Chap6芳酸类药物分析

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章,芳酸类药物的分析,了解苯甲酸类药物、水杨酸类药物的结构特征,理解苯甲酸钠、阿司匹林、对氨基水杨酸钠的构性关系和,质量分析方法,掌握阿司匹林、苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠鉴别试验、杂,质检查方法和含量测定方法,知 识 目 标,1,Chap6目录,概述,第一节,苯甲酸类药物分析,第二节,水杨酸类药物分析,第三节,其他芳酸类药物的分析,2,羧基直接与芳香环相连的化合物称芳酸。芳酸及其酯类药物的结构特点是：,结构中有,羧基、酯键,和苯环；,有些药物有,酚羟基、芳伯氨基,概 述,3,第一节 苯甲酸类药物的分析,苯甲酸及其钠盐,结构,理化性质,鉴 别,检 查,含量测定,4,一、,苯甲酸及其钠盐的结构、主要理化性质与分析方法,二、,苯甲酸及其钠盐的分析,第一节 苯甲酸类药物的分析,5,2.羧基,4.苯环,3.芳酸,1.在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中微溶，在沸水中溶解；其钠盐在水中易溶，乙醇中略溶,2.酸性，用于定量,3.三氯化铁呈色反应,4.共轭双键，紫外吸收,1.溶解性,苯甲酸及其钠盐的结构、主要理化性质与分析方法,第一节 苯甲酸类药物的分析,返 回,6,二、苯甲酸及其钠盐分析,（一）鉴别试验,1. 三氯化铁反应,苯甲酸钠与FeCl,3,试液生成赭色沉淀。,7,2.分解产物的反应,苯甲酸钠升华试验：苯甲酸钠加硫酸，加热，可见白色苯甲酸凝结在试管内壁。,此反应收载于中国药典（2010版）附录“一般鉴别试验”中。,3.红外光谱法（IR法）,比较供试品红外图谱与对照图谱应一致。,8,(二)含量测定,（一）苯甲酸直接酸碱滴定法,基本原理,：苯甲酸酸性较强，水中溶解度小，而钠盐溶解度大。故以,为溶剂,用,滴定液直接滴定， 以,为指示剂。,乙醇,稀,NaOH,酚酞,9,【,实例分析,】,苯甲酸的含量测定,取苯甲酸约0.25g,精密称定，得0.2478g。加中性稀乙醇（对酚酞指示液显中性）25ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1033mol/L)滴定，消耗滴定液19.72ml，每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L) 相当于12.21mg 的C,7,H,6,O,2,。,10,分析：,苯甲酸的百分含量,F,苯甲酸的百分含量,100.4, ,11,（二）苯甲酸钠的双相滴定法,基本原理：,苯甲酸钠易溶于水，苯甲酸易溶于乙醚，在,和,组成双相体系中，以,为指示剂，用,直接滴定水相的苯甲酸钠，生成的苯甲酸溶于乙醚，降低了水相的酸性，增大滴定突越，使滴定完全，定量准确。,乙醚,水,甲基橙,HCl,12,【,实例分析,】,苯甲酸钠的双相滴定法,取苯甲酸钠约1.5g，精密称定得1.574g，置,分液漏斗,中，加,水,25ml，振摇使溶解。加,乙醚,50ml，,甲基橙,2滴，用,盐酸,滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴边振摇，至水层显,橙红色,；分取水层，置具塞,锥形瓶,中，乙醚层用水5ml 洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚20ml，继续用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴边振摇，至水层显持续的橙红色，消耗盐酸滴定液21.52ml。已知每1ml盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于72.06mg的C,7,H,5,NaO,2,。,13,分析：,1.在分液漏斗中滴定的原因：为了后面方便分液,2. 分离水和醚层后，用水洗乙醚层，目的：将溶于乙醚的微量苯甲酸钠提取到水中，继续滴定，使苯甲酸钠滴定完全，减少误差。