胎儿持续肺动脉高压PPHN

新生儿肺动脉高压,(Persistent Pulmonary Hypertension of Newborn,PPHN),广东医学院附属医院 敖当,1969,年,Gersony,及其同事首先报道,出生后不久即出现明显青紫等缺氧症状，但无严重呼吸困难和心脏结构病变。,有明显的肺动脉压力升高以及血液经卵圆孔和动脉导管从右向左分流的证据，从而提出新生儿持续肺动脉高压症的概念。,是一种较为常见的儿科危重病症，发生率约为,1,活产新生儿，其临床死亡率可高达,30,。,致病因素复杂，与胎儿宫内生长迟缓、慢性缺氧、早产、围产期窒息、新生儿肺透明膜病、胎粪吸入综合症等多种疾病有关。,新生儿持续肺动脉高压又称持续胎儿循环,是指新生儿生后由于多种病因引起的肺血管阻,力持续性增高,导致,肺动脉压,超过,体循环压,使,胎儿型循环过渡至正常成人型循环发生障碍,从而引起血液经由卵圆孔和动脉导管由,右,向左分流,导致静脉血进入体循环引起顽固的,低氧血症,同时流经肺循环的血液减少,造成进,一步的循环性缺氧。,病理机制,:,出生后循环系统不能迅速地从胎儿型转变为成人型，肺循环尤其是肺动脉阻力持续增高和肺血流速度明显增快，右心压力逐渐升高继而超过左心压力，导致大量未经气体交换的非氧合血液经动脉导管和卵园孔从右向左分流。,临床表现：难以纠正的顽固性低氧血症和青紫，,X,线胸片上肺组织的病变程度与临床低氧血症严重程度不成比例，,超声心动图检查可以排除心脏的器质性病变，,是新生儿多种疾病引起死亡的最终病理途径。,主要病理类型,1,肺血管发育不全,指呼吸道、肺泡及相应的肺小动脉数量减少,血管床面积减少，,肺血管阻力增加,见于先天性膈疝、肺发育不良等,也称特发性新生儿持续肺动脉高压。,其治疗效果最差。,2,肺血管发育不良,指肺血管数量正常，但由于多种原因导致血管平滑肌肥厚，管腔缩小，,血流受阻，,肺血管阻力增高,。慢性宫内缺氧可引起肺血管重构和中层肌肥厚,胎儿动脉导管早期关闭,(,如母亲用阿司匹林、吲哚美辛等,),可继发肺血管增生,治疗效果较差。,3,肺血管适应不良,指肺血管阻力在生后不能迅速下降,而其肺小动脉数量及肌层解剖结构正常。常见于围生期应激,如酸中毒、低体温、低氧血症、胎粪吸入、高碳酸血症等。肺血管阻力增高可逆,是最常见的病理类型，,治疗效果相对较好。,临床分类：原发性、继发性,原发性,PPHN,肺血管发育不全和肺血管发育,不良，主要与慢性宫内缺氧、围产期窒息、胎盘功,能不全、母亲长期摄入水杨酸或消炎痛致动脉导管,收缩有关。,继发性,PPHN,肺血管的异常收缩，见于呼吸,窘迫综合症、胎粪吸入综合症、感染性肺炎、气胸、,肺透明膜病等，也见于膈疝、先天性肺发育不良及,心肌损害、心功能不全、红细胞增多症等特发性,PPHN,。,辅助检查,血气分析：,P,a,O,2,明显降低，,P,a,CO,2,相对正常。,胸部,X,线：,50%,的患儿心脏增大。,单纯特发性,PPHN,肺野常清晰，肺,血管影少。其他原因所致的,PPHN,则表现为相应的,X,线特征。,心电图：右室优势,也可出现心肌缺血的表现。,高氧试验：头罩或面罩吸入,100%,的氧气,5,10 min,如缺氧无改善或测定导管后动脉,PaO,2,3.92kPa),才能使,PaCO,2,下降到,临界点,则提示,PPHN,患儿预后不良。