TD-QA-003口服固体制剂培训

,成都通德药业有限公司,Chengdu TongDe Pharmaceutical Co.,Ltd,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,成都通德药业有限公司,Chengdu TongDe Pharmaceutical Co.,Ltd,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,口服固体制剂培训,药剂学概述,药剂学,(pharmaceutics)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。,将药物用于临床使用时，不能直接使用原料药，必须制备成具有一定形状和性质的,剂型,，以充分发挥药效、减少毒副作用、便于使用与保存等。如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等,各种剂型中的具体药品称为,药物制剂, 如乌灵胶囊、乙酰螺旋霉素片、胰岛素注射剂。,药剂学的宗旨是制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂 。,2,药物制剂组成,药物制剂是由活性成分的原料和辅料所组成，因此辅料是制剂生产中必不可少的重要组成部分，也可以说“没有辅料就没有制剂”。在药剂学中使用辅料的目的在于：,1有利于制剂形态的形成 如液体制剂中加入溶剂；片剂中加入稀释剂、粘合剂；软膏剂、栓剂中加入基质等使制剂具有形态特征。,2使制备过程顺利进行 液体制剂中加入助溶剂、助悬剂、乳化剂等；固体制剂中加入助流剂、润滑剂可改善物料的粉体性质，使固体制剂的生产顺利进行。,3提高药物的稳定性 如化学稳定剂（抗氧化剂）、物理稳定剂（助悬剂、乳化剂等）、生物稳定剂（防腐剂）等。,4调节有效成分的作用或改善生理要求 如使制剂具有速释性、缓释性、肠溶性、靶向性、热敏性、生物粘附性、体内可降解的各种辅料；还有生理需求的缓冲剂、等渗剂、矫味剂、止痛剂、色素等。,3,固体制剂类型及,特点,常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是：,与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；,制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；,药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。,4,固体剂型的主要制备工艺,在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。对于固体制剂来说物料的混合度、流动性、充填性显得非常重要，如粉碎、过筛、混合是保证药物的含量均匀度的主要单元操作，几乎所有的固体制剂都要经历。固体物料的良好流动性、充填性可以保证产品的准确剂量，制粒或助流剂的加入是改善流动性、充填性的主要措施之一。,5,固体剂型的体内吸收路径,不同剂型在体内的吸收路径,固体制剂在体内首先分散,成细颗粒是提高溶解速度，,以加快吸收速度的有效措,施之一,口服制剂吸收的快慢,顺序一般是：溶液剂,混悬剂散剂颗粒剂,胶囊剂片剂丸剂。,注：需要此过程；不需要此过程,剂 型,崩解或分散,溶解过程,吸收,片 剂,胶囊剂,颗粒剂,散 剂,混悬剂,溶液剂,6,颗粒剂,颗粒剂(Granules)是将药物与适宜的辅料混合而制成的颗粒状制剂。,颗粒剂既可直接吞服，又可冲入水中饮服。根据颗粒剂在水中的溶解情况可分类为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂及泡腾性颗粒剂。,颗粒剂与散剂相比具有以下特点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂；必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但包衣时需注意颗粒大小的均匀性以及表面光洁度，以保证包衣的均匀性；注意多种颗粒的混合物，如各种颗粒的大小或粒密度差异较大时易产生离析现象，从而导致剂量不准确。,7,颗粒剂的制备,1制软材 将药物与适当的稀释剂（如淀粉、蔗糖或乳糖等）、崩解剂（如淀粉、纤维素衍生物等）充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂制软材，像这种大量固体粉末和少量液体的混合过程叫捏合。制软材是传统湿法制粒的关键技术，粘合剂的加入量可根据经验“手握成团，轻压即散”为准。由于淀粉和纤维素衍生物兼具粘合和崩解两种作用，所以常用做颗粒剂的粘合剂。,2制湿颗粒 颗粒的制备常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过筛网，即可制得湿颗粒。除了这种传统的过筛制粒方法以外，近年来开发许多新的制粒方法和设备应用于生产实践，其中最典型的就是流化（沸腾）制粒，流化制粒可在一台机器内完成混合、制粒、干燥，因此称为“一步制粒法”。,8,颗粒剂的制备,3颗粒的干燥 除了流化（或喷雾制粒法）制得的颗粒已被干燥以外，其他方法制得的颗粒必须再用适宜的方法加以干燥，以除去水分、防止结块或受压变形。常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥法等。,4整粒与分级 在干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。因此，要对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度的均匀颗粒，这就是整粒的过程。一般采用过筛的办法整粒和分级。,5质量检查与分剂量 将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等，按剂量装入适宜袋中。颗粒剂的贮存基本与散剂相同，但应注意均匀性，防止多组分颗粒的分层，防止吸潮。,9,颗粒剂的质量检查,颗粒剂的质量检查，除主要含量外，中国药典20,1,0年版还规定了粒度、干燥失重、溶化性以及重量差异等检查项目。,1外观 颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。,2粒度 除另有规定外，一般取单剂量包装颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过4号筛的粉末总和不得过8%。,3干燥失重 取供试品照药典放法测定，除另有规定外，不得超过2.0%。,10,颗粒剂的质量检查,溶化性 取供试颗粒10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浑浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂遇水时应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。