Meta分析及其应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Principles and Application of Meta-analysis,Meta分析及其应用,系统综述和,Meta,分析,Meta,分析的步骤和方法,Meta,分析常用的统计方法,Meta,分析的偏倚及其检查,Meta,分析的应用,内容提要,The buzzword in medicine in the 21th century:Where is the evidence?,二十一世纪医学界最流行的一句话,:,证据在哪里,?,第一级：,按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的,随,机对照试验（,RCT,）,所作的,系统评价（,system,review,，,SR,）,或,Meta,分析,第二级：,单个大样本,随机对照试验（,RCT,）,第三级：,虽未使用,RCT,但设计很好的,队列研究,、,病例对照,研究,或无对照的,系列病例观察,第四级：,专家意见,循证医学中证据的等级,Evidence Pyramid,http:/servers.medlib.hscbklyn.edu/ebm/2100.htm,系统综述和,Meta,分析,概念、区别和应用,系统综述,（,systematic review,，,SR,）,被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。,Meta,分析,（,Meta analysis,）,作为系统综述中使用的一种统计方法，在医学研究领域已得到广泛应用。,引 言,Systematic reviews/meta-analyses indexed in PubMed in 1993-2004,海量信息需要整合,避免,“,只见树木不见森林,”,克服传统文献综述的缺陷,连接新旧知识的桥梁,为什么要进行系统综述和,Meta,分析？,系统综述的概念,系统综述,（,systematic review,，,SR,），也称 “,系统评价,”，是由,Archie Cochrane,在,1979,年提出的一种全新的文献综合方法，是指针对某一具体医学问题（如病因、诊断、治疗或预后等），系统、全面地收集,全世界所有已发表或未发表,的研究，采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或,定量合成,，得出综合可靠的结论。,叙述性文献综述与系统综述的区别,特征,叙述性文献综述,系统评价,研究的问题,涉及的范围常较广泛,常集中于某一问题,原始文献的来源,常未说明、不全面,明确，常为多渠道,检索方法,常未说明,有明确的检索策略,原始文献的选择,常未说明，有潜在偏倚,有明确的选择标准,原始文献的评价,评价方法不统一或未评价,有严格的评价方法,结果的综合,多采用定性方法,多采用定量方法,结论的推断,有时遵循研究依据，较主观,多遵循研究证据，较客观,结果的更新,未定期更新,定期根据新试验进行更新,Cochrane,系统综述是指,Cochrane,协作网成员在统一工作手册指导下，在相应,Cochrane,评价组编辑部的指导和帮助下所完成的系统综述。,Cochrane,系统综述,http:/,www.cochrane.org,Cochrane Reviews,定性系统综述,qualitative systematic review,定量系统综述,quantitative systematic review,系统综述的类型,Meta,分析,综述,Meta,分析,系统综述,From: Critical Appraisal Skills Programme (CASP), Oxford.,Meta,分析,是对已发表和未发表的具有相同目的的多个独立研究结果进行综合统计分析和评价，是一种对已有的资料进行利用的综合和评价方法。,Meta,分析的概念,A Definition of Meta Analysis,Meta-analysis refers to the analysis of analysesthe statistical analysis of a large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating findings.,Glass, 1976,The Analysis of Analyses,Meta-analysis is a name that is given to any review article in which the results of several independent studies are combined statistically to produce a single estimate of the effect of a particular intervention or health care situation.,Jadad, 1998,The Art of Research Synthesis,1904,年：,Pearson K,提出“,data pooling”,。,1920s,：,Fisher,提出,P,值综合，,Meta,分析真正萌芽。,1971,年：,Light,和,Smith,提出可以从不同研究结果汇总原始数据进行综合分析。,1976,年：,Glass,将合并统计量文献综合方法称为“,Meta-analysis”,，并将,Meta,定义为“,more comprehensive,”,。,Meta,分析的产生,Meta,分析的目的,增加,统计学检验效能,定量估计研究效应的,平均水平,解决或调和各研究结果的,不一致性或矛盾,，定量,综合评价效应大小,发现某些,单个研究未阐明的问题,，寻找新的假说和研究思路,通过,亚组分析,，得出一些新的结论,Meta,分析的步骤和方法,流程、内容和注意事项,目的和任务,文献搜寻,研究质量的评价,研究特征的记录,研究结果的记录,统计合并方法,敏感性分析（全部研究）,结论及建议,目的,：,Meta,分析是对已有的研究结果的综合，可以视为,证据的观察性研究,，因此与开展其他研究一样，,首先拟定一个详细的课题计划书。