2型糖尿病发病机制和药物选择

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2,型糖尿病的发病机理和药物选择,清华大学第一附属医院高血压糖尿病研究所,芦海,清华大学第一附属医院高血压糖尿病研究所,芦海,内容,一：,2,型糖尿病发病机制,二：,2,型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择,三：,2,型糖尿病,B,细胞功能缺陷及药物选择,四：,2,型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择,五：联合治疗,损害终末器官,急性、慢性并发症,2,型糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌缺陷,餐后高血糖毒性作用,糖耐量低减（,IGT,）,胰岛素抵抗,和分泌缺陷,2,型糖尿病的发病机理,糖耐量正常（,NGT,）,加重,直接,环境,摄食过多,缺乏活动,吸烟,药物,肥胖,遗传,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT,微血管并发症,大血管并发症, 4 7,年 ,“,诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,2,型糖尿病的自然进程,Glucose dependent,Insulin,from beta cells(GLP-1 and GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ,Endocrinology,2004;145:26532659; Zander M et al,Lancet,2002;359:824830; Ahrn B,Curr Diab Rep,2003;3:365372; Buse JB et al. In,Williams Textbook of Endocrinology,. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,Hyperglycemia,肠促胰岛素作用机制：胰岛素促泌与胰高糖素抑制,Glucagon,from alpha cells (GLP-1),Glucose dependent,Release of incretins from the gut,Pancreas,-cells,-cells,Insulinincreases peripheral glucose uptake,Ingestion of food,GI tract,insulin and glucagon reduce hepatic glucose,output,Inactive incretins,Improved Physiologic,Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,内容,一：,2,型糖尿病发病机制,二：,2,型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择,三：,2,型糖尿病,B,细胞功能缺陷及药物选择,四：,2,型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择,五：联合治疗,Glucose dependent,Insulin,from beta cells(GLP-1 and GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ,Endocrinology,2004;145:26532659; Zander M et al,Lancet,2002;359:824830; Ahrn B,Curr Diab Rep,2003;3:365372; Buse JB et al. In,Williams Textbook of Endocrinology,. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,Hyperglycemia,2,型糖尿病：肠促胰岛素分泌减少,Glucagon,from alpha cells (GLP-1),Glucose dependent,Release of incretins from the gut,Pancreas,-cells,-cells,Insulinincreases peripheral glucose uptake,Ingestion of food,GI tract,insulin and glucagon reduce hepatic glucose,output,Inactive incretins,Improved Physiologic,Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,血浆胰岛素,正常对照,omol/l,Fmol/l,2,型糖尿病,血浆胰高糖素,T2DM,患者存在,胰岛素分泌缺乏,与餐后,胰高糖素异常升高,GLP-1,对胰腺,细胞的生理作用,Gastroenterology 2007;132:21312157,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,磺脲类促泌剂刺激胰岛素分泌不依赖血糖水平,胰岛,细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594;,MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,Ca,+,GLP-1 R,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,GLP-1,的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰岛,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,GLP-1 R,cAMP,ATP,血糖水平升高达,7-8mmol/L,时，触发,-,细胞内的一系列代谢反应，最终使囊泡内储存的胰岛素分泌入血,（,GSIS,）,。