,3.HCl总量：两次滴定之和,14,苯甲酸钠的百分含量,98.76,15,第二节 水杨酸类药物分析,一、,阿司匹林结构与理化性质的关系,二、,水杨酸、对氨基水杨酸钠、贝诺酯的结构与理化性质关系,三、,阿司匹林及其它芳酸类药物的分析,16,阿司匹林结构与理化性质的关系,在乙醇中易溶，在水中难溶，分析多以乙醇为溶剂；,具游离羧基，呈酸性；,含酯键，易水解 ；,水解后生成游离的酚羟基，可与铁离子发生呈色,苯环，在紫外光区有吸收,17,酸性：用于定性、定量反应,酚羟基：FeCl,3,呈色反应,苯环：紫外吸收,水杨酸,18,苯环有何性质?,强酸弱碱盐：水溶性大，显弱碱性,酚羟基，有何性质？,芳伯氨基：重氮化偶合反应,对氨基水杨酸钠,19,酯键：水解，产生酚羟基,酯键：水解产生酚羟基,酰胺键：水解，生成芳伯氨基,苯环：UV,苯环：UV,贝诺酯,返 回,20,一、鉴别试验,（一）三氯化铁反应,含酚羟基结构的药物可与Fe,3,反应，形成有色配位化合物。,（1）,水杨酸,：加三氯化铁试液1滴，即呈紫色。,（2）,阿司匹林,：煮沸水解后，放冷，加三氯化铁试液1滴，呈紫堇色。,（3）,贝诺酯,：加入氢氧化钠试液，煮沸，放冷，滤液调成微酸性，加三氯化铁试液2滴，呈紫堇色。,21,阿司匹林和贝诺酯需水解，生成水杨酸，才能发生该反应,（紫堇色）,反应式如下：,22,第二节 水杨酸类药物分析,（二）水解反应,阿司匹林酯键在碱性条件下水解后，生成水杨酸钠和醋酸钠，溶解度明显改变，故可利用溶解度差异观察溶解与沉淀的的现象；酸化水解液时，可闻到醋酸臭味。,23,（三）重氮化偶合反应,贝诺酯由,阿司匹林,和,对乙酰氨基酚,酯化而成。在酸性条件下加热水解，生成对氨基酚，呈芳香第一胺反应。,供试品,稀盐酸，煮沸，滤过,滤液,猩红色,亚硝酸钠、碱性-萘酚,24,（四）紫外吸收光谱法,贝诺酯溶液，在240nm 的波长处有最大吸收，按干燥品计算，吸收系数（ ）为 730 760 。,（五）红外吸收光谱法,水杨酸、阿司匹林、贝诺酯、对氨基水杨酸钠均该法，图谱应与对照的图谱一致。,对氨基水杨酸钠水溶液还可呈钠盐鉴别反应,25,二、杂质检查,（一）阿司匹林的杂质检查,阿司匹林原料主要控制的特殊杂质有,“,溶液的澄清度,”,“,水杨酸,”,“,易炭化物,”,26,1.溶液的澄清度,本项目主要检查,碳酸钠,试液中不溶性杂质。这些杂质是未反应的,酚类,、或副反应产生的,无游离羧基,的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。,阿司匹林有羧基，溶解于碳酸钠试液。,醋酸苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸苯酯,27,2.游离水杨酸,水杨酸可由合成过程中或阿司匹林在贮藏过程中产生。水杨酸对人体有毒，并有刺激性，其进一步氧化产物使药物变色，影响药物的质量。故应严格控制阿司匹林中的水杨酸。,检查原理:水杨酸有酚羟基，可与Fe,3,反应呈,紫堇色,，而阿司匹林没有酚羟基，不能发生此反应。,28,【,实例分析,】,阿司匹林中游离水杨酸检查,取本品0.10g ，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，,立即加,新制的稀硫酸铁铵溶液1ml ，摇匀；,30秒钟内如显色,，与水杨酸对照液比较，不得更深(0.1)。,29,注意点：立即加新制的稀硫酸铁铵：防止阿司匹林水解；,显色不超过30秒钟：防止反应时间过长而有新生成的水杨酸干扰,；,配制水杨酸对照液时加冰醋酸：与供试液平行,30,3.易炭化物,本项目检查被硫酸碳化而呈色的低分子有机杂质,31,三、含量测定,（一）阿司匹林原料药的直接酸碱滴定法,1.基本原理：,阿司匹林结构中有羧基有酸性（Ka10,5,），可用,氢氧化钠滴定液,直接滴定。滴定生成的,乙酰水杨酸钠,偏碱性，故用,酚酞,为指示剂,32,【,实例分析,】,阿司匹林原料的含量测定,取本品约0.4g，精密称定，加,中性乙醇,（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用,氢氧化钠滴定液(0.1mol/L),滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg 的C,9,H,8,O,4,。,阿司匹林的百分含量,33,注意事项：,（1）中性乙醇：阿司匹林在乙醇中溶解度大，不易水解；乙醇中有微量乙酸等物质，故应制成中性（对酚酞指示液显中性）；,（2）为防止阿司匹林在滴定过程中水解，一要快速滴定，二要剧烈振摇，防止局部碱过浓；,（3）滴定终点后，因乙酰水杨酸钠逐渐水解，会使粉红色褪去，所以要注意判断终点,（二）阿司匹林片剂的HPLC法（从2010版）,34,课后小练习,一、单项选择题,1.