Pharmacology Chapter 2

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第,2,章,药物效应动力学,Chapter 2 Pharmacodynamics,中山大学中山医学院 颜光美 林明栋,药物效应动力学,药物效应动力学,(,Pharmacodynamics,),研究药物对机体的作用。在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制,对指导临床合理选用药物、合理解释并尽可能减少药物毒副作用提供基础理论依据。,Pharmacodynamics,can be defined as the study of biochemical and physiological effects of drugs, and the mechanisms that underlie the interactions between the drugs and their targeted macromolecules or cells within organisms.,第一节 药理作用与效应,药物的,效应,(,effect),是指药物引起机体生 理、生化功能或形态的变化，而药理作用,(,action),是指,药物,导致效应的初始反应。,靶点,结合,药物,机体生理、,生化功能或,形态的变化,作用机制(action mechanism),药理作用(action),效应(effect),初始反应与药物效应,初始反应,(,action,),常是药物与机体大分子之间的相互作用（如与某些靶点结合）,进而,改变机体固有的生理、生化功能,而导致效应,(,effects,)。,Drugs basically exert their,effects,by altering of fundamental processes or intrinsic,physio,-logical functions of living organisms.,药物与,靶点,的作用、效应与治疗用途,示意图,药物,靶点（,target）,作用,性质,治疗,用途,机体功能的,提高或降低,效应,作用,位点,生理功能、生化反应改变,药物,与,靶点,的作用,（,位点、性质,）,决定其,效应。,药物分类的主要依据是药理效应的基本类型及其选择性。,药理效应的基本类型,机体功能的改变,减弱,抑制,(,inhibition),兴奋,(,excitation),增强,药物通过适度调节机体病理生理功能状态为正常生理功能状态而发挥治疗作用,对机体功能低下者用兴奋药；对功能亢进者用抑制药，使机体功能在药物效应的影响下达到新的动态平衡。,The basic type of drug effect is exciting or inhibiting the function of the body.,药理效应选择性,药理效应选择性,(,selectivity),是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。,胆碱受体非特异性阻断药对腺体、胃肠道、血管、心脏、神经系统等可产生广泛多样的药理效应。,胆碱选择性受体亚型阻断药：阻断,1,的药物哌仑西平用于治疗消化性溃疡；阻断,3,的药物溴化泰乌托品治疗哮喘；作用特异性强而药理效应比较专一。,药理效应选择性,药理效应的选择性受较多因素的影响，如在药物的剂量改变时可明显影响其效应范围。,通常情况下,药物选择性低是产生药物副作用,(,side effect),的基础。,受体的选择性和效应差异,去甲肾上腺素,(,noradrenaline,，,NA,),兴奋,、,1,受体,肾上腺素,(,adrenaline,AD,),兴奋,、,1,和,2,受体,异丙肾上腺素,(,isoadrenaline,ISP,),兴奋,1,和,2,受体,多巴胺（,Dopamine，,DA,）,兴奋,、,和,D,体,Fig. 10-2,直接效应与间接效应,直接效应,是指药物对它所接触的器官、细胞产生的作用；,间接效应,是指通过机体反射机制或生理性调节间接产生的效应。,NA,直接兴奋血管,和心脏的,1,受体使血压急剧升高，此时机体通过血压反射负反馈机制使心率减慢（见,Fig. 10-2,）。,长期大量应用,糖皮质激素,(,glucocorticoids,)，,通过下丘脑,-,垂体,-,肾上腺轴负反馈调节,引起肾上腺皮质分泌功能减低，长期用药则产生肾上腺皮质萎缩和功能不全（见,第,35,章,） 。,效应速度的快慢与作用机制,效应速度的快慢与作用机制有密切关系,作用于细胞膜受体和离子通道的药物，其效应产生的速度快；而作用于胞质内甾体激素受体的药物，其效应产生的速度较慢；通过耗竭过量的神经递质或激素起作用的药物，其效应产生的速度则更为缓慢。,过敏性休克急救：,肾上腺素,glucocorticoids,利血平(reserpine),同位素碘,效应产生缓慢的药物：,药物在作用靶点达到有效浓度才能产生效应,“药达靶位”才能产生有效的治疗作用。,胆道感染，应选用原形从胆道排泄的药物。,泌尿道感染，应选用原形通过肾脏排泄的药物。,病原体与人体组织细胞的结构差异成为药物的选择性作用的靶点。,不同种属之间组织细胞的结构差异也影响药物选择性作用。,细胞结构差异影响药物选择性作用,病原体与人体组织细胞的结构差异是药物的选择性作用靶点的基础。,-,内酰胺类抗生素,(,-,lactams,antibiotis,),通过抑制细胞壁合成起杀菌作用，但对人的毒性很小；,治疗剂量的,喹诺酮类,(,quinolones,),抗菌药可抑制细菌体内的,DNA,回旋酶，而对人体内的拓扑异构酶无明显影响，可治疗多种敏感菌株引起的感染。,影响叶酸代谢的药物：,磺胺药用于抗菌,乙胺嘧啶,(,pyrimethamine,),用于预防疟疾,对氨基水杨酸,(,aminosalicylate,),用于抗结核,甲氨蝶呤,(,methotrexate,),用于抗肿瘤。