,GLP-1,与,-,细胞膜上的受体结合后，刺激,cAMP,产生,然后通过下游信号通路增强,GSIS,。,GLP-1,增强,GSIS,需要足够的葡萄糖浓度。,Ca,+,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,GLP-1,受体,cAMP,ATP,胰岛素颗粒,当血糖水平低于,4.3mmol/L,时，激活,GLP-1,受体仅引起少量胰岛素释放不会进一步降低血糖水平,胰岛,细胞,胰岛素释放,葡萄糖,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,Ca,+,Glucose dependent,Insulin,from beta cells(GLP-1 and GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ,Endocrinology,2004;145:26532659; Zander M et al,Lancet,2002;359:824830; Ahrn B,Curr Diab Rep,2003;3:365372; Buse JB et al. In,Williams Textbook of Endocrinology,. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,Hyperglycemia,DPP-4,抑制剂作用机制：胰岛素促泌与胰高糖素抑制,Glucagon,from alpha cells (GLP-1),Glucose dependent,Release of incretins from the gut,Pancreas,-cells,-cells,Insulinincreases peripheral glucose uptake,Ingestion of food,GI tract,insulin and glucagon reduce hepatic glucose,output,Inactive incretins,Improved Physiologic,Glucose Control,DPP-4 Enzyme,DPP-4,Inhibitor,X,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,DPP4,抑制剂佳维乐可有效满足,T2D,患者个体化的治疗选择,体重,不良反应,低血糖,费用,疗效,降糖疗效可靠,个体化治疗的核心需求,低血糖风险低,无体重增加,无重大不良事件,可接受的费用,Inzucchi SE et al.,Diabetes Care,. 2012 Apr 19. Epub ahead of print,内容,一：,2,型糖尿病发病机制,二：,2,型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择,三：,2,型糖尿病,B,细胞功能缺陷及药物选择,四：,2,型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择,五：联合治疗,2,型糖尿病致病机理,胰岛素,(,分泌,),缺陷,对血糖变化不能作出灵敏分泌反应,第一时相反应减弱、消失,第二时相分泌延缓,第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正,常，但对高血糖而言仍为不足,第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常,由部分代偿转为失代偿状态,病因：遗传因素、后天因素,讨论内容,正常人的胰岛素分泌,2型糖尿病人的胰岛素分泌,早期（第一）分泌时相缺如的后果,正常人的胰岛素分泌,合成的胰岛素储存在,b,细胞内，通过,细胞排粒作用，释放入血液,细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,Ca,+,增加微管微丝活动，加速,细胞颗粒的移动,基础分泌量：约24,U,，,进餐刺激：24,U,左右,正常人的胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌,进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内,两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,500,400,300,200,100,0,0600,1200,1800,2400,0600,胰,腺,胰,岛,素,分,泌,pmol/min,时间,胰岛素分泌的生理模式,基础胰岛素分泌,每餐食物吸收完毕后,(post-absorptive),夜间胰岛素分泌,负荷后胰岛素分泌,静脉葡萄糖负荷后,1,次静脉快速推注葡萄糖后,高血糖钳夹试验，将血糖维持,在高水平,口服葡萄糖负荷后,(OGTT),混合餐后胰岛素分泌,“第,1,相胰岛素分泌” 或快速,(,急性,),胰岛素反应,(AIR),受试者空腹状态，快速,(1,分钟内,),静注葡萄糖,20,克或,25,克,连续采血测血糖及胰岛素,糖耐量正常,(NGT),者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值,继而快速,(,在,10,分钟内,),下降,此为“第,1,相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”,第,2,相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第,2,相分泌较为低平,快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应,高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌,滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖,98 