稳定性冠心病仍然需要积极降胆固醇治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,从斑块和临床终点证据角度，,详解冠心病患者的降脂治疗策略,血脂检测项目,基本检测项目：,TC,TG,HDL-C,LDL-C,对于任何需要进行心血管危险性评价和给予降脂药物治疗的个体，都应进行这四项检测,其他检测项目,非,HDL-C,小而密的,LDL,脂蛋白,(a),载脂蛋白,AI,载脂蛋白,B,LDL-C,与动脉粥样硬化的关系,近年来大量研究已证实,LDL-C,是致动脉粥样硬化（,Atherosclerosi,AS,）,的基本因素，并在动脉粥样硬化的发生和发展中具有重要作用。同时，有研究认为，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，而,LDL-C,可能是这种慢性炎症的始动和维持的基本要素。,Circulation.,2001,，,104:365-372,N,Engl,J Med.,1999,，,340:115-126,.,动脉粥样硬化的进程,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的,LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,斑块不稳定,和血栓形成,氧化,炎症,内皮功能受损,CRP: C,反应蛋白,LDL-C:,低密度脂蛋白,2008 ACC,年会：,ACC/ADA,首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：,JACC,和,Diabetes Care,JACC 2008;51(15):1512-1524,ACC/ADA,共同指出：血脂控制力度还需加大,危险程度,目标值,LDL-C,Non-HDL-C,(mg/,dL,),ApoB,(mg/,dL,),极高危患者,包括：,1),已知,CVD,；,2),糖尿病，合并至少一个其它主要,CVD,危险因素,70mg/dL,(,1.8mmol/L,),100,80,高危患者,包括：,1),无糖尿病或已知的临床,CVD,，但至少有两个其它主要,CVD,危险因素；,2),糖尿病，但无其它主要,CVD,危险因素,100mg/dL,(,2.6mmol/L,),130,90,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要,CVD,危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、,CAD,早发的家族史,纵观,NCEP ATP,演变：,CHD,患者的,LDL-C,达标值,lower and lower,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023,NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497,NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP II,ATP III,更新,ATP I,ATP III,1993,2001,1988,2004,着眼于,LDL-C,水平，未区分,CHD,患者,CHD,患者，,LDL-C,100mg/dL,CHD,患者，如基线,LDL-C,100mg/dL,可选择使,LDL-C0.05,ACS,稳定性心绞痛,ACS,住院患者中，,近,60%,是既往已确诊的冠心病患者,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告,曾确诊,冠心病,58,北京，,1994-2002,年,对稳定性冠心病患者，如何才能稳定斑块？,进展,逆转,2.7%,-0.4%,#,Steven E.,Nissen,et,al.JAMA. 2004;291:1071-1080,P=0.024,阿托伐他汀,80,mg,普伐他汀,40,mg,与基线相比显,著进展,P=0.001,与基线相比无显,著差异,P=0.98,-0.4%,REVERSAL,研究：阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,Steven E.,Nissen,et,al.JAMA. 2004;291:1071-1080,LDL-C,降低幅度,50%,，方能阻断斑块进展,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,%LDL-C,改变,动脉粥样硬化斑块改变,.mm3,两个治疗组,(,阿托伐他汀，普伐他汀，,N=502),ESTABLISH,研究：阿托伐他汀,20mg,治疗，斑块出现逆转,Circulation. 2004;110:1061-1068,阿托伐他汀,-13.1,与基线比显著逆转,P,0.0001,常规治疗组,与基线比显著进展,P=0.0276,8.7,p,0.0001,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（,%,）,进展,2008,年,ACC/ADA,共识：为防治动脉粥样硬化，,CVD,患者应控制,LDL-C,在,50mg/dL,，,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，,LDL-C,降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关,，这进一步支持了,LDL-C,“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确,CVD,的患者中。,理论上，,所有人都应该将,LDL-C,维持在,50mg/dL,的“新生儿”水平,，以预防动脉粥样硬化，,CVD,患者也应该控制在类似低的水平,。,JACC 2008;51(15):1512-1524,降脂,+,改善内皮功能,抗炎,抗氧化,Wassmann,S,Nickenig,G. Endothelium. 2003;10:23-33.,除降脂作用外，他汀尚通过其它机制稳定,/,逆转斑块,20,斑块体积变化,mm,3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (,n=249),阿托伐他汀组 (,n=253),-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,接受普伐他汀治疗患者,LDL-C,降低,50%,斑块仍在进展,。,LDL-C,降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。,45%,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,LDL-C,变化,%,Steven E.,Nissen,et,al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL：LDL-C,降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展,Nissen,SE et al.,JAMA,. 