,内容,：,应阐明本次,Meta,分析的目的，检验假设，特殊注意的亚组，确定和选择研究的方法和标准，提取和分析资料的方法和标准等,。,注意事项,：,首先目的应当简单明确；其次要根据研究目的确定文献入选和排除标准；拟定一个标准的资料摘录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。,拟定研究计划书,原则,：多途径、多渠道、最大限度地,收集相关文献。,来源,：,计算机检索（,Medline,、,PubMed,、,CBMDISC,等）,参考文献的追溯,手工检索,灰色文献：会议、学位论文、专著、制药工业报告等,请教相关领域的专家,再版杂志,Cochrane Collaboration,随机化对照试验登记系统,等等,收集资料,根据入选标准选择合格的研究,检索大量的文献,根据入选和排除标准进行仔细的筛选,挑出合格的研究进行系统综述和,Meta,分析,排除,Retrieve full text,Exclude,Not sure,Include,Include,阅读标题和摘要,排除,可能符合纳入标准者,对照纳入标准,排除,不肯定,合格者纳入,补充信息,纳入,收集相关文献,阅读全文,研究对象：,1970-1997,年符合选择标准的各国高血压社区综合防治资料,资料选择标准：,（,1,）是以社区为基础的,（,2,）样本人群是全人群的,（,3,）须设有平行对照或以同期全人群为平行对照,（,4,）干预时间,4,年及以上,（,5,）措施为多危险因素干预,（,6,）结局指标须有高血压发（患）病率和（或）心血管病发病率、死,亡率；,（,7,）排除原文为非英文、非中文文章，排除儿童和青少年高血压试验,研究及二级预防试验研究。,例如：,对高血压社区综合防治效果进行评价的一项,Meta,分析,Meta,分析是对原有研究结果的再分析,，因此，,Meta,分析结果的真实性与原各研究的质量密切相关，即只有从高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。,至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：,复习每个研究并进行质量评估,方法学质量,：,研究设计和实施中避免或减小偏倚的程度,精确度,：,即随机误差的程度，可信区间的宽度,外部真实性,：,研究结果外推的程度,Meta,分析的质量评价标准,QUOROM,声明,：,RCT,的,Meta,分析,Lancet,1999,354(27):1896-1900,MOOSE,声明,：观察性研究的,Meta,分析,JAMA 2000,，,283,（,15,）：,2008 -2012,诊断试验评价,Meta-analytic methods for diagnostic test accuracy,J Clin Epidemiol,. 1995 Jan;48(1):119-30,Systematic reviews to evaluate diagnostic tests,Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2001 Mar;95(1):6,01. Predetermined method,（事先明确纳入标准）,02. Specification of the agent,（规定好危险因素的测量方法）,03. Unbiased data collection,（无偏地收集数据）,04. Anamnestic,equivalence,（回忆平衡）,05. Avoidance of constrained cases,（避免主观选择病例）,06. Avoidance of constrained controls,（避免主观选择对照）,07. Equal diagnostic examination,（同等的诊断性检查）,08. Equal diagnostic surveillance,（同等的诊断性监测）,10. Equal clinical susceptibility,（同等的临床易感性）,11. Avoidance of protopathic,bias,（避免检出症候偏倚）,12. “Community control” for Berksons,bias,（社区对照）,Horwitz,RI,，,Feinstein AR. Methodologic,standards and contradictory results in case-control research. Am J Med 1979,；,66(4),：,556-562,评估病例对照研究质量的,12,条标准,Jadad,评价量表,RCT,质量评价标准,随机分组序列的产生方法,2,分：通过计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列,1,分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予交待,0,分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法,双盲法,2,分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的,1,分：试验仅提及采用双盲法,0,分：试验提及采用双盲，但方法不恰当,退出与失防,1,分：对退出与失防的病例数和退出理由进行了详细的描述,0,分：没有提到退出与失防,评价,：,1,或,2,分,低质量,；,3-5,分,高质量,随机序列的产生,1,恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