,第二节 治疗作用与不良反应,治疗作用,(,therapeutic effect),是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。,不良反应,(,adverse drug reaction，ADR),是指那些不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应。,治疗作用与不良反应是由药物生物活性、作用机制决定而且必定存在的两重性作用。,临床治疗，必须充分考虑用药的有效性和安全性，结合病情与治疗需要细心权衡利弊，合理选用。,药物的不良反应,(,ADR),1.,副作用,(,side effect) 。,2.,毒性反应,(,toxic reaction)。,3.,后遗效应,(,after effect) 。,4.,停药反应,(,withdrawal reaction)。,5.,变态反应,(,allergic reaction),。,6.,药物引起的不良反应对机体的影响严重性和所用药物的性质及剂量（血药浓度和疗程）有关。,Drugs no only can produce therapeutic effects but also adverse reactions.,特异质反应(idiosyncratic),(mechanisms-based ADR),机制相关的不良反应,The therapeutic effects and adverse drug reactions,These drug actions may result in either the therapeutic effects for which the drugs are given or adverse drug reactions. The latter may be further divided into “mechanism-based” adverse reactions, i.e., those resulting from the principal pharmacological action of the drug that usually underlies its therapeutic effect, and “idiosyncratic” adverse reactions which result from interactions of drugs with unique host factors and are unrelated to the mechanism (s) associated with the principal therapeutic action of the drug.,不良反应主要表现有：,1.,副作用,(,side effect),是指药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。产生副作用的原因是药物作用的选择性差，效应范围广。,2.,毒性反应,(,toxic reaction),是用药量过大或用药时间过长而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒浓度引起的严重不良反应，为药理效应的进一步增强和延续。,3.,后遗效应,(,after effect),是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残存的药理效应。,不良反应主要表现,4.,停药反应,(,withdrawal reaction),是指长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧，又称反跳现象,(,rebound reaction)。,5.,变态反应,(,allergic reaction),是药物引起的免疫反应，各种类型的免疫反应均可发生，但反应性质与药物固有的效应与剂量均无关。,6.,特异质反应,(,idiosyncrasy),少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同。,图中 ：代表连续给药维持期间,不良反应与药物浓度关系,示意图,side reaction,toxic reaction,after effect,withdrawal,reaction,allergic reaction,idiosyncrasy,withdrawal,最小有效浓度,最小中毒浓度,drug concentration,time,治疗作用分为：对因治疗和对症治疗,对因治疗,(,etiological treatment),是指消除原发致病因子的治疗，如应用化疗药物杀灭体内致病的病原体，特异性解毒药解救急、慢性中毒等。,对症治疗,(,symptomatic treatment),是指改善疾病症状的治疗，例如心绞痛发作时，应用硝酸甘油舌下含服的急救。,临床用药时应遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则。,替代疗法,(,substitution therapy)。,第三节 量效关系,量效关系,(,dose effect relationship),是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系，它是药理学的一个核心概念。以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线,(,dose effect curve),如下,。