mg/dl,或更高,正常人在,10,分钟内出现快速胰岛素释放,(AIR),AIR,过后，血胰岛素下降,在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平,IGT,及早期,T2DM,、,AIR,明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平,OGTT,时早期胰岛素分泌的特点,OGTT,中,NGT,者血清胰岛素,30,分钟,达峰值 此反映胰岛素,早期分泌,讨论内容,正常人的胰岛素分泌,2型糖尿病人的胰岛素分泌,早期（第一）分泌时相缺如的后果,餐后血糖定义及状态,2型糖尿病患者静注葡萄糖 后的血浆胰岛素应答减低,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病,-,健康对照,IRI,U/ml,60,40,20,0,-60,10,0,5,分钟,精氨酸 2.5,g,葡萄糖 20,g,-60,10,0,5,在2型糖尿病，早期相的胰岛素分泌缺失,Ward WK et al.,Diabetes Care,1984;7:491502,正常人,2,型糖尿病人,20g,葡萄糖,300306090120,120,100,80,60,40,20,0,时间 (分钟),Plasma insulin (U/ml),20g,葡萄糖,300306090120,时间,(,分钟,),120,100,80,60,40,20,0,Plasma insulin (U/ml),OGTT,时早期胰岛素分泌的特点,OGTT,中,NGT,者血清胰岛素,30,分钟,达峰值， 此反映胰岛素,早期分泌,IGT,、早期糖尿病、胰岛素,峰后,延表示其,早期分泌减弱,，而,后期,(60,分钟以后,),胰岛素分泌,增高,(,高血糖刺激所致,),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(,n=16),800,6,am,时 间,10,am,2,pm,6,pm,10,pm,2,am,6,am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(,n=14),胰岛素分泌速率,pmol/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,2型糖尿病胰岛素分泌的搏动,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,500,400,300,200,100,0,0600,1200,1800,2400,胰,腺,胰,岛,素,分,泌,pmol/min,时间,060,500,400,300,200,100,0,0600,1200,1800,2400,0600,胰,腺,胰,岛,素,分,泌,pmol/min,时间,2型糖尿病胰岛素原的分泌,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,非糖尿病者,2,型糖尿病患者,pmol/L,胰,岛,素,原,150,100,50,0,60,120,240,0,180,时间（分钟）,800,400,0,60,120,240,0,180,胰,岛,素,pmol/L,时间（分钟）,B,细胞功能减退趋势,Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995,1086420246,12,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病人胰岛素分泌特点,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答,缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答,餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态,胰岛素分泌搏动小而不规则,胰岛素原分泌增加,胰岛素分泌逐年减少,讨论内容,正常人的胰岛素分泌,2型糖尿病人的胰岛素分泌,早期（第一）分泌时相缺如的后果,早期胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生,直接作用于肝脏，抑制肝糖输出,抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏,抑制胰高糖素分泌,减轻餐后血糖上升,减轻后期的高胰岛素血症,一相释放消失可预测,IGT,和糖尿病的发生*,餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905,-,细胞膜上的胰岛素等待释放,早期胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖,餐后高甘油三酯血症,餐后血游离脂酸得不到有效控制,餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，,导致高胰岛素血症，增加低血糖,改善胰岛素早期分泌的措施,外源性胰岛素替代,正规胰岛素,快速胰岛素类似物,Lyspro,、,Aspart insulin,快速促胰岛素分泌剂,那格列奈,(,唐力,),瑞格列奈,(,诺和龙,),小,结,胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关,第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂毒性）,第一相胰岛素分泌的缺失引起肝糖调节的紊乱，引起餐后血糖的增高,第一相胰岛素释放的重建是控制餐后高血糖的有效手段,内容,一：,2,型糖尿病发病机制,二：,2,型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择,三：,2,型糖尿病,B,细胞功能缺陷及药物选择,四：,2,型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择,五：联合治疗,胰岛素抵抗,(Insulin Resistance, IR),定义,IR,是指机体对一定量胰岛素,(INS),反应性减低的一种异常生理状态,IR,主要反映,INS,对葡萄糖摄取和代谢的损害,对胰岛素抵抗的反应,:,胰腺的,-,细胞,对胰岛素抵抗的反应,:,胰腺的,-,细胞,胰岛素抵抗,基因,环境,高胰岛素血症,(,葡萄糖水平正常,),高血糖症,(,相应的胰岛素缺乏,),异常,-,细胞,正常,-,细胞,遗传性的与获得性的影响,遗传性,获得性,少见,突变,胰岛素受体,葡萄糖转运子,信号蛋白,常见形式,大量未经确认的,较少运动,饮食过量,老龄化,用药,高血糖,FFA,升高,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗发生机理,一细胞水平的缺陷,肝细胞的缺陷,肌细胞的缺陷,脂肪细胞的缺陷,二受体与分子水平的缺陷,细胞分泌正常结构及正常量的胰岛素,所分泌的胰岛素运转至胰岛素的靶细胞,胰岛素与靶器官膜上的特异受体相结合,胰岛素与受体结合后胰岛素的信号一步步向细胞内转导，激活一系列细胞内的级联过程和网络途径。