（,2,分）,2,不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（,1,分）,3,不恰当：采用交替分配的方法如单双号（,0,分）,随机化隐藏,1,恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法（,2,分）,2,不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（,1,分）,3,不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施（,0,分）,4,未使用（,0,分）,盲法,1,恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（,2,分）,2,不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（,1,分）,3,不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（,0,分）,撤出与退出,1,描述了撤出或退出的数目和理由（,1,分）,2,未描述撤出或退出的数目或理由（,0,分）,修订,Jadad,量表,（,1-3,分,低质量,，,4-7,分,高质量,）,每一个研究都按事先制定的,资料摘录表,内容提取相应变量并填表，进一步使用专用的,Meta,分析软件（如,RevMan,）或其他软件（如,SAS,、,SPSS,、,EXCEL,等）建立数据库。,需要注意的问题：,计量资料必须注明单位；比较的两组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的比率来表示。,提取变量，填写过录表，建立数据库,采用相应的公式计算,各独立研究的效应大小,。,通常两组间比较时,计算各独立研究的效应大小,连续变量,平均差值,率差,（,RD,）,二分变量,比值比,（,OR,）,相对危险度,（,RR,）,异质性检验,重要性,Meta,分析重要的环节,目 的,检查各个独立研究的结果是否具有,可合并性,异质性产生的原因,研究设计不同,/,试验条件不同,试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同,协变量的存在,注 意,资料的“可合并性”,一种观点,：剔除结果方向不一致的研究是不恰当的，应进一步核实资料的可靠性与处理方式，找出异质性的来源。,另一种观点,：应对各个独立研究的质量进行评价，如果存在严重问题，要剔除低质量的研究，否则，将不同研究背景的研究结果合并不但无意义，反而容易导致错误的结论；如果没有严重问题，则可按相同变量进行,分层合并分析,或是利用,随机效应模型,进行合并分析。,有关异质性的争论,Meta,分析中异质性资料处理的方法,经过异质性检验，如果各独立研究的结果是,同质,的，可以采用,固定效应模型,（,fixed effect model,，,FEM,）,计算合并后的综合效应；,如果各研究的结果,不同质,，还要计算合并后的统计量，可以采用,随机效应模型,（,random effect model,，,REM,）,。,计算合并后综合效应的大小,概念,是检查一定假设条件下所获得结果稳定性的方法，,目的是发现影响,Meta,分析研究结果和产生不同结论的原因。,方法,敏感性分析,按不同研究特征对纳入的文献进行,分层分析,，比较合并效应间有无显著性差异；,采用,不同模型,计算效应合并值点估计和区间估计，比较合并效应间有无显著性差异 ；,从纳入研究中,剔除,质量相对较差的文献后,重新,进行,Meta,分析,，比较前后合并效应间有无显著性差异 ；,改变,研究的,纳入和剔除标准,后，对纳入的研究,重新,进行,Meta,分析,，比较合并效应间有无显著性差异 。,按论文写作的格式要求写出,Meta,分析的总结报告。,总结包括三部分：,（,1,）材料与方法（,Materials & Methods,）,（,2,）结果（,Results,）,（,3,）讨论（,Discussion,）,总结报告,Meta,分析常用的统计方法,基本原理、方法和应用,异质性检验,计算合并效应量,合并效应量的假设检验,可信区间,、,Z,（或,U,）检验,Meta,分析统计过程的主要内容,异质性分析与异质性检验,按医学统计学原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。,Meta,分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之达到同质。,异质性检验,异质性检验,tests for heterogeneity,又称,同质性检验,tests for homogeneity,用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）,可合并性,。,检验统计量,Q,服从自由度为,K,-1,的卡方（,2,）分布，因此，当计算得到,Q,后，需由卡方分布获取概率，故又将此检验叫做卡方检验,(Chi square test),。,异质性检验（,Q,）,为每个研究的权重，第,i,个研究的权重 按下式计算：,若异质性检验检验结果为,P,0.10,时，多个研究具有同质性，可选择,固定效应模型（,FEM,）,；,若多个研究结果为,P,0.10,时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择,随机效应模型（,REM,）,。,异质性检验（,Q,）,异质性检验（,I,2,）,RevMan,4 .2,及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即,I,2,。计算公式如下：,Q,为异质性检验的卡方值,2,，,K,为纳入,Meta,分析的研究个数。