CHB耐药管理-雷学忠

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2012-9-12,#,CHB,耐药管理,：困境,与,策略,雷学忠 教授,四川大学华西医院,内容提要,慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景,耐药的危害及管理困境,耐药管理策略：重在预防,内容提要,慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景,耐药的危害及管理困境,耐药管理策略：重在预防,耐药管理的背景,WHO,遏制抗微生物药物耐药性的全球战略,指出：,耐药性是一个社会问题，耐药性已威胁到全球稳定和国家安全,改善药物的使用是遏制耐药性行动的关键,乙肝抗病毒治疗药物的进展,5,1992,干扰素,1998,拉米夫定,2003,2005,2007,Peg,干扰素,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,2008,替诺福韦,不同核苷,（酸）,类药物治疗,模式的耐药率,6,LAM,1,ETV,*,5,LdT,2,3,ADV,1,TDF,4,第,3,年,1.2%,?,55%,11%,第,4,年,1.2%,?,71%,18%,第,2,年,1%,0%,46%,3%,25%,第,1,年,5 log10,拷贝,/,毫升,7/8,4/8,2/8,7/8,4/8,2/8,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ALT 2 x ULN,肝脏失代偿,患者比例（,%,）,耐药可导致治疗过程中病毒反弹,有研究报道：对接受,ADV,治疗超过,12,个月的核苷初治或,LAM,经治耐药患者进行耐药检测，发现,28,例部分应答或病毒学突破的患者，其中,8,例发生阿德福韦耐药突变,Fung et al. J Hepatol 2005; 43: 93743,耐药与疾病进展,Lok et al Gastroenterology 2003,肝炎爆发的患者比例（,%,）,未检测到,拉米夫定耐药突变持续时间（年）,持续耐,药使得肝脏损害显著加重,患者数,耐药与疾病进展,LAM,耐药导致患者疾病进展比例增高,(Liaw et al.,N Engl J Med 2004),时间,（月）,野生型,(n=221),YMDD,变异组,(n=209) (49%),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展,(%),安慰剂组,(n=215),5%,13%,21%,耐药与疾病进展,多药耐药病毒株和单药耐药病,毒株,对,联合治疗体外敏感度降低,HBV,变异株,对拉米夫定,+,阿德福韦联合治疗敏感度降低,L180M+M204V+N236T,58.8,倍,L180M+M204V,11,倍,N236T,1.58,倍,Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398,多药耐药,rtA181T/V,多重耐药位点变异,可导致,LAM,和,ADV,治疗失败,单药治疗可能促进多重耐药株的筛选，尤其当患者接受具有耐药谱部分重叠的药物序贯治疗时,当“加药”治疗无法迅速抑制病毒时，尤其是如果病毒复制空间足以让突变株播散时，多药耐药株也可能增加,多药耐药,Zoulim F, et al. Journal of Hepatology 2012:S112-S122,Locarnini S. Hepatol Int 2008; 2: 14751,.,约,40% ADV,和,5%LAM,治疗失败，,与,rtA181T/V,多重耐药基因变异相关,Journal of Hepatology 2010:53 ;449454,LAM+ADV,N=41,ETV,N=50,P,值,HBV DNA,下降,1.491.78,3.472.13,0.01,6,个月,无病毒学应答,21(51.2%),8(16.0%),0.01,12,个月,病毒学应答,5(12.2%),11(22.0%),0.01,多药耐,药,可,后续,治疗疗效不佳,多药耐药,抗病毒耐药,rtA181T/sW172,突变体,(HBV DNA,聚合酶基因与乙肝表面抗原基因,重叠,),rtA181T/sW172,具有,分泌失活效应,rtA181T/sW172,的,潜在致癌性,Warner N, Locarnini S. Hepatology. 