,直方双曲线图,对称的,S,型曲线图,The dose-effect curve of drug action,Fig.2-1 The dose-effect curve of drug action. The EC,50,is the concentration at which a drug reaches to the half-maximal effect. When plotted semi-logarithmically, the hyperbolic shape of the curve (figure on the left ), is switched into a,sigmodial,one (figure on the right). However, it is approximately linear between 20%80% of the maximal effect, a range commonly,abserved,for drugs used at therapeutic doses.,量反应和质反应,药理效应根据资料类型分为量反应和质反应。,量反应,(,graded response),的药理效应大小用计量资料来衡量。,各种连续增减的量变指标：血压的升降、平滑肌舒缩张力改变等。,质反应,(,all-or-none response,quantal,response),只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药理效应。,量反应量效曲线的分析,阈浓度,(,阈剂量,最小有效浓度,),是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度,。,effect(% of maximal responses),100,50,0,lgC,EC,50,斜率,(,slope),阈浓度,最大效应,个体差异,(,individual variability),生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是如此，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。,Effect(% of maximal responses),100,50,0,LgC,平均值,(,average value),标准差,(,standard deviation),效能和效价,效能,(,efficacy),或称最大效应， 为药物的药理效应的最大值,(,Y,轴最高点,),。,效价强度,(,potency),反应药物效应与药量的关系，为药理作用效应性质相同的药物之间等效剂量的比较，达到相同效应时所用药量与效价强度成反比，所用药量相对越小,(,x,轴数值越小,),者其效价强度越大。,效能和效价强度,二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。,Fig.2-2 Comparison of the efficacy and potency of the different diuretics,lg,A,C,B,D,100,50,0,responses,试比较上图,ABCD,四种药物的效能和效价,强度,质反应,质反应,(,quantal,response),是指效应用全或无,(,all or none),的方式表现的反应。,质反应量效曲线的分析如下：,半数有效量,(50%,effective dose，ED,50,),在量反应是指能引起,50%,最大反应强度的药量,;,在质反应是指引起,50%,实验对象出现有效（或阳性）反应的药量。,半数致死量,(50%,lethal dose，LD,50,),反映药物的急性毒性大小。,Fig.2-3 The frequency curve and cumulative frequency curve of a drug action in a,quantal,-effect experiment,治疗指数安全范围,LD,50,ED,50,为,治疗指数,(,therapeutic index, TI),用以表示药物的安全性。,LD,5,ED,95,的值或,LD,5,ED,95,之间的距离表示药物的安全性，称为,安全范围,(,margin of safety)。,药物的安全性与药物剂量,(,或浓度,),相关，因此将药物的,ED,50,与,TD,50,(,或,LD,50,),这两组实验的数据同时绘制在一起并加以比较则比较容易清楚治疗指数和安全范围的关系及其意义。,提示： 在对数浓度下，等长的尺度的倍数相等。注意箭头的尺度和方向。,第四节 构效关系,构效关系,(,structure activity relationship),是指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。,化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。,请参考,:,Fig. 10-1 The chemical structures of,catecholamines,.,Table 10-1 Chemical Structures and Receptor Selectivity of,Adrenoceptor,Agonists,Fig. 11-1 The chemical structures of three blockers,第五节 药物作用机制,药物作用机制,(,mechanism of action),研究药物作用起始到效应产生的过程。,药物与机体细胞结合的部位称为药物作用的,靶点,（,target），,药物可以结合的靶点几乎涉及生命代谢活动过程所有环节，可作用在器官、组织、细胞和分子水平，包括,受体,、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。,药物作用机制,1.,理化反应。,2.,参与或干扰细胞代谢。,3.,影响生理物质转运。,4.,对酶的影响。,5.,作用于细胞膜的离子通道。,6.,影响核酸代谢。,7.,非特异性作用。,8.,基因治疗与基因工程药物。