,I,2,的意义,在,RevMan,中，,I,2,可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标,。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。,在,Cochrane,系统评价中，只要,I,2,不大于,50%,，其异质性可以接受。,异质性分析与处理的方法,当异质性检验出现,P,0.10,时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。,由上述原因引起的异质性，可使用,亚组分析（,subgroup analysis,）、,Breslow,-Day,法,和,回归近似法,。,亚组分析（,subgroup analysis,）,根据,Cochrane,系统评价要求，而在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。,在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。,合并统计量的两种统计模型,固定效应模型（,fixed effect model,，,FEM,）,若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用固定效应模型。,随机效应模型（,random effect model,，,REM,）,若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。,固定效应模型图示,随机效应模型图示,分类变量（,category, dichotomous,）,固定效应模型,，指标：,RR,、,OR,standard odds ratio,法,Mantel-Haenzel,法,Peto,法,随机效应模型,，指标：,RR,、,OR,DerSimonian,& Laird,（,D-L,）法,数值变量 （,continuous,）,固定效应模型,WMD,，,加权均数差法,（,Weighted Mean Difference,）,SMD,，标准化均数差法,（,Standardised,Mean Difference,）,随机效应模型,D-L,法,合并统计量方法汇总,关于随机效应模型（,1,）,随机效应模型一种对异质性资料进行,Meta,分析的方法，但是该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除产生异质性的原因。,目前，随机效应模型多采用,DerSimonian,& Laird,法（,D-L,法,）。,关于随机效应模型（,2,）,D-L,法是,通过增大小样本资料的权重,，,减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性,，而这种处理存在着较大风险。,通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故,应谨慎使用，下结论也应较为慎重,。,合并效应量的假设检验,用假设检验（,hypothesis test,）的方法检验多个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。,两种方法：,U,检验（,Z,test,）,卡方检验（,Chi,square test,）,根据,Z,或,U,值或卡方值得到该统计量下概率（,P,）值,若,P,0.05,，多个研究的合并效应量有统计学意义,若,P,0.05,，多个研究的合并效应量没有统计学意义,假设检验的结果判定,合并效应量的可信区间,可信区间（,confidence interval,，,CI,）, 是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间） ，如,95%,的,CI,，是指该范围（区间）包含总体参数的可能性为,95%,。,可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途。,OR,与,RR,的可信区间,若选择,OR,或,RR,为合并统计量时，其,95%,的可信区间与假设检验的关系如下：,若其,95%,CI,包含了,1,，等价于,P,0.05,，即合并统计量无统计学意义。,若其,95%,CI,的上下限均大于,1,或均小于,1,，等价于,P, 0.05,，即合并统计量无统计学意义。,若其,95%,CI,的上下限均大于,0,或均小于,0,，等价于,P, 0.05,，即合并效应量有统计学意义。,WMD,与,SMD,的,CI,计算,WMD,合并,95%,的可信区间,WMD,合并,1.96,SE,(,WMD,),SMD,合并,95%,的可信区间,SMD,合并,1.96,SE,(,SMD,),WMD,法的森林图,（,Revman,4.2.8,）,无效线竖线的横轴尺度为,0,95%CI,上下限的连线,OR,值位置，权重大小,Meta,分析的偏倚及其检查,来源、控制和检查,概念：,指在资料收集、分析解释、发表和综述时任何可能导致结论系统地偏离真实结果的情况。,Meta,分析的偏倚可分为：,抽样偏倚（,sampling bias,）,选择偏倚（,selection bias,研究内偏倚（,within study bias,）,偏倚的来源和控制,抽样偏倚是指查找相关文献时产生的偏倚。,发表偏倚,（,publication bias,）,索引偏倚,（,index bias,）,查找偏倚,（,search bias,）,参考文献偏倚,（,reference bias,）,或,引文偏倚,多重发表偏倚,（,multiple publication bias,）,英语语种偏倚,（,English language bias,）,抽样偏倚,系统、全面、无偏地检索出所有相关文献,选择偏倚是指根据文献纳入和剔除标准选择符合,Meta,分析的文献时产生的偏倚,。