2008,Lai MW, Yeh CT. Antivir Ther. 2008,Yeh CT, et al. BMC Cancer 2011, 11:398,耐药突变与,HCC:,耐药突变株潜在致癌性,rtA181T/sW172,滞留在肝细胞内,HBV,野生株,HBV172,HBVwt +,HBV172,HBV,编码的,rtA181T/sW172,导致广泛的细胞内滞留,与野生株共存的状态下,仍,在细胞内有所,滞留编码,rtA181T,的,HBV,病毒分泌有缺陷,表现为显性负突变,滞留于细胞内,表面抗体免疫组化染色为棕色,.,细胞核染色为蓝色,.,Warner, N. and Locarnini, S. 2008. Hepatology;48:88,耐药突变与,HCC:,耐药突变株潜在致癌性,LAM,耐药的慢乙肝患者,rtA181T/sW172,突变增加了,HCC,风险,平均随访时间,26.2 16.4,月,耐药突变与,HCC:,耐药突变株潜在致癌性,Yeh et al BMC Cancer 2011,目前耐药管理的困境,药物,可及？,挽救,治疗？,成本？,CHB,长期治疗目标,耐药,检测？,各大指南对核苷类,药物耐药,后,的处理,意见,指南,处理抗病毒药物耐药的关键性推荐,AASLD (2009),预防,:,采用最强效且耐药率最低的抗病毒药物；加强依从性,监测,:,每隔,3-6,个月监测一次,HBV DNA,，观察病毒学突破（,HBV DNA,比最低水平增加,1 log,10,）,处理,:,根据耐药谱更换或增加药物,中国指南,（,2010,）,严格掌握适应证。谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。避免单药序贯治疗。,监测：治疗开始后,1-3,个月检测,1,次，以后每,3-6,个月检测,1,次,HBV DNA,处理：尽早给予挽救治疗，根据耐药谱更换或增加药物,APASL,（,2012,）,预防：鉴于接受核苷（酸）类药物的多数患者需长期治疗，耐药是一个重要的考虑因素,监测：至少每,3,个月应监测,1,次,HBV DNA,处理：耐药发生后应尽早开始挽救治疗，根据耐药谱更换或增加药物,EASL,（,2012,）,预防：使用最强效和基因耐药屏障最高的药物，使病毒载量迅速下降至不可测水平，避免,HBV,耐药导致的病毒学突破,监测：应使用敏感的,PCR,法每,3-6,个月监测,1,次,HBV DNA,处理：应使用最强效且无交叉耐药的抗病毒药物开始适当的挽救治疗，最小化多药耐药株产生的风险,耐药检测方法包括,聚合酶序列测定、,INNO-LiPA,、,RFLP,等,耐,药检测是确定基因型耐药的必要措施，以作为突变判断及治疗决策的参,考,。但在中国，耐药检测的普及率仅约,50%,国内现有检测条件增加了耐药管理的难度,在,HBV DNA,定量检测方面，目前国内大部分地区使用的,DNA,定量方法,HBV,DNA,下限,常为,10,3,copies/mL,，敏感性较低,Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2008;134:405415.,Liaw YF, et al. Hepatology 2007:45:266268.,Chainuvati S, et al.,Hepatol Int 2009;3:453460.,耐药管理的困境：检测,耐药限制挽救治疗药物选择,通路,rt,区域,氨基酸置换,LMV,LdT,ETV,ADV,TFV,NAs,野生株,S,S,S,S,S,L-,核苷类,(LMV/LdT),M204I/V,R,R,I,S,S,无环磷酸盐类,(ADV),N236T,S,S,S,R,I,Shared(LMV, LdT, ADV),A181T/V,R,R,S,R,I,Double (ADV, TFV),A181T/V+N236T,R,R,S,R,R,环戊烷,/,烯类,(ETV),L180M+M204V/I, I169 T184, S202 M250,R,R,R,S,S,Zoulim 137:1593 AND Zoulim & Locarnini. 2011. J Hepatol (in press),耐药管理的困境：药物选择,交叉耐药模式,耐药导致,HCC,发生风险增加,即使有效挽救治疗也难以降低风险,3.8%,7.1%,发生,HCC,的患者,比,例,(%),0,2,4,6,8,10,NA,初治患者,LAM,耐药者,42/594,126/3287,p,0.01,8.8%,5.6%,0,2,4,6,8,10,挽救治疗,无应答,挽救治疗,有应答,p = 0.466,19/320,8/91,George,V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356.,LAM,耐药患者较,NA,初治患者,HCC,发生率增加；,即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，,HCC,发生率与挽救治疗失败者无显著差异，且,HCC,发生率仍然显著高于其他药物初治持续有效者。,发生,HCC,的患者,比,例,(%),Papatheodoridis,等, 2010 (,meta,分析,),26,耐药管理的困境： 疗效,耐药增加额外医疗成本,即使不考虑药物费用，耐药所带来的其他直接成本也很高,*耐药后第一年内除却药物费用以外的直接医疗成本，包括医生诊治费、,实验室检查、耗材、陪护费用等。