,P85,PI-3K,细胞浆膜,GLUT- 4,胰岛素受体,蛋白合成,脂肪合成,糖原合成,IRS-1,IRS-1,胰岛素信号传导系统与胰岛素抵抗,GLUT-4=,葡萄糖转运因子,-4,P85=,胰岛素结合亚单位,胰岛素,+,酪氨酸磷酸化,（一）受体前缺陷,胰岛素抗体形成,胰岛素分子结构异常,胰岛素降解加速,胰岛素的拮抗激素的作用,（二）受体缺陷,受体数目及亲和力降低,受体基因突变：,（三）受体后缺陷,胰岛素受体家族异常,葡萄糖载体蛋白异常,细胞内葡萄糖磷酸化障碍,线粒体氧化磷酸化障碍，糖原合成减少,己糖胺,/,葡糖胺代谢途径活性增高,游离脂肪酸增多,脂肪细胞因子的作用,胰岛素抵抗综合征,高胰岛素血症,糖耐量异常和型糖尿病,高血压,甘油三酯升高,高密度脂蛋白降低,向心性肥胖,小而密,LDL,升高,餐后脂血症,内皮功能障碍,纤溶系统异常,(PAI-1,纤维蛋白原等,),多囊卵巢综合征,高尿酸血症,高瘦素血症,微量白蛋白尿,“,经典的,”,描述,“,扩充后,”,的描述,代谢综合征,WHO1999,年工作定义,至少,1,项,+,至少,2,项,代谢综合征,2,型糖尿病 肥胖,I GT,高血压,胰岛素抵抗 ,TG,升高和,/,或,HDL,降低, 微量白蛋白尿,高尿酸血症,高凝状态 诊断时并非必要,高瘦素血症 但可以是综合征的一部分,胰岛素抵抗和,PAI-1,PAI-1,在纤溶系统中起主要调节作用,存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等）中,PAI-1,的血浆水平较高,纤溶系统的途径,组织纤溶酶原,激活物（,t-PA,）,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白,纤维蛋白原,降解产物,血栓降解,胰岛素抵抗者,PA1-1,升高 在纤溶系统中的作用途径,组织纤溶酶原激活物,(,t-PA,),1,型纤溶酶原激活物抑制剂（,PAI-1,）,纤溶酶原,纤溶酶活性,血栓形成,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗的处理,减轻体重，尤其是腹型肥胖的病人,必要时可服用增强胰岛素敏感性的药物,生活方式对体重的影响,肥胖,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,体重增加,脂肪,剩余热量,各种疾病,热量摄入 活动,增强胰岛素敏感性的药物,双胍类降糖药物,二甲双胍,(,格华止,),胰岛素增敏剂,吡格列酮,内容,一：,2,型糖尿病发病机制,二：,2,型糖尿病肠促胰岛素的缺陷及药物选择,三：,2,型糖尿病,B,细胞功能缺陷及药物选择,四：,2,型糖尿病胰岛素抵抗及药物选择,五：联合治疗,2010,版,中国,2,型糖尿病防治指南,一线药物：二甲双胍、促泌剂、,-,糖苷酶抑制剂,2010,版,中国,2,型糖尿病防治指南,如血糖控制不达标,(HbA1c7.0%),，则进入下一步治疗,主要治疗路径 备选治疗路径,二甲双胍,胰岛素促分泌剂,或,-,糖苷酶抑制剂,基础胰岛素,或,预混胰岛素,胰岛素促分泌剂,或,-,糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物或,DPP-IV,抑制剂,基础胰岛素,+,餐时胰岛素,或,每日,3,次预混胰岛素类似物,基础胰岛素,或,预混胰岛素,胰岛素促分泌剂或,-,糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物或,DPP-IV,抑制剂,GLP-1,受体激动剂,一线药物治疗,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,生,活,方,式,干,预,AACE/ACE,糖尿病,血糖,控制的路径,生活方式干预,单药治疗,二甲双胍,噻唑烷二酮,DPP-4,酶抑制剂,糖苷酶抑制剂,HbA1c 6.5-7.5%,双药治疗,二甲双胍,GLP,1,或,DPP-4,噻唑烷二酮,格列奈或磺脲类,噻唑烷二酮,GLP,1,或,DPP,4,二甲双胍,考来维仑,糖苷酶抑制剂,2-3,个月,2-3,个月,三药治疗,二甲双胍,GLP,1,或,DPP-4,噻唑烷二酮,格列奈或磺脲类,2-3,个月,胰岛素,辅助用药,HbA1c 7.5-9%,双药治疗,二甲双胍,GLP,1,或,DPP-4,或噻唑烷二酮,磺脲类或格列奈,2-3,个月,三药治疗,二甲双胍,GLP,1,或,DPP-4,噻唑烷二酮,GLP,1,或,DPP-4,磺脲类,噻唑烷二酮,胰岛素,辅助用药,HbA1c,9%,未经治疗,2-3,个月,已治疗,有症状,无症状,胰岛素,辅助用药,二甲双胍,GLP,1,或,DPP-4,磺脲类,噻唑烷二酮,GLP,1,或,DPP-4,噻唑烷二酮,胰岛素,辅助用药,Helena W. Rodbard, et al.,ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 No. 6 September/October 2009,ADA,与,EASD,共识强调联合治疗：,1. Nathan DM et al,Diabetes Care,.,2009 Jan;32(1):193-203. Epub 2008 Oct 22 2. Inzucchi SE et al.,Diabetes Care,. 2012 Apr 19. Epub ahead of print,复习题,糖尿病的定义和诊断标准,2型糖尿病的发病机制,肠促胰岛素的作用和,DPP-4,的作用,胰岛素分泌的早期时相的意义,胰岛素抵抗的定义,联合药物治疗的意义,谢谢,！,