2004;291:1071-1080.,-36,-5,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,CRP,与基线相比变化,(%),P2XUNL）,Pasceri,V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,ARMYDA-1:,阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后？,前瞻性、随机、双盲、对照研究,Pasceri,V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,CK-MB,（）,0,10,20,30,40,TnI,（）,CK-MB,肌钙蛋白,50,阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组,2-5ULN,确诊心肌梗死: 以,CK-MB,水平升高大于正常上限倍为标准,心梗发生率:,阿托伐他汀组为,5%,安慰剂组为,18% (P=0.025),European Heart Journal (2006) 27, 13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，,如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件,。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，,PCI,术前,7,天的阿托伐他汀,40mg/,日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。,短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。,在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。,2006 ESC,稳定型冠心病防治指南,ESC,稳定性心绞痛治疗指南：,专门论及阿托伐他汀的降脂外作用,为什么对,CHD,患者，指南推荐的,LDL-C,目标值越来越低？,动脉粥样硬化斑块的病理生理机制,动脉粥样硬化是一种全身性、进展性的病变,稳定性心绞痛患者,斑块稳定,积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定,/,逆转斑块,临床终点的循证证据,50,70,90,110,130,150,170,190,4,S,LIPID,CARE,HPS,研究开始和结束时的,LDL-C,水平,(mg/,dL,),辛伐,20-40 mg,普伐,40 mg,普伐,40 mg,辛伐,40 mg,27%,24%,24%,34%,相对风险降低,*,*引用的终点（非主要终点）,: 4S =,冠心病死亡、非致命性心梗、心脏复苏,; LIPID, CARE, and HPS=,冠心病死亡和非致命性心梗,.,Scandinavian,Simvastatin,Survival Study Group.,Lancet.,1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with,Pravastatin,in,Ischaemic,Disease Study Group.,N,Engl,J Med.,1998;339:1349-1357;,Sacks FM et al.,N,Engl,J Med.,1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group.,Lancet.,2002;360:7-22.,他汀,vs.,安慰剂,早期安慰剂对照研究均显示：他汀对稳定性冠心病患者获益确切,开始入选,1998,年1月,停止入选,1999,年11月,研究结束,2001,年12月,阿托伐他汀,10,-80,mg/d,(,平均剂量,24mg/d, n=800),常规治疗 (,n=800),thyros,VG et al.,Curr,Med Res,Opin,. 2002,;,18,:,220-228, and data on file, VG,Athyros,.,有冠心病的高胆固醇血症患者,(,n=1600),(,经过6周低脂饮食,LDL-C 100mg/dL2.59,mmol,/L),GREACE,研究：针对,CHD,患者，在希腊进行的独立研究,主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、,PTCA/CABG,、充血性心衰）、脑卒中,平均随访,3,年,thyros,VG et al.,Curr,Med Res,Opin,. 2002,;,18,:,220-228.,%,降低,P,=,0,.0021,P,=,0,.001,7,P,=0,.00,11,P,=,0,.0,34,P,=,0,.00,01,P,=,0,.00,32,P,=0,.0,21,总,死亡率,冠脉,死亡率,非致死性,心梗,不稳定,心绞痛,PTCA/,CABG,充血性,心力衰竭,脑卒中,阿托伐他汀,24mg,：,降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,坚持,长期强化治疗,（积极降脂治疗）有助于伴高胆固醇血症的冠心病患者达到,NCEP,治疗目标（95%达标），并,显著降低心血管病残率、冠脉死亡率、卒中和总死亡的风险,(4359%),。,thyros,VG et al.,Curr,Med Res,Opin,. 2002,;,18,:,220-228.,长期强化治疗，获益显著,其后的他汀研究，需要回答的问题：对稳定性冠心病患者，,the lower, the better,？,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,25,20,15,10,5,0,S =,他汀治疗,P =,安慰剂治疗,发生,CHD,事件的患者比例,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/,dL,(,mmol,/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),？,TNT,研究：阿托伐他汀积极治疗，,CHD,患者是否获益更多？