HBV相关性肝癌抗病毒治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,HBV相关性肝癌抗病毒治疗,HBV相关性肝癌抗病毒治疗HBV相关性肝癌抗病毒治疗,乙肝是一危害全球健康的问题,全世界有3.5亿慢性携带者,超过20亿人感染过乙肝病毒,全球60亿人中有3/4生活在乙肝流行区,最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症,每年超过100万人死于,HBV,感染,是全球范围内第9位死因,世界其它地区,亚太地区75%,75%,的长期慢性携带者来自亚太地区,2,30 - 50,年,乙肝感染的进程,急性感染,慢性肝炎,肝硬化,肝癌,死亡,慢性携带者,恢复,肝硬化,恢复,死亡,静止期,肝硬化,3,4,由,HBV携带状态进展转化为HCC的比率(台湾),研究者 样本数 平均随访期,(年) 粗年转化率(%),Beasley(1981) 3032 3.3 0.27,Beasley(1988) 3414 8.9 0.47,5,由,CHB状态进展转化至HCC的比率(台湾),研究者 样本量 平均随访期,(年) 粗年转化率(%),Beasley(1981) 390 3.3 0.62,Beasley)1988) 407 8.9 0.77,Liaw(1986) 432 2.2 0.83*,Lo (1982) 52 3.8 1.0,* 年龄,35岁的患者为2.8,6,由,CHB状态进展转化至肝硬化的比率,研究者 样本量 平均随访期,(年) 粗年转化率(%),Ikeda(1998) 662(日本) 4.1 2.4,Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5 3.3,Lo (1982) 52(台湾) 3.8 4.0,Liaw(1988) 509(台湾) 2.9 2.4,7,由肝硬化进展转化至,HCC的比率(台湾),研究者 样本量 平均随访期,(年) 粗年转化率(%),Beasley(1988) 40 8.9 2.2,Liaw(1989) 76 2.9 2.8,Chen(1994) 657 5.0 3.5,Lo(1982) 24 3.8 4.4,8,关于cccDNA,(共价闭合环状DNA-Covalently,closed circular DNA),是,HBV DNA,复制的模板,;,DHBV实验证明: 感染后,cccDNA,先经9,20,h,早期,扩增期,再经约4,d,的,持续扩增期，,cccDNA增加,50,100倍,即保持,稳,定;,人感染,HBV,后，cccDNA 在核内通过构象变化及,组蛋白组装成稳定的核蛋白复合体亚群, 使半,衰期延长。,推断为10,100,d。,9,cccDNA池及稳定,胞核内cccDNA像水池有进有出,并有双重来源,保障其稳定:,入侵感染的病毒直接进入胞核内;,新合成的 rcDNA(relaxed circular，松弛环状)从,胞浆移到胞核内。,cccDNA稳定的调节:,如使前S/S减少, 少量的包膜蛋白可促进rcDNA入,核转成cccDNA；,肝细胞生长周期对cccDNA的影响。,如,G,1,期,HBV-DNA循环入核生成cccDNA，且病毒成熟,少，但随cccDNA的聚集,致病毒合成增多；,S期,HBV-DNA 入核少,大部分成熟并释放,几个半,衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也减少；,cccDNA的稳定,是病毒持续感染,病情慢性化和病毒难以清除的原因。,10,我国,HBV基因型主要为B和C型,A,型：西欧、北欧、北美、中非,B,型：东南亚、中国、日本,C,型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区,D,型：地中海盆地、中东、印度,E,型：非洲,F,型：美洲原住居民、波利尼西亚,G,型：美国、法国,自发性,HBeAg,血清转换：,B,早于,C,肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：,C B,对干扰素治疗应答：,A,优于,D,，,B,优于,C,11,慢性,HBV感染难治的原因,整合性感染，,cccDNA,难以清除,免疫低应答，尤见于幼年性感染,复制环节多，靶点难以选择,存在肝外感染,如胆管上皮细胞、肾系膜细胞、,胰岛细胞和淋巴细胞，病毒储藏库,基因变异或准种性感染,耐药,不能坚持长期治疗,12,HBV在人体内动力学研究,健康肝细胞的半衰期是,200,余天。,乙型肝炎患者自体每日可清除外周血中大,量HBV。HBV的半衰期为1.2天(26.4h)；血,清中HBV DNA在1天以后，约有50%是新复制,的病毒。,13,肝细胞的慢性感染是由病毒,cccDNA,池维,持的。,cccDNA,的半衰期,33,70,天，必须,不断复制以产生子代,DNA,，部分子代,DNA,再进细胞核，形成新的,cccDNA,。,HBV在人体内动力学研究,14,HBV感染时肝细胞的消长情况,感染肝细胞半衰期为,10,100天,肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性。当肝脏炎症明显时，感染肝细胞半衰期约为,10天。当肝脏炎症较轻时，感染肝细胞的半衰期约为100天。,cccDNA及肝细胞,“,共存亡,”,尤其是炎症静止时,感染肝细胞相对寿命较长,cccDNA很难清除。,15,中国,HCC患者发病多及HBV感染相关且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。,合并HBV感染的HCC患者，外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃，加重肝功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。,16,一项回顾性大样本队列研究分析了,20032010年台湾地区100 938例HCC患者的临床预后，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术，对照组4051例未予NAs，518例术后予以NAs治疗（不含ADV）。