,动脉导管开口前,(,常取右桡动脉,),及动脉导,管开口后的动脉,(,常为左桡动脉、脐动脉或下,肢动脉,),血氧分压差,当二者差值大于,15,20 mmHg,或两处的经,皮氧饱和度差,10%,同时又能排除先心病时,提示患儿有,PPHN,并存在动脉导管水平的右向,左分流。因为卵圆孔水平也可出现右向左分,流,故该试验阴性并不能完全排除,PPHN,。,心脏彩超 证实肺动脉高压存在，即肺动,脉收缩压,(PASP)30mmHg,；同时存在血液经卵圆,孔和动脉导管分流的证据，并排除器质性心脏,病。,当临床出现低氧血症的程度与患儿肺部病,变不成比例且排除先天性心脏畸形时,应考虑,PPHN,的可能。,PPHN,并不是一种单一的疾病,而是,由多种因素所导致的临床综合征。,诊断依据,1,、明显的肺动脉压力升高；,2,、吸入纯氧时仍有严重的低氧血症，伴有或不伴有酸中毒；,3,、超声检查无心脏及大血管解剖学异常；,4,、有血液自卵圆孔或动脉导管右向左分流的证据。并根据肺动脉收缩压力,(Pulmonary Artery Systolic Pressure, PASP),的大小分为轻、中、重三度，,即轻度,PASP,为,30-49mmHg,，,中度,50-69mmHg,，,重度,70mmHg,。,治疗目的：降低肺血管床的压力，同时,维持正常的体循环压，逆转血液的右向左分,流、提高体循环血液中氧的含量、改善患儿,的缺氧症状。,治疗方法主要包括：,1,、血管扩张剂的应用；,2,、机械通气疗法；,3,、外源性一氧化氮吸入疗法；,4,、体外膜氧合技术等。,高浓度吸氧可使动脉导管反应性收缩闭合，减,少体循环与肺循环之间血液的分流，造成肺动脉压,力进一步升高，不易缓解患儿的缺氧症状，称之为,顽固性或难治性低氧血症（,refractory hypoxemia,）,临床表现为患儿的青紫症状起伏不定、血氧浓度,波动较大，而长期的高浓度吸氧还可能使,II,型肺泡,上皮细胞受损、表面活性物质生成不足，以及产生慢,性肺功能损伤性疾病如支气管肺发育不良,(BPD),等。,吸入氧浓度,40%,较合适,血管扩张性药物在静脉给药后药效都不具,有器官或组织的选择性，即在扩张肺血管的同,时也将导致机体其它脏器的血管扩张，引起体,循环的压力下降，并可能导致严重的后果。,在应用血管扩张剂治疗,PPHN,时不可避免的都,将面临体循环压下降的危险。,单纯扩张血管药物治疗,PPHN,的临床疗效,不稳定，因此只能作为临床治疗的辅助方法。,使用正性肌力药物如多巴胺,2,10g/kg,min,和,(,或,),多巴酚丁胺,5,10g/kg,min,以增加心,搏量而维持血压。,保持患儿安静,硫酸镁能拮抗,Ca,2+,进入平滑肌细胞,影响前列腺,素的代谢,抑制儿茶酚胺的释放,降低平滑肌对缩血,管药物的反应。其负荷量,200 mg/kg, 20 min,静脉,滴注,维持量,20,150 mg/kg,h,持续静脉滴注,可连,用,1,3 d,但需监测血钙和血压。,酚妥拉明（立其丁）、妥拉苏林,前列腺素和前列环素,(PGI,2,),如前列腺素,E,1,、,PGI,2,。,PPHN,是因在前毛细,血管存在前列环素合成酶缺乏而引起的,; PGI,2,能增,加牵张引起的肺表面活性物质,(PS),的分泌，在低氧,时, PGI,2,对降低肺血管阻力尤其重要。,近年来证实气管内应用,PGI,2,能选择性降低肺血,管阻力,与磷酸二酯酶抑制剂联合应用有协同作用。,临床应用初始剂量,0.02g/kg,min,在,4,12 h,渐增,至,0.06g/kg,min,并维持,3,4 d,。