,9.,作用于受体 （药物作用的主要靶点）。,第六节 药物与受体,一、受体研究的实验、假说与发展,1908,年，,Ehrlich,进一步提出,受体,(,receptor),概念，提出药物：,1.,必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可产生作用。,2.,受体应具有两个基本特点：特异性识别与之相结合的,配体,(,ligand),或,药物,的能力；药物,-,受体复合物可引起生物效应。,受体、递质和信使学说的发展,占领学说,(,occupation theory),速率学说,(,rate theory),二态模型和三态模型学说,(,two or three model theory),1948,年,Ahlquist,提出的肾上腺素受体可分为,和,两种类型的假设。,1955,年选择性的,受体拮抗药的发现证实了此假设。,1972年,Sutherland,发现环磷酸腺苷,(,cAMP),，,通过阐明,受体与,cAMP,间的关系即药物,-,受体复合物由第二信使介导产生效应，从而创立了第二信使学说。,受体理论逐渐完善。,(subunit),二、受体的性质和特性,受体是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。,受体可由一个或数个亚单位,(,subunit),组成，形成分子上的特殊立体构型，称为结合位点或受点,(,receptor site)。,C,Ca,2,+,N,Po,4,Po,4,Po,4,Po,4,5,subunits,:,2,+,+,+,receptor,site,受体和配体,受体和配体,(,ligand,，,又称配基,),有高度亲和力,(,affinity),和高灵敏性,(,high sensitivity),，,可,识别,和高度特异性,(,specificity),与特定的配体或药物等第一信使,结合,成复合物，触发特定的第二信使等信息放大系统，产生特定的生理反应或药理效应。,The term “,ligand,” denotes the chemical agents that recognize and bind to receptors.,受体和配体,多数受体具有亚型多样性,(,如肾上腺素受体、胆碱受体和吗啡受体等等,),。,应用受体及受体亚型选择性作用程度不同的药物可得到选择性的药理效应。,The effects and selectivity of most drugs depend on the interaction of drugs with macromolecular components of the organism called “receptors”.,受体和配体,理论上，受体都有内源性配体,(,endogenous ligand)，,如神经递质、激素、自身活性物,(,autacoid,),等，药物是化学结构与内源性配体相似的外源性物质。,多数配体在,10,-12,10,-9,mol/L,的微量浓度即可灵敏性地识别和结合受体，引起后续的信号转导系统如细胞内第二信使,(,second messenger,),的放大、分化及整合功能而引起细胞的药理效应。,All of the ligands have affinity for their respective receptors.,受体与配体、药物的结合具有,饱和性,(,saturability,)，,竞争性,(,competitive)，,可逆性,(,reversibility) ，,可被其他配体或药物竞争性置换。,药物通过与配体竞争与受体结合而发挥相同或相反的药理效应。,三、药物与受体相互作用的学说,(一),占领学说,(,occupation theory),Hill（1909）、Clark（1926）,和,Gaddum,(1937),等提出的占领学说认为：,受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。,药物与受体结合时产生效应的能力称为内在活性,(,intrinsic activity)。,药物与受体结合需要有,亲和力,，而激动受体产生效应则需要有,内在活性,。,对,占领学说,occupation theory,的修饰,1954年,Ariens,在占领学说中引入,内在活性,(,intrinsic activity),的概念：药物与受体结合时产生效应的能力称为,intrinsic activity,。,Intrinsic activity,的大小用一个介于,01,之间的系数,a,值来表示。,完全激动药,：,a=1,完全拮抗药,:,a=0,部分激动药,: 1,a,0,药物与受体结合需要有,亲和力,，而激动受体产生效应则需要有,内在活性,。,对,占领学说,occupation theory,的修饰,1956年,Stephenson,根据实验提出：药物不需要占领全部受体，只需占领小部分受体即可产生最大效应。未占领的受体称为,储备受体,(,spare receptor),，,当各种原因导致部分受体丧失时，由于储备受体的存在因此不会立即影响最大效应。,进一步研究发现,，激动药占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应,阈值以下被占领的受体称为,沉默受体,(,silent receptor),。,(二),速率学说,(,rate theory),1961年,Paton,提出速率学说，认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合与分离的速率，即药物分子与受体碰撞的频率。药物效应的强弱与其占有受体的速率成正比，效应的产生是药物分子和受体相碰撞时产生的定量刺激传递到效应器的结果，而与其占领受体的数量无关。