取某药物约0.2g，加水20ml，平均分至两试管，一管加FeCl,3,无色；另管加热煮沸，放冷后加FeCl,3,即显紫堇色，该药物应是,2.取药物适量，加水溶解，加FeCl,3,试液，则显紫堇色。该药物应是,3.某芳酸类药物,加碳酸钠试液10ml，煮沸2min，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。该药物应是,A.阿司匹林 B.苯甲酸,C.水杨酸 D.对氨基水杨酸钠,A,C,A,35,4.检查阿司匹林中的水杨酸时，所需要的试剂有,A.硫酸铁铵 B.碳酸钠,C.硝酸银 D.醋酸钠,5.阿司匹林制剂(片、栓剂)中需要检查的杂质是,A.水杨酸 B.易炭化物,C.溶液澄清度 D.间氨基酚,7.直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，每lml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当阿司匹林的毫克数是(阿司匹林的分子量为180.16),A.18.02mg B.9.01mg C.36.04mg D.180.16mg,A,A,C,A,6.阿司匹林溶液的澄清度检查的目的是,A.检查Na,2,CO,3,杂质 B.检查特殊杂质水杨酸,C.检查不溶于Na,2,CO,3,杂质 D.检查有机小分子杂质,36,8.中性乙醇系指,A.pH值约为7.0 B.pH值约为7.56.5,C.对所用指示剂显中性 D.pH值为6.87.2,9.检查阿司匹林的澄清度，所用溶剂是,A.水 B.中性乙醇 C.碳酸钠试液 D.冰醋酸,10. 直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，所用指示剂是,A.甲基橙 B.酚酞 C.甲基红 D.结晶紫,C,C,B,11.取某药物的水溶液加三氯化铁试液，即生成赭色沉淀，该药物是,A.阿司匹林 B.对氨基水杨酸钠,C.水杨酸 D.苯甲酸钠,D,37,12.双相滴定法测定苯甲酸钠含量，所用指示剂是,A.酚酞 B.甲基橙 C.石蕊 D.结晶紫,13.具芳香第一胺鉴别反应的药物是,A.阿司匹林 B.苯甲酸钠 C.水杨酸 D.贝诺酯,B,D,14.NaNO,2,法测定对氨基水杨酸钠时加入KBr的作用是,A.加快反应的速度 B.增加主药的溶解度,C.校正HCl的浓度 D.消除杂质的干扰,A,38,15.阿司匹林原料药的含测方法是,16.苯甲酸的含测方法是,17.苯甲酸钠的含测方法是,18.贝诺酯药典采用的含测方法是,19.PAS-Na的含测方法是,A.亚硝酸钠滴定法 B.直接酸碱滴定法,C.双相滴定法 D.紫外分光光度法,B,B,C,D,A,39,20.测定苯甲酸钠双相滴定所用指示剂是,21.测定苯甲酸直接滴定所用指示剂是,22.测定PAS-Na滴定所用指示剂是,23.测定阿司匹林原料滴定所用指示剂是,A.酚酞 B.甲基橙 C.结晶紫 D.永停电位法,24.阿司匹林原料用直接滴定法，而阿司匹林片剂不能用直接滴定法的原因是,A.制剂含测方法不能与原料相同,B.片剂中阿司匹林的酸性不够强,C.片剂中不溶性辅料干扰终点的观察,D.片剂中有辅料酸的干扰,B,A,D,A,D,40,二、多项选择题,1.阿司匹林结构中可被用于其质量控制的部分是,A.苯环 B.羧基 C.酯键 D.酚羟基,2.阿司匹林的鉴别试验有,A.钠焰反应 B.三氯化铁呈色反应,C.水解反应 D.红外光谱法,3.阿司匹林的特殊杂质有,A.水杨酸 B.酚类 C.醋酸苯酯 D.苯甲酸,4.阿司匹林原料药杂质检查包括,A.水杨酸 B.间氨基酚 C.澄清度 D.溶出度,ABC,BCD,ABC,AC,41,5.阿司匹林溶液澄清度的检查是控制,A.无羧基特殊杂质限量,B.溶于碳酸钠试液中的杂质限量,C.水杨酸,D.醋酸苯酯与水杨酸苯酯限量,ACD,6.采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的作用是,A.降低水相中苯甲酸的浓度，使终点清晰,B.将滴定过程产生的苯甲酸及时萃取出水相,C.将滴定过程中的苯甲酸钠及时萃取出水相,D.使苯甲酸钠溶解,AB,42,7.用直接滴定法测定阿司匹林含量时，应,A.以水为溶剂，以甲基橙为指示剂,B.以NaOH（0.1mol/L）滴定剂,C.应在振摇下快速滴定,D.应以中性乙醇为溶剂，以酚酞为指示剂,BCD,8.可用重氮化-偶合反应鉴别的药物有,A.阿司匹林 B.贝诺酯,C.苯甲酸 D.对氨基水杨酸钠,BD,43,