ARB肾脏保护作用课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ARB的肾脏保护作用,慢性肾脏病,（,C,hronic,K,idney,D,isease）,肾损害3个月，伴/不伴肾小球滤过率（GFR）的降低，表现为：,有肾脏病理异常，或,有肾脏损害的指标，如血、尿检查异常，或影像学检查异常,GFR60ml/min/1.73m,2,3个月，有或无肾损害,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）,：,American Journal of Kidney Diseases, February 2002,CKD的分类,根据诊断,疾病 主要类型（例如）,糖尿病肾病,非糖尿病肾病,移植性疾病,1型和2型糖尿病,肾小球疾病,(自身免疫性疾病，全身感染 ，药物，瘤形成 ),血管疾病,(大血管疾病，高血压，微血管病 ),小管间质性疾病,(泌尿道感染，结石，阻塞，药物毒性 ),囊性病 (多囊性肾病 ),慢性排斥反应,药物毒性(环孢霉素或 他克莫司),复发性疾病(肾小球疾病),移植性肾小球病,微白蛋白尿累积发生率,(%),K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）,：,American Journal of Kidney Diseases, February 2002,CKD的分期,分期,描述,GFR(ml/min/1.73m,2,),1,有肾损伤，GFR正常或升高,90,2,有肾损伤，GFR轻度,60-89,3,GFR中度 ,30-59,4,GFR严重 ,15-29,5,肾衰竭,15(或透析),K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）,：,American Journal of Kidney Diseases, February 2002,CKD持续进展的主要原因,高血压,蛋白尿,肾小球内细胞增殖和细胞外基质积聚,高血压的,严重程度,慢性肾脏疾病（CKD）进展历程,150,120,90,60,30,15,0,GFR,ml/min/1.73m,2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,高血压和蛋白尿,是慢性肾脏病进展的重要危险因素,第1阶段,高灌注,第2阶段,肾功能轻度,第5阶段,ESRD,ESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植,第3阶段,肾功能中度,第4阶段,肾功能重度,Segura J,et al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49,心血管和肾脏,危险,AII 受体,(AT,1,亚型),血管收缩,血压升高,醛固酮分泌,交感神经激活,血管紧张素原,A I,A II,肾素血管紧张素系统,(RAS),的作用机制,血管紧张素II对肾小球血液动力学的影响,Angiotensin II (),Angiotensin II (+),血管紧张素II引起出球小动脉的收缩，由于入球小动脉NO的分泌，拮抗血管紧张素II的作用而不引起入球小动脉收缩，肾小球内压力增高。,结果,肾小球出现病理改变：,高灌注、高压力、高滤过,ECM成份,胶原沉积增加,金属蛋白酶,胶原降解减少,细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,Ang-II,TGF-,1 mRNA,TGF-1,溶酶体功能,滤过蛋白清理,肾脏组织结构改变蛋白漏出,蛋白尿,RAS的作用机制,PAI-1,血管紧张素II -,直接与间接的靶器官损伤,Ang,死亡,肾小球滤过率下降,蛋白尿,/,白蛋白尿,肾小球硬化,醛固酮增多,肾衰,左室肥大,纤维化,重塑,凋亡,血管收缩,血管肥大,内皮功能障碍,动脉硬化,卒中,高血压,血栓,心律失常,心衰,心梗,AT,1,受体,血管重构,Dzau VJ. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22(suppl 5):S1-S9.,2007 ESH/ESC 高血压指南指出：,防止肾功能不全进展的两项基本要求：,a,严格控制血压,（,1 g/d则应更低）,b,降低尿蛋白水平,，使其尽可能接近正常,严格控制血压： 目标血压越低， 肾功能衰退越慢,Bakris GL.,Diabetes Res,1998;39(suppl):S35-42.,平均动脉压 (mm Hg),GFR 下降(ml/min/year),-10,-8,-6,-4,-2,0,98,100,102,104,106,108,110,r = 0.66; p 0.05,对2型糖尿病肾病患者经过3 年以上的研究发现,多个大型心血管疾病的临床试验显示出血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对肾功能具有保护作用,因此,JNC7中ARB是慢性肾病强制性适应证,醛固酮拮抗剂,强制性适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,Chobanian A, et al. JAMA 2003;289:2560-72,2007 ESH/ESC 高血压指南指出：,2007 