,(三),二态模型和三态模型学说,(,two- or three-state model theory),Monod,的二态模型学说,认为，同一受体有两种构型状态：,激活态构型,(,active conformation，R*),和,静息态构型,(,resting conformation，R)，R*,与,R,处于动态平衡，可相互转变。,药物均可与,R*,和,R,两态受体结合，其选择性取决于对静息态或激活态的亲和力；,激动药（,agonist）,与激活态结合产生效应，并促进静息态转变为激活态；,拮抗药,(,antagonist),则与静息态结合，还能促进激活态转变为静息态，,当激动药与拮抗药同时存在时，两者竞争受体，其效应取决于,R*-,激动药复合物与,R-,拮抗药复合物的比例,。如后者较多时，则激动药的作用被减弱或阻断。部分激动药对,R*,与,R,均有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动药的部分效应。,二态模型示意图,R*,R,L,L,R*,R,LR,*,LR,R*,R,LR*,LR,P,P,R*,R,LR*,LR,I,I,激动药,:,L,部分激动药,:,P,拮抗药,:,I,药物均可与,R*,和,R,两态受体结合，其选择性取决于对静息态或激活态的亲和力。,R*,与,R,处于动态平衡箭头粗细表示亲和力大小,(三) two- or three-state model theory,1997,年，,Leff,.P,等在对二态模型修改完善的基础上提出三态模型。,同一受体有激活态和静息态，但,激活态可与两种,G,蛋白偶联,，与,G,蛋白,1(,G1),偶联的激活态受体定义为,R*,，,与,G2,偶联的为,R*,。 G1,和,G2,可介导相同或不同的效应，因此配体分子与受体结合后，可产生不同的效应。,如配体,单独,与,R*,或,R*,结合，符合二态模型描述的效应特点；,如配体,结合的受体,同时,偶联,G1,和,G2，,则表现为三态模型的效应特点。,三态模型,对作用于受体的药物分类作了新的定义：如,G1,和,G2,介导相反的效应，与其中一种激活态,(,R*,或,R*),有高亲和力的配体是,激动药,；而与另一种激活态有高亲和力的是,反向激动药,(,inverse agonist)；,与两种激活态有不同比率的亲和力，则表现为,部分激动药,；与静息态受体有高亲和力的配体为,拮抗药,。,激动药,:,L,L,L,R*,R,LR,*,LR,R,* *,LR,* *,L,三态模型示意图,R*,R,R,* *,R*,和,R*,介导相反的效应。,本示意图中假设,R*,为激动效应。,R,与,R*、R* *,处于动态平衡,箭头粗细表示亲和力大小,Ia,Ia,R*,R,LR,*,LR,R,* *,LR,* *,Ia,反向激动药,(,inverse agonist,Ia,),三态模型示意图,R*,R,R,* *,R*,和,R*,介导相反的效应。,本示意图中假设,R*,为激动效应。,R,与,R*、R* *,处于动态平衡,箭头粗细表示亲和力大小,三态模型示意图,R*,R,R,* *,R*,和,R*,介导相反的效应。,本示意图中假设,R*,为激动效应。,R,与,R*、R* *,处于动态平衡,箭头粗细表示亲和力大小,部分激动药,:,P,P,P,R*,R,LR,*,LR,R,* *,LR,* *,P,三态模型示意图,R*,R,R,* *,R*,和,R*,介导相反的效应。,本示意图中假设,R*,为激动效应。,R,与,R*、R* *,处于动态平衡,箭头粗细表示亲和力大小,拮抗药,:,I,I,I,R*,R,LR,*,LR,R,* *,LR,* *,I,点击,图标调出和消除,三态模型,对作用于受体的药物分类的新定义：,R*,R,R,* *,激动药,反向激动药,部分激动药,拮抗药,R,R,*,R * *,R*R * *,依据药物与下述,受体,亲和力大小！,激动药,:,L,L,L,R*,R,LR,*,LR,R,* *,LR,* *,L,点击,图标调出和消除,三态模型,对作用于受体的药物分类的新定义：,R*,R,R,* *,激动药,反向激动药,部分激动药,拮抗药,R,R,*,R * *,R*R * *,依据药物与下述,受体,亲和力大小！,Ia,Ia,R*,R,LR,*,LR,R,* *,LR,* *,Ia,反向激动药,(,inverse agonist,Ia,),点击,图标调出和消除,三态模型,对作用于受体的药物分类的新定义：,R*,R,R,* *,激动药,反向激动药,部分激动药,拮抗药,R,R,*,R * *,R*R * *,依据药物与下述,受体,亲和力大小！,部分激动药,:,P,P,P,R*,R,LR,*,LR,R,* *,LR,* *,P,点击,图标调出和消除,三态模型,对作用于受体的药物分类的新定义：,R*,R,R,* *,激动药,反向激动药,部分激动药,拮抗药,R,R,*,R * *,R*R * *,依据药物与下述,受体,亲和力大小！,拮抗药,:,I,I,I,R*,R,LR,*,LR,R,* *,LR,* *,I,(四),G,蛋白偶联受体的复合模型,1996,年，,Kenakin,提出并归纳出的较实用的动力学模型。,必须强调，受体学说是以实验研究为基础提出并逐步完善的，各种学说从不同角度阐明药物与受体之间相互作用的规律，分别适用于某种相互作用形式。因此，在理解药物作用机制时应尊重客观的实验依据以及充分考虑各种假说存在的可能性。