,中位随访时间,4.9,年,N=10001,阿托伐他汀,80,mg/,天,阿托伐他汀,10mg/,天,有,CHD,病史,LDL-C: 100 mg/,dL,(2.59mmol/L),随机、双盲,到首次发生严重心血管事件的时间：,冠心病死亡,与操作无关的非致死性心梗,心脏骤停复苏,致死或非致死性脑卒中,主要终点,患者群,Modified from,LaRosa,JC, et al. N,Engl,J Med. 2005,352,阿托伐他汀积极治疗将,LDL-C,降得更低，进一步降低事件风险,主要心血管事件累积发生率,相对危险,降低,22,*主要心血管事件：,CHD,死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中,时间,(,年,),LaRosa,JC, et al. N,Engl,J Med. 2005,352,阿托伐他汀,10mg,LDL-C,降至,101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀,80mg,LDL-C,降至,77mg/dL(2.0mmol/L),HR=0.78(95%CI 0.69,0.89),P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,25,20,15,10,5,0,S =,他汀治疗,P =,安慰剂治疗,发生,CHD,事件的患者比例,TNT：,阿托伐他汀80,mg,TNT：,阿托伐他汀10,mg,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/,dL,(,mmol,/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),将,LDL-C,降至远低于100,mg/dL(2.6mmol/L),，仍可显著获益,治疗目标值,mg/,dL,（,mmol,/L),LDL-C80 (2.07),极高危,:,1),急性冠脉综合征,2),缺血性心血管疾病,+,糖尿病,LDL-C100 (2.59),高危,:,1),冠心病或其等危症,2) 10,年危险性,10-15%,LDL-C130 (3.37),中危,:,（,10,年危险性,5%-10%,）,LDL-C160 (4.14),低危,:,（,10,年危险性,5%,）,危险等级,中国心血管病杂志,2007,年,5,月第,5,期,390-413,页,2007,年,中国成人血脂异常防治指南,推荐： 冠心病患者的降脂治疗要更积极,2007,年,WHO,心血管病预防指南,明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生,为什么对,CHD,患者，指南推荐的,LDL-C,目标值越来越低？,动脉粥样硬化斑块的病理生理机制,动脉粥样硬化是一种全身性、进展性的病变,稳定性心绞痛患者,斑块稳定,积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定,/,逆转斑块,临床终点的循证证据,大量研究均支持，,LDL-C“,低一些，好一些”,指南推荐，他汀治疗应该长期坚持，持续终生,2009 ATP,值得期待,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023,NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497,NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP II,ATP III,更新,ATP I,ATP III,1993,2001,1988,2004,200,9,ATP,着眼于,LDL-C,水平，未区分,CHD,患者,CHD,患者，,LDL-C,100mg/dL,CHD,患者，如基线,LDL-C,100mg/dL,可选择使,LDL-C70mg/dL,？,CURVES,NASDAC,Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE,ASCOT-LLA,ASPEN,AVERT,CARDS,4D,IDEAL,MIRACL,SPARCL,TNT,ARMYDA-1*,GREACE*,PROVE IT*,ASAP,BELLES,REVERSAL,SAGE,TREADMILL,Vascular Basis,ARBITER*,ADCLT,BONES,LEADe,糖尿病亚组,ASCOT-LLA,TNT,PROVE IT*,代谢综合征亚组,MIRACL,TNT,老年患者亚组,CARDS,PROVE IT*,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：,超过,400,项临床研究项目,入选患者超过,80,000,名,阿托伐他汀，在,CHD,患者中积累了广泛的循证证据,ACC 2008,快讯：血脂领域聚焦,ACC 2008,芝加哥，美国,(3.28- 4.1),DUAAL,研究：在稳定性心绞痛患者中，阿托伐他汀积极治疗能强效且持续的减少缺血事件,随机、双盲、多国参与研究,稳定性心绞痛患者,(n=311),，阿托伐他汀,80mg,，随访,26,周,与基线相比，阿托伐他汀,80mg,：,降低平均缺血事件次数近,70%,降低总的缺血持续时间超过,60%,60%,的患者至研究结束时所有缺血事件彻底消除,ENHANCE,研究：依折麦布,+,辛伐他汀并无额外获益,杂合子家族性高胆固醇血症患者,(n=720),随机接受辛伐他汀,80mg,安慰剂,vs.,辛伐他汀,80mg,依折麦布,10mg,主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（,CIMT,）的变化，随访时间,2,年,结果：,尽管依折麦布组可以显著降低,LDL-C,和,CRP,，但两组间主要终点无显著差异,0.80,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,颈动脉,IMT,平均改变,(mm),辛伐他汀,/,依折麦布,辛伐他汀,John J.P.,Kastelein,et al. N,Engl,J Med 2008;358:1431-43,ENHANCE,研究,ENHANCE,的讨论：,Statins,Remain First Line,“在临床实践中,已发现一些患者以小剂量他汀,+,依折麦布作为起始治疗,因而错过了可能更为有效的大剂量他汀治疗，我们不得不说,在,ENHANCE,结果出现前,我们曾偏离道路如此之远,现在,我们该重新回到医学的最根本原则上了,。”,专家讨论组,(Harlan,Krumholz,耶鲁大学、,Joseph Messer, Rush,大学、,Rick Nishimura,美国梅奥医院和,Patrick,O,Gara, Brigham,和妇女医院,),从理论到实践，,循证证据是“试金石”,在新治疗手段出现前，我们应重返,“他汀一线治疗时代”,John J.P.,Kastelein,et al. N,Engl,J Med 2008;358:1431-43,中国医学论坛报,2008,年,34,卷,13,期,阿托伐他汀的多效性证据：进一步积累,阿托伐他汀可作为心衰的补充治疗：对氧化应激、血管重构和内皮功能的作用,（,Atorvastatin,Therapy in Compensated Heart Failure: Effects on Oxidative Stress,Remodelling, and Endothelial Function,）,阿托伐他汀通过,Lrp5/Wnt,通路抑制高胆固醇血症诱导的肾小球增生和基质生成,（,Atorvastatin,Inhibits Hypercholesterolemia-Induced,Glomerular,Proliferation and Matrix Production Via the Lrp5/Wnt Pathway,）,代谢综合征患者中，阿托伐他汀对氧化应激和炎症反应生物学指标的作用是否有剂量效应,（,Dose Response Effect of,Atorvastatin,on Biomarkers of Oxidative Stress and Inflammation in Subjects With Metabolic Syndrome,）,谢 谢！,