,磷酸二酯酶抑制剂,NO,引起的肺血管扩张在很大程度上取决,于可溶性,cGMP,的增加。,cGMP,通过特异性磷酸,二酯酶灭活。故抑制磷酸二酯酶活性有放大,NO,作用的效果,这类药物有双嘧达莫、扎普司,特、西地那非、米力农等。,西地那非,( Sildenafil),磷酸二酯酶,V,型抑制,剂，,儿科尤其是新生儿临床相关资料不足。不良反,应主要包括低血压、鼻塞、消化不良、腹泻、头痛,及面部潮红等。雾化吸入西地那非可选择性作用于,肺血管，新生动物实验结果显示可缓解肺动脉高压。,米力农,( Milrinone),是磷酸二酯酶,型抑制,剂，静脉应用米力农主要的不良反应是低血压。雾,化吸入米力农与静脉应用相比，同样可降低肺动脉,压力，并且不会导致低血压，近来受到学者们的关,注。,硝酸甘油雾化吸入疗法研究发现,硝酸,甘油等扩血管药物的吸入治疗在降低肺动脉,压力方面能够与静脉给药达到同等疗效,方法,简单,较为安全。硝酸甘油进入体内后可通过,与内皮细胞上的受体结合生成亚硝酸,后者与,氧结合生成,NO,发挥其选择性扩张肺小动脉的,作用。,内皮素受体拮抗剂波生坦,肺表面活性物质（,PS,）,呼吸机应用时保持肺的最佳扩张状态及,合适的通气,/,血流比例是,PPHN,治疗的重要条件,低肺容量可引起间质的牵力下降,继而,肺泡萎,陷,相应的血管反射性收缩,肺动脉压力增高,;,而,肺泡过度扩张,则会引起肺泡血管受压。,PS,应用能使,肺泡均一扩张,肺血管阻力下降。此,外,胎粪吸入性肺炎等可产生继发性,PS,缺乏,使,PPHN,加重,这也是,PS,应用的依据。,呼吸机治疗,(1),采用高通气策略,将,PaO,2,维持在,80mmHg,左右,PaCO,2,30,35 mmHg,当患儿经,12,48 h,趋于稳定后,可将氧饱和度维持在,90%,为尽量减少肺气压伤,可,允许,PaCO,2,稍升高。,(2),如患儿无明显肺实质性疾病,呼吸频率可设置于,60,80,次,/min,PIP25cmH,2,O,PEEP2,4cmH,2,O,吸气时间,0.2,0.4s,呼吸机流量,20,30L/min,。当有肺实质性疾病时,可用较低的,呼吸频率,较长的吸气时间,PEEP,可设置为,4,6 cmH,2,O,。,如氧合改善不理想,可试用高频通气治疗。,高频通气,(HFOV),HFOV,能使肺泡充分均一扩张,具有常频机,械通气 （,CMV,）不可替代的优越性。,吸气和呼气的动力都是由机械提供的。,吸气时，气体被驱入气道，呼气时，气体被,主动吸出。,HFOV,的气体交换原理目前尚不完全明了，一般认为,与下列机制有关：,1,、肺泡直接通气：位于解剖死腔较小部位的肺泡可,获直接通气；,2,、迪斯科肺效应：高频振荡时肺泡处于振荡状态，,有助于气体在各肺泡间的均匀分布；,3,、分子弥散作用：高速流动的气体分子十分活跃，,有助于肺泡与毛细血管之间的弥散作用。,4,、心源性震动：其结果可使气道远端的分子弥散作,用增强,5,倍。,吸入一氧化氮（,iNO,）,iNO,是目前唯一的高度选择性肺血管扩张,剂。在,20,世纪,90,年代初,Roborts,和,Kinsella,首,次报道将,iNO,用于,PPHN,近年研究证实, iNO,能,显著改善,PPHN,患儿的氧合,其中足月儿较早产,儿对,NO,的反应更好,对早产儿应用中需注意出,血倾向。,药监局未批准，法律风险,CMV(HFOV)+iNO+PS:,目前最有效方法,ECMO(,体外膜肺,),