,药物和受体的相互作用,由于引起效应的差异而分为：,受体激动药（,agonists）,部分激动药（,partial agonists）,反向激动药（,inverse agonists ）,受体拮抗药（,antagonists）,In terms of their activities at the receptor, ligands may be classified as agonists, partial agonists, inverse agonists (also called “negative agonists”), and antagonists.,药物和受体的相互作用,However,antagonists,have no intrinsic activity. An,inverse agonist,is able to bind to its receptor but exerts an effect opposite to that of an agonist. A,partial agonist,also occupies receptors but produces less effect than the maximum obtainable with a,full agonist, therefore, drugs can display actions of,agonism,or antagonism depending on the presence or absence of an agonist.,四、受体与药物反应动力学,受体药物反应动力学基本公式 药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合产生的复合物和复合物解离的可逆性平衡。,药物作用的第一步是与受体结合，按,质量作用定律：,在公式中代号为：,A,：,药物,R,：,受体，,AR,：,药物受体复合物，,E,：,效应，是解离常数,R,T,为受体总量 。最后式子是受体与药物反应动力学的基本公式，,称为,Langmuir,公式。,解离常数,K,D,解离常数,K,D,是引起,50%,最大效应时所需的,药物剂量（或浓度），此时,AR=,50%R,T,即,50%,受体被占领。,K,D,与药物和受体之间的亲和力成反比，,K,D,越小药物与受体的亲和力越大。,药物,-,受体复合物解离常数,K,D,的负对数,(,lgK,D,),为,pD,2,，,pD,2,值与药物和受体之间的亲和力成正比。,量效公式的直线化,实验数据通常采用：,Scott,比值法,Lineweaver,-Burk,双倒数法,Scatchard,比值法,Hill,对数法,Schil,法,进行变换转化为直线化方程回归分析处理，求得药物的内在活性,(,E,max,),和亲和力,(,K,D,),。,五、作用于受体的药物分类,(一),激动药,(,agonist),(,二),拮抗药,(,antagonist),激动药(,agonist),激动药,(,agonist),激动药为既有亲和力又有内在,活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。,根据内在活性,(,值10),将药物分为：,激动药又分为：,完全激动药,(,full agonist),有较强,的亲和力和较强的内在活性,(,=1)；,部分激动药,(,partial agonist),有较强的亲和力和有较弱的内在,活性,(01)。,反向激动药,(,或称负拮抗药，,negative antagonist),的配体与激活态受体结合后可引起受体的构型向非激,活状态方向转变，因而引起与原来的激动药相反的生,理效应。,拮抗药(,antagonist),拮抗药,为有较强的亲和力，而无内在活性,(,=0),的药,物。,拮抗药依据是拮抗药与受体之间的结合是否可逆及,可被竞争结合分为：,竞争性拮抗药,(,competitive antagonists),非竞争性拮抗药,(,noncompetitive antagonists),竞争性拮抗药,能与激动药竞争相同受体，其竞争结合是双向可逆的。因此，通过增加激动药的浓度与拮抗药竞争与受体结合，最终都能夺回和占领,100%,可激动的受体，达到最大效应,(,效能,),；当逐渐增加竞争性拮抗药的浓度进行实验时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。,pD,2,和,pA,2,值,竞争性拮抗药,对激动药量效曲线的影响进行数据处理可推算得到,pD,2,和,pA,2,值。,激动药量效曲线在加入竞争性拮抗药后，,2,倍浓度的激动药才可产生等于原来量效曲线的效应，则此时的拮抗药的摩尔浓度的负对数称为,pA,2,值,。,pA,2,是竞争性拮抗药与受体的亲和力的定量表示，,pA,2,越大，竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗作用越强。,Fig.3-5:,Fig.3-5,Comparison of drugs affinity and intrinsic activity in dose-response curves.,For fig. (A):,drugs affinity: XZ, and intrinsic activity：X=Y=Z.,For fig. (B):,drugs affinity: A=B=C, and intrinsic activity：ABC.,非竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,是指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，一般为难逆性的共价键结合或引起受体构型的改变，从而使激动药难于竞争或不能与激动型受体的正常结合。,增大激动药的剂量也不能竞争性与被占领的受体相结合，而且随着非竞争性拮抗药剂量的增加，被其占领受体更多，激动药的量效曲线不仅不能达到加入拮抗药前的最大作用强度，而且还产生量效曲线逐渐下移，药物效能减小。,pA,2,是指使激动剂的最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药克分子浓度的负对数，为非竞争性拮抗药的亲和力参数，也称减活指数。