,Siwaporn Chainuvati et al. Hepatol Int. 2009;3:453-60,27,耐药管理的困境：成本,耐药带来额外时间成本和检测成本,绝大部分医生认为耐药患者需要增加随访次数，,检测成本也随之增加,不耐药患者仅需每,3-6,个月随访,1,次！,Siwaporn Chainuvati et al. Hepatol Int. 2009;3:453-60,28,耐药管理的困境 ：成本,内容提要,慢乙肝抗病毒治疗耐药管理的背景,耐药的危害及管理困境,耐药管理策略：重在预防,慢乙肝治疗的新药研发存在瓶颈，,未来的选择有限,2006,2007,2008,在欧洲获批的药物,2009,2010,目前无新药的,III,期临床试验,2013,2012,2011,2014,博路定,替诺福韦,1,.,http,:/clinicaltrials.gov/ Accessed Jan. 2011,利用现有的药物,保留后续可选择的药物种类，尽可能延长病毒抑制的时间,30,耐药管理：重在预防,PCR,杂交,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,生化学突破,6,12,月数,时间,晚期挽救治疗,早期挽救治疗,预测耐药,预防耐药,耐药管理前移,抗病毒药物治疗,耐药管理时间关口前移：预防耐药,最大限度抑制病毒复制,提高耐药基因屏障防止耐药病毒“逃逸”,避免序贯治疗,避免中断治疗,选择需要多个位点置换才耐药的药物,使用最强抗病毒疗效的药物,Locarnini S,et al.,Antivir Ther,2004;9(5):679,693.,预防耐药策略,提高药动学屏障,提高药物的暴露剂量,提高病人的依从性,没有病毒复制 没有耐药发生,33,临床实践研究数据证实了博路定,在临床试验中对核苷初治患者,低耐药性,的结论,治疗,4,年病毒对博路定,的耐药率仅,0.6%,*,香港,4,治疗,1,年未发现病毒耐药,ORIENTE study,1,1,.,Buti M et al.,61st AASLD 2010,. Poster,409,. Available at: http:/trs.scivee.tv/node/1273 Accessed Mar. 2011; 2.,.,Zoutendijk et al.,Hepatology 2011. May 11. doi: 10.1002/hep.24406.,3.,Lampertico P, et al.,60th AASLD 2009,. Oral presentation 220. Available at http:/www.natap.org/2009/AASLD/AASLD_46.htm Accessed Mar. 2011. 4.,Seto W, et al. 46th EASL 2011 poster 748,.,意大利队列研究,3,治疗,144,周未发现病毒出现耐药突变,VIRGIL,(,核苷初治患者,),2,治疗,2,年未发现病毒耐药,*,222,名患者中一例在治疗,3,年后出现博路定耐药,选择高基因屏障药物,ETV,和,TDF,抗病毒作用强且具有高耐药基因屏障,，是一线单药治疗的信心之选,1,最新指南对,NA,的推荐,选择高耐药基因屏障的药物预防耐药,2012,EASL,在选择核苷类药物开始治疗前，需要联合抗病毒作用、耐药模式、药物经济学等几种因素综合考虑,2,从整体上来说，一线治疗药物为,ETV,或,TDF,，二线治疗药物为,LdT,、,ADV,和,LAM,2,2012,APASL,选择强效且高耐药屏障的核苷（酸）类药物（,ETV,或,TDF),作为一线药物，可最大可能的达到长期治疗目标,3,高耐药基因屏障的药物，如,ETV,及,TDF,，耐药率显著低于低耐药屏障的药物,3,European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published,http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010,Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561.,Gish R, et al. Lancet. 2012,总 结,耐药是目前核苷类药物抗病毒治疗面临的最大挑战,耐药的危害与耐药管理困境,耐药带来疾病进展,多药耐药,突变可能与,HCC,的发生相关,目前中国使用低基因屏障药物的比例仍较大,现有的检测条件有限,挽救治疗不能达到理想目标,耐药增加额外的医疗成本,解决耐药的困境，必须重视耐药的管理和预防,初始应用高耐药基因屏障及强效的药物,谢谢！,Back up,中国目前低耐药基因屏障药物应用,仍占较高比例,（,IMS health Data.,艾美仕市场调研咨询有限公司数据报告）,销售,数目（,百万片）,耐药管理的困境,：临床现状,