,5装量差异 单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定,卫生学检查 符合要求,标示装量/g,装量差异限度%,1.0或1.0以下,l.0以上至1.5,1.5以上至6,6以上,士10.0,士8.0,士7.0,士5.0,11,颗粒剂举例,感冒颗粒剂,【处方】 (万袋量),金银花 33.4kg 大青叶 80kg 桔梗 43kg 连翘 33.4kg 苏叶 16.7kg,甘草 12.5kg 板蓝根 80kg 芦根 33.4kg 防风 25kg,【制法】上述药材经水提、醇提并浓缩成稠膏状，加入5倍量的糖粉，混合均匀，加入70%乙醇少许，制成软材，过14目尼龙筛制粒，湿颗粒于60干燥，干颗粒过14目筛整粒，再过4号筛（65目）筛去细粉，在缓慢的搅拌下，将第项挥发油和乙醇混合液（约200ml）喷入干颗粒中，并闷30min，然后分装，密封，包装即得。,12,片 剂,片剂（Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，其外观有圆形的，也有异形的（如椭圆形、三角形、棱形等）。它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一。,片剂创始于19世纪40年代，世界各国药典收载的制剂中以片剂为最多。,近年来，随着科学技术的蓬勃发展，对片剂的成形理论也有了深入研究，随之出现了多种新型辅料、新型高效压片机等，推动了片剂品种的多样化、提高了片剂的质量、实现了连续化规模生产。,13,片剂的特点,片剂的优点： 剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；携带、运输、服用均较方便；生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低；可以制成不同类型的各种片剂，如分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以满足不同临床医疗的需要。,片剂的不足之处：幼儿及昏迷病人不易吞服；压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。,14,片剂的分类,根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、皮下给药片剂、外用片剂等。,口服用片剂有（l）普通片（compressed tablets）：药物与辅料混合、压制而成的未包衣常释片剂。,（2）包衣片（coated tablets）：在普通片的外表面包上一层衣膜的片剂。根据包衣材料不同可分为：,糖衣片（sugar coated tablets）：以蔗糖为主要包衣材料进行包衣而制得的片剂；,薄膜衣片（film coated tablets）：用羟丙甲纤维素等高分子成膜材料进行包衣而制得的片剂；,肠溶衣片（enteric coated tablets）；用肠溶材料包衣而制得的片剂，此种片剂在胃液中不溶。,（3）泡腾片（effervescent tablets）：含有泡腾崩解剂的片剂。能使片剂迅速崩解。应用时将片剂放入水杯中迅速崩解后饮用，非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。,15,片剂的分类,（4）咀嚼片（chewable tablets）：在口中嚼碎后再咽下去的片剂。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适合于小儿服用，对于崩解困难的药物制成咀嚼片可有利于吸收。,（5）分散片（dispersible tablets）：遇水迅速崩解并均匀分散的片剂（在211下水中3分钟即可崩解分散，并通过180m孔径的筛网），加水中分散后饮用，也可咀嚼或含服。,（6）缓释片（sustained release tablets）或控释片（controlled release tablets）：能够控制药物释放速度，以延长药物作用时间的一类片剂。具有血药浓度平稳、服药次数少、治疗作用时间长等优点。,（7）多层片（multilayer tablets）：由两层或多层构成的片剂。一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，这样可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果，例如胃仙-U即为双层片。,16,片剂的常用辅料,片剂由药物和辅料（excipients 或adjuvants）组成。辅料系指片剂内除药物以外的一切附加物料的总称，亦称赋形剂。不同辅料可提供不同功能，即填充作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用和润滑作用等，根据需要还可加入着色剂、矫味剂等，以提高患者的顺应性。,片剂的辅料必须具备较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应，对人体无毒、无害、无不良反应，不影响主药的疗效和含量测定,17,（一）稀释剂,稀释剂（diluents）的主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂（fil1ers）,1淀粉（starch） 淀粉有玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉，其中常用的是玉米淀粉。淀粉的性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，外观色泽好，价格便宜，但可压性较差，因此常与可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。,2糖粉（sugar） 系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎而成的白色粉末。优点是粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观，缺点是吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用 。,18,（一）稀释剂,3糊精（dextrin） 是淀粉水解的中间产物，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印及造成片剂崩解或溶出迟缓；如果在含量测定时粉碎与提取不充分，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独使用糊精，常与糖粉、淀粉配合使用。,4乳糖（lactose） 是由等分子葡萄糖及半乳糖组成，白色结晶性粉末，带甜味，易溶于水。常用的乳糖是含有一分子结晶水（-乳糖），无吸湿性，可压性好，压成的药片光洁美观，性质稳定，可与大多数药物配伍。由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶性、球形乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片,19,（一）稀释剂,5可压性淀粉 亦称为预胶化淀粉（pregelatinized starch），又称-淀粉，是新型的药用辅料。国产的可压性淀粉是部分预胶化淀粉，与国外的Starch RX1500相当。本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。,6微晶纤维素（microcrystalline cellulose， MCC） 是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性，亦有“干粘合剂”之称，可用做粉末直接压片。