,Fig.3-6:,Fig.2-6 Dose-response curves for agonist in the presence of increasing concentrations of competitive (A) and noncompetitive (B) antagonists. Furthermore, in the cases of (C) and (D), the antagonists display different intrinsic activities.,第七节 跨膜信息传递与细胞内信使,细胞跨膜信息传递,(,transmembrane,signaling),是指细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表面的信息接受系统的受体结合，触发生理调节细胞产生和释放信号分子，将信息传递到细胞特定的反应系统引发生理效应和信号中止等过程。,目前对受体的分类主要依据以下原则,1.,与高选择性配体结合的特点。,2.,与神经递质结合后细胞内信息转导机制。,3.,应用分子克隆技术获得多种分子结构不同的受体亚型。,4.,受体可分为许多不同的家族或亚型。,5.,胆碱受体分为,M,受体与,N,受体两大家族。,6.,M,受体又可进一步分为,M,1,、M,2,、M,3,、M,4,和,M,5,五种受体亚型。,一、细胞信息转导体系中的信号接受系统,受体与离子通道是细胞信息转导体系中的信号接受系,统，在机体有其特定的分布和功能。可分成四大类。,G,蛋白偶联受体,(,G-Protein-coupled receptors, GPCR,S,),受体操纵离子通道（,receptor operated ion channel）,酶活性受体,细胞核内受体,四种类型的受体,Based upon the characteristics of the biochemical,physiological and pharmacological responses they,mediate, most drug receptors fall into one of four,classes:,G protein-coupled receptors.,ion channel receptors (also called receptor-operated channels).,enzymes or receptors affecting enzymatic activity.,nuclear receptors.,二、细胞信息转导体系中的信息分子与细胞内信使物质,在细胞信息转导体系中的信息分子是指传递生物信息的细胞外信使物质，如多肽类激素、神经递质及细胞因子,(,包括白细胞介素和生长因子两大类,),等细胞外第一信使物质。,第二信使,(,second messenger),是胞外信息与细胞内效应之间必不可少的中介物，为靶受体激活后信息在胞质内依次向下效应器传递过程中产生的信息分子。,第三信使是指将信息继续向细胞核内转导的物质，包括生长因子、转化因子等。,Fig.2-10 Receptors and their signal transduction pathway during the cell biological responses.,Extracellular,signals, or first messengers, produce biological responses in a cell through a series of intracellular events. Many of them activate their second (and third) messengers pathways resulting in the different enzymes activations. Cell nuclear hormone receptor regulates the expression of genes to produce their effects (also see figure 2-9).,第二信使,(,second messenger),环磷酸腺苷,(,cAMP),三磷酸肌醇,(,inositol-1,4,5-triphosphate，IP3),二酰基甘油,(,diacylgcerol,，DG),Ca,2+,从生物信息系统的组成和功能,信息传递是在信息分子启动下，通过一系列受体或酶蛋白质的构型和活性改变，引发特定的级联反应过程，胞外信号经过胞质中的酶促反应产生的信使物质逐级放大，在细胞中快速扩增并引起特定的生理效应并迅速灭活或中止。,Fig. 2-8 The mechanisms of GPCRS activation and inactivation. The,ligand,-mediated binding of GTP to the a-subunit of G proteins is the key process. After the GTP is,hydrolsised,by the,GTPase,activity in the a-subunit, the GPCRS is inactivated and return to,slient,state again.,三、细胞信息转导体系与药物治疗对生物信息系统的干预,细胞信息转导体系中细胞外的信息分子种类繁多，受体具有众多类型和多种亚型，细胞内信息转导系统的多种信使物质，以及为适应机体调节的需求存在的多种生物效应的整合,(,integration),过程。从生物信息系统角度，生物信息系统的功能异常表现为疾病状态，对上述不同层面或过程的生物信息系统各个障碍环节进行干预或纠正都是药物发挥治疗作用的靶点。,目前临床治疗药物常在以下的关键位点起作用：,1.,影响信息分子作用的药物，如外源性的神经递质、激素物质或胰岛素、阿片等信息分子的拟似药或拮抗药。,2.,影响信息分子代谢酶的药物，如胆碱脂酶、单胺氧化酶和血管紧张素转换酶的抑制药以及肝药酶的诱导或抑制药。,3.,影响信息接受系统的药物，如钙、钠通道的阻滞药和钾通道的开放药。