,经随访观察，NAs组复发率为20.5%，对照组为43.6%（,P,0.0001；NAs组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（,P,0.001）,17,该研究观察,NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（,P,0.001）；,6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（,P,0.001）；,Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立重要因素（HR：0.67；95%CI 0.550.81；,P,0.001）,18,亦有,Meta分析收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结果证实NAs组HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（,P,= 0.04），比数比（oddsratio，OR）为0.59（95%CI 0.350.97）；,就总体病死率而言，NAs组（38%）明显低于对照组（42%）（,P,0.001），OR为0.27（95%CI0.140.50），提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低患者病死率,19,IFN 对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用。,Sun等RCT研究选择HCC根治术后的患者，IFN 组治疗18个月的复发率为36.4%，而对照组为49.2%（P=0.0485）；,停用IFN 后随访18个月，IFN 组复发率为32.9%，对照组为23.2%（P=0.2292）,HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN 可降低HCC的复发率，有助于提高患者的生存率。,20,HBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeAg阳性,多因素分析提示年龄大、Child-PughB级、RFA治疗后未应用抗病毒治疗和射频消融（RFA）治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素。,该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0或A期的HCC患者经过RFA局部治疗，仍应予以抗病毒治疗，以减少HCC复发，提高生存率,21,手术治疗对于低病毒载量,(HBV DNA 2000IU/mL)的HCC患者也可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者，因此强调应首选快速、强效、低耐药的抗病毒药物,22,HBV DNA阴性肝癌,HBV相关性HCC部分患者检测HBV DNA为阴性者应防范HBV再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）的持续存在。,20世纪90年代的国外数据提示HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活的发生率约为2%，国内小样本报道HBV再激活比率为14.3%。HBV相关性HCC患者肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗后HBV再激活率较高，约为15%30%,23,HBV,相关性,HCC,确诊后检测,HBV DNA,阴性接受,TACE,、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用,NAs,治疗，以避免,HBV,再激活。,治疗期间和治疗后需密切监测,HBV DNA,，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）,HBV DNA,均为阴性者可以根据病情停止,NAs,治疗或持续治疗,6,个月；如监测过程中,HBV DNA,出现阳转，则患者需要长期治疗。,HBV,相关性,HCC,检测,HBV DNA,阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视,HBV,再激活，并密切监测,HBV DNA,；如监测过程中,HBV DNA,阳性且间隔,2,周复查仍为阳性，则可选择,NAs,长期治疗,24,HBV,相关性,HCC,患者应用,NAs,可选择拉米夫定（,LAM,）、阿德福韦酯（,ADV,）、替比夫定（,LdT,）、恩替卡韦（,ETV,）和替诺福韦酯（,TDF,）。,出现耐药的患者术后复发率也明显高于未耐药患者，建议优先选择强效高耐药屏障药物（,ETV,或,TDF,）。,25,HBV,相关性,HCC,患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择,IFN,辅助治疗。,肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用,IFN,；,Child-Pugh,评分,B,级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至,5 MU,，每周,3,次，疗程,618,个月。,IFN,治疗至,12,周，如检测患者,HBV DNA,仍阳性，建议加用,NAs,（除,LdT,外），或改用,NAs,治疗,如患者证实无肝硬化背景，可选择聚乙二醇（,Peg,）,IFN,治疗。,26,HBV,相关,HCC,患者应在恰当选择,HCC,治疗措施的基础上积极进行抗,HBV,治疗，并且建议优先选择强效低耐药的,ETV,或,TDF,IFN ,既可抗病毒、肝纤维化，又可以达到抗肿瘤的效果，可延迟肿瘤复发，延长患者的中位生存期。如患者能耐受,IFN ,治疗，亦可选,IFN ,抗病毒治疗,27,谢谢！,