ESH/ESC高血压指南指出，,ARB,是,肾功能不全,、,蛋白尿,、,终末期肾功能衰竭,首选的抗高血压药之一,2007 ESH/ESC 高血压指南.,J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.,血管紧张素,受体拮抗剂（ARB）肾脏保护的机制,AII 受体,(AT,1,亚型),血管舒张,血压下降,醛固酮分泌,降压作用的主要,机制: 抑制 A-II,与 AT,1,的结合,交感神经激活,血管紧张素原,A I,A II,ARB,*,The clinical significance of this pathway has not been established,AII拮抗剂(ARB)的作用机制,ARB独特肾保护作用的基础高选择性阻断AT,1,出球动脉,入球动脉,入球动脉舒张,AT1受体被阻断,出球动脉舒张,AT2受体兴奋,代文,：对AT1受体亲和力最高、 AngII的阻断 作用最强的ARB,J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20.,Drugs,2002,51:820-45.,J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.,对AT1/AT2受体的选择性,30000,25000,20000,15000,10000,5000,0,缬沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦,30000,10000,8500,3000,1000,MARVAL,研究,M,icro,A,lbuminuria,R,eduction,with,VAL,sartan,缬沙坦,减少微量白蛋白尿研究,MARVAL研究,设计,多中心, 双盲, 随机, 活性,对照,平行组,研究,332例入组,缬沙坦组169例,80,mg/,天,氨氯地平组163例,5,mg/,天,缬沙坦组每日,平均剂量122mg,氨氯地平组每日,平均剂量8mg,完成试验,例数146例,完成试验,例数145例,0,4,8,12,18,24,-60,-40,-20,0,20,(p, 0.001),-8%,-44%,AER,的,变化,代文,氨氯地平,时间(周),两组降压,疗效相同,代文,显著降低白蛋白排泄率（,AER,）,-11.2,-6.6,-11.6,-6.5,SBP,DBP,与基线相比 24 周,平均,BP 变化,Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8,(mm Hg),(%),代文,氨氯地平,高血压,亚组的血压改变和,UAER,百分比改变,Circulation. 2002;106:672-8,基线,SBP,(mmHg),DBP,(mmHg),0,40,80,120,160,研究,结束,SBP,(mmH),DBP,(mmH),0,40,80,120,160,0,40,80,120,代文,氨氯地平,基线,4,8,12,18,24,p,0.001,代文,(n=107),氨氯地平 (n=109),正常血压亚组的,UAER,百分比改变,0,40,80,120,基线,4,8,12,18,24,p,0.001,代文,氨氯地平,Circulation. 2002;106:672-8,基线,SBP,(mmHg),DBP,(mmHg),0,40,80,120,160,终点,SBP,(mmHg),DBP,(mmHg),0,40,80,120,160,氨氯地平 (n=54),代文,(n=62),代文,组有更多患者恢复至正常白蛋白尿水平,恢复至正常白蛋白尿*水平的患者,Circulation. 2002;106:672-8,0,5,10,15,20,25,30,35,P,=0.001 与氨氯地平相比,14.5%,29.9%,* 定义为 UAER 20,g/min,(%),代文,氨氯地平,MARVAL研究的主要结果,在2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者中，与氨氯地平组相比，代文,组,血压降低幅度相同,白蛋白排泄率（AER）显著降低,恢复至正常白蛋白尿水平的患者显著增多,均可降低正常血压和高血压亚组患者的,AER,代文,降低微量白蛋白尿是超越降压的作用,*p0.001 vs.160 mg（30 周vs. 4 周）,代文,160mg，320mg强效降低蛋白尿，优异的量效比！,代文 160 mg (n=130),代文 320 mg(n=130),代文 640 mg (n=131),30周时UAER,较基线变化率 (%),-25%,-51%*,-49%*,-55,-45,-35,-25,-15,-5,在降压相同的情况下，代文320mg比160mg更显著降低蛋白尿，说明大剂量代文降低蛋白尿作用独立于降压之外,代文640mg在降压幅度稍大的情况下，并未比320mg表现出更强的降低蛋白尿作用,DROP研究结果：,Hollenberg et al.,J Hypertens,2007; 25:1921-1926.,小 结,血管紧张素II在肾脏事件链发生发展中起到重要作用。,ARB通过降低血压、降低肾小球内“三高”及抑制肾小球内细胞增殖、减少细胞外基质积聚起到肾保护的作用。,代文具有高选择性AT1受体阻断的ARB，拥有强效降压和独立于降压之外的肾保护作用。,谢谢啦！,祝下午采摘愉快！,