另外，片剂中含20%以上微晶纤维素时崩解较好。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径不同分为若干规格，如HP101、HP102、HP201、HP202、HP301、HP302等。,20,（一）稀释剂,7无机盐类 一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及碳酸钙等。其中二水硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，可与多种药物配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的含量测定有干扰时不宜使用。,8糖醇类 甘露醇、山梨醇呈颗粒或粉末状，具有一定的甜味，在口中溶解时吸热，有凉爽感。因此较适于咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。近年来开发的赤鲜糖（erithritol）溶解速度快、有较强的凉爽感，口服后不产生热能，在口腔内pH值不下降（有利于牙齿的保护）等，是制备口腔速溶片的最佳辅料，但价格昂贵。,21,（二）润湿剂与粘合剂,1纯化水（ water） 是在制粒中最常用的润湿剂，无毒、无味、便宜，但干燥温度高、干燥时间长，对于水敏感的药物非常不利。在处方中水溶性成分较多时可能出现发粘、结块、湿润不均匀、干燥后颗粒发硬等现象，此时最好选择适当浓度的乙醇-水溶液，以克服上述不足。,2乙醇（ethanol） 可用于遇水易分解的药物或遇水粘性太大的药物。中药浸膏的制粒常用乙醇-水溶液做润湿剂，随着乙醇浓度的增大，润湿后所产生的粘性降低，常用浓度为30%-70%。,22,（二）润湿剂与粘合剂,3淀粉浆 玉米淀粉完全糊化的温度是77。淀粉浆的常用浓度为8%15%。若物料的可压性较差，其浓度可提高到20%。淀粉浆的制法主要有煮浆法和冲浆法两种 。由于淀粉价廉易得，且粘合性良好，因此是制粒中首选的粘合剂。,4纤维素衍生物 将天然的纤维素经处理后制成的各种纤维素的衍生物。,（1）甲基纤维素（methylcellulose，MC）具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液，应用于水溶性及水不溶性物料的制粒中，颗粒的压缩成形性好、且不随时间变硬。,23,（二）润湿剂与粘合剂,（2）羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）：是纤维素的羟丙基醚化物，易溶于冷水，加热至50发生胶化或溶胀现象。可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可做粉末直接压片的干粘合剂。,（3）羟丙基甲基纤维素（hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）：是纤维素的羟丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于热水，因此制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5l/3的热水（8090）中，充分分散与水化，然后降温，不断搅拌使溶解，加冷水至总体积。,24,（二）润湿剂与粘合剂,（4）羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）：是纤维素的羧甲基醚化物的钠盐，溶于水，不溶于乙醇。应用于水溶性与水不溶性物料的制粒中，但片剂的崩解时间长，且随时间变硬，常用于可压性较差的药物。,（5）乙基纤维素（ethylcellulose，EC）：是纤维素的乙基醚化物，不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂中，可作对水敏感性药物的粘合剂。本品的粘性较强，且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前常用做缓、控释制剂的包衣材料。,25,（二）润湿剂与粘合剂,5聚维酮（polyvinylpyrrolidine, PVP） 有多种规格，其中最常用的型号是K30（分子量6万）。聚维酮的最大优点是既溶于水，又溶于乙醇，因此可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。,6明胶（gelatin） 溶于水形成胶浆，其粘性较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺点是制粒物随放置时间变硬。适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。,7聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG） 根据分子量不同有多种规格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合剂。PEG溶于水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬，适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。,8其他粘合剂 50%70%的蔗糖溶液，海藻酸钠溶液等。,26,（三）崩解剂,崩解剂（disintegrants）是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。,崩解剂的主要作用是消除因粘合剂或高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解。,崩解剂的作用机理有如下几种 ：,（1）毛细管作用进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦解,（2）膨胀作用 自身具有很强的吸水膨胀性,（3）润湿热 溶解时产生热，使片剂内部残存的空气膨胀,（4）产气作用 如在泡腾片中加入的枸橼酸或酒石酸与碳酸钠或碳酸氢钠遇水产生二氧化碳气体,27,崩解剂常用方法,崩解剂的加入方法有外加法、内加法和内外加法。即，外加法是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加法是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒内部；内外加法是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。通常内加崩解剂量占崩解剂总量的50 %75 %，外加崩解剂量占崩解剂总量的25 %50 %，（崩解剂总量一般为片重的5 %20 %），根据崩解剂的性能加入量有所不同。,28,常用崩解剂,1干淀粉 是一种经典的崩解剂，在100105 下干燥1 h，含水量在8 %以下。干淀粉的吸水性较强，其吸水膨胀率为186 %左右。干淀粉适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，而对易溶性药物的崩解作用较差。,2羧甲基淀粉钠（carboxymethyl starch sodium，CMS-Na） 吸水膨胀