,目前临床治疗药物常在以下的关键位点起作用,4.,影响细胞内信息转导系统的药物，如减少,cAMP,灭活的磷酸二脂酶抑制药；影响核酸合成、影响,DNA,结构与功能、干扰基因转录调节的抗恶性肿瘤药，如抗代谢物类、烷化剂等。,5.,消除外源性有害信息的药物，如对细菌、真菌和病毒等起杀灭或抑制作用的抗病原微生物药；特异性解毒药和抗毒血清等。,信息科学与医学,生命科学的医学领域在研究中已经逐步吸取信息科学的精华尝试解释生命现象中存在的许多现实及疑难问题。,众多种类的受体与细胞内信使，受体与效应器之间存在着复杂的信息网络结构,(,network structures),及其调节机制,(,regulation mechanisms)。,随着现代科学的发展和学科的进一步交叉融合，应用信息科学和控制理论揭示或阐明生命现象和药物作用机制将成为必然的趋势，值得我们的严密关注。,第三节 量效关系,药物的治疗用量：以适当剂量获得最佳疗效，避免毒性反应。,量效关系,(,dose-response relationship),的分析：,药物引起的药理效应依赖于剂量。,药物在低于阈剂量（,threshold dose）,时不会引起效应,在一定剂量（阈剂量最大效应）范围内，效应随药物剂量增加而增加。,达到最大效应后，增加剂量效应不再增加。,药理效应与血药浓度的关系较为密切，,在药理学研究中常用浓度,-,效应关系,(,concentration-response relationship),质反应量效曲线,药物的最大效能与效应强度,最大效能（轴高度）,效应强度（轴幅度）,斜率和标准差,在量反应中：量效曲线中段斜率,(,slope),较陡的提示药效随剂量增加较急剧。,在质反应中： 斜率较陡的曲线提示实验个体差异较小。,曲线上的点为平均数,(,average),和标准差,(,standard deviation)。,问题：如何客观准确评价药物的强弱和根据临床需要而选用。,图1-4,剂量,-,反应曲线 比较利尿药的排,Na,+,的作用强度和最大效能。环戊噻嗪、氢氯噻嗪和氯噻嗪的量效关系曲线在横坐标的位置不同,(,等效剂量不同,),，但最大利尿效能相等。呋塞米的利尿效能最大。,环戊噻嗪,呋塞米,氯噻嗪,每日排钠量,剂量,氢氯噻嗪,比较各药最大效能与效应强度,哪,个,药,物作用强？,治疗指数和安全范围,药物作用的选择性,随着药物剂量增加，药物的作用范围可不断地扩大,镇静催眠药随剂量的增加，产生镇静、催眠、抗惊厥和中枢抑制作用,可见药物的剂量（轴）不同时，可产生多种药理效应。,疗效为指标和以毒性为指标的量效关系曲线之间的距离常用来表示药物安全性。,药物的安全性指标,TD,50,/ED,50,或,TC,50,/EC,50,的比值称为治疗指数,(,therapeutic index),治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全,药物作用的个体差异大时：曲线的斜率变小，,ED,95,可能大于,TD,5,因此不能认为治疗指数大的药物一定是安全的！,常用,ED,95,TD,5,之间在量效曲线图上的,距离,来表示，,TD,5,/ED,95,被称为药物的安全范围,(,margin of safety),临床存在量效关系不明确的不良反应（如变态反应）,因此，上述指标的临床价值相当有限。,从量效关系曲线了解药物的安全性,图1-5,。药物的治疗指数（虚线的长度），,A,药比,B,药大；,C,药的治疗指数和,A,药相等，但量效曲线的斜率较小，两条量效关系曲线的高段和低段有交叉，安全范围较,A,药小。,图例：,治疗作用的量效关系曲线；,中毒作用的量效关系曲线；,有效而不中毒的的百分数。,对数剂量,药物临床使用剂量,药典规定常用药物剂量范围,非药典药在药厂说明书上明确标示,新版药典的临床用药须知对于剧毒类药品还规定：,极量,(,包括单剂量、一日量及疗程量,),超量用药造成不良后果，医生应负法律责任,药物的有效血药浓度在多数药理书籍都有介绍,可根据病人的药效学反应,血药浓度、及肝、肾功能,调整剂量而获得较佳的临床效果。,问题：,如何评价药物的安全性和充分认识其评价的局限性。,二、药物和受体相互作用的动力学,药理作用,药物 受体 药理效应,受体有特定的药物进行高度的特异性结合的部位（,受点,binding side）。,药物和受体有高亲和力，在极低的浓度下便能引起药理效应。,可饱和（,），受体数目相当有限。,作用于受体的药物有明确的,构效关系,很多药物受体其实就是神经递质、激素和自身活性物质的受点，起调节生理功能作用。,Clark,的受体占领学说,受体占领理论的,基本假设,为：,1,、药物和受体的结合为,1对1,的单分子结合，为可逆过程，遵循质量作用定律。,2,、药物引起的效应和药物占领受体的百分率成比例，如果药物全部占领受体将会产生最大效应。,3,、占领受体的药物仅占进入体内全部药物的极少部分。,能识别受体并能与之进行特异性结合的物质被称为,配体,（,ligand）,。,药物和受体的相互作用,由于引起效应的差异而分为：,受体激动药,受体拮抗药,部分激动药,各类型药物和受体的相互作用分述如下,（一）,受体激动药,受体激动药（,agonist，,D,A,）,能和受体（,R,）,结合，结合后（,D,A,R,）,能引起效应。,效应 （,1,）,受体激动药的效应公式推导,效应,（,1,）,(),(),(),按质量作用定律：,受体激动药的效应与,K,D,从（,4,）可见：当,D,A,=0,时,E,为0,，当,D,A,K,D,时，,E,E,max,，,激动药作用达最大效能。故从式（,4,）可理解药物量效曲线形状。当,E,= 50%,E,max,时， 即,ED,50,时,K,D,=,D,A,。,在数值上相当于半数效量。,在进行放射性同位素标记药物和受点结合实验时，常对受体动力学基本公式,(3),进行坐标转换处理数据，可将受体结合,曲线,改变为,直线,关系，以便计算,K,D,。,图1-6,放射性配体和受体结合曲线的直线化（五种直线化方法之中的两种）,、双倒数作图求配体和受体结合的解离常数（,K