,纳入标准偏倚,（,inclusion criteria bias,）,选择者偏倚,（,selector bias,）,选择偏倚,两人盲法独立进行,敏感性分析,研究内偏倚是在资料提取时产生的偏倚。,提取者偏倚,（,extractor bias,）,研究质量评分偏倚,（,bias in scoring study quality,）,报告偏倚,（,reporting bias,）,研究内偏倚,Meta,分析中先根据一个基本的入选标准收集全部的研究，再考虑不同的入选标准进行彻底的,敏感性分析,，这是检查上述偏倚的最佳途径。,偏倚的检查：,漏斗图分析（,funnel plots,）,计算失安全数（,fail-safe number,，,NFs,）,偏倚的检查,漏斗图,相对于样本量的效应值,研究的效应估计值作为横坐标,样本量作为纵坐标,漏斗图分析,根据图形的不对称程度判断有无偏倚,基于效应的精确度随样本量增大而增加,漏斗图分析,散点图,对效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加,小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；,大样本研究的效应估计值分布范围较窄。,当没有偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”。,漏斗图与偏倚,从均数为,1.5,，标准差为,0.7,的正态总体的,140,次随机抽样结果,对称的漏斗图,有偏倚的散点图,不对称的漏斗图,RevMan,中的漏斗,图,在,RevMan,软件中，漏斗图是,横坐标,：,OR,或,RR,对数值（,log,OR,或,log,RR,）,纵坐标,：,OR,或,RR,对数值标准误的倒数,1/,SE,(log,RR,),以真数标明横坐标的标尺,以,SE,(log,RR,),标明纵坐标的标尺,RevMan,4.2.8,漏斗图,漏斗图的用途,漏斗图主要用于观察某个系统评价或,Meta,分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。,如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。,漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。,漏斗图不对称的主要原因,选择性偏倚（,Selection bias,）,发表偏倚（,Publication bias,）,语言偏倚（,Language bias,）,重复发表偏倚（,Multiple publication bias,）,等等,定义,Meta,分析中计算需多少阴性研究结果的报告才,能使结论逆转。,用途,估计发表偏倚的程度。,P,为,0.05,和,0.01,时计算公式如下,失安全数,意义,失安全数,，说明,Meta,分析的结果越稳定，结,论被推翻的可能性,。,研究个数,各个独立研究的,值,Meta,分析的应用,举例、局限性和思考,Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses:,the PRISMA statement,http:/prisma-statement.org/,女童掌骨,皮质厚度的,11,个研究,方积乾,.,医学统计学与电脑实验,.,第二版,.,上海科学技术出版社,2001,349-350.,Revman,4.2.8,森林图 （,WMD,法）,Revman,4.2.8,漏斗图 （,Funnel Plot,）,Meta,分析的局限性,没用纳入全部的相关研究,不能提取全部相关数据,发表偏性（,Publication bias）,用于合并统计的临床终点定义不明确,还不能满足不同资料类型和不同临床设计方案的需要，如多个均数比较、等级资料比较,文献查全率不高,没有列出被排除的试验,病人的特征范围、诊断标准和治疗范围不明确,对资料的可合并性的检验较差,对潜在偏倚的控制和检测不足,统计分析不规范,缺少对原始研究的质量评价，敏感度分析欠缺,缺少对发表偏倚的检测,缺少对结果应用价值的评估,目前发表的系统综述和,Meta,分析存在问题,正确应用,Meta,分析,既不能扩大,Meta,分析的作用，也不能否定,Meta,分析的用途。,正确解释,Meta,分析的结果,对任何统计分析的结果，都需要结合医学专业知识和统计学知识，对研究结果做出尽可能客观和真实的解释，,Meta,分析也是如此。,关于,Meta,分析的思考,Review Manager,（,RevMan,）,：该软件是国际,Cochrane,协作网系统评价的标准化专用软件，其中包含了,Cochrane,系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种,Meta,分析功能，具有操作简单、结果直观的特点，最新版本为,4.2.10,。,该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载：,http:/www.cc- Resource Center,研制的统计软件，从,1985,年起，连续推出了多个版本，目前最新版本为,10.0,。,该软件可完成二分类变量和连续性变量的,Meta,分析，也可以进行,Meta,回归分析，还可以绘制,Meta,分析的相关图型，如森林图（,Forest,）、漏斗图（,Funnel,）和,LAbbe,图。,目前，它是,Meta,分析功能最强的软件。,SAS for windows,：国际权威的统计软件，可完成各种,Meta,分析（包括数值、分类资料及固定效应、随机效应模型）的统计工作。,SPSS for Windows,：该软件是一个统计专用软件，在其“,Crosstable,”,菜单中，可完成四格表资料,Meta,分析的计算工作。,Meta,分析软件（三）,其他,Meta,分析软件,谢 谢,