱毒治疗 阿片受体激动药 美沙酮，,非阿片类受体激动药,第二步：康复治疗,美沙酮等长期维持给药,阿片受体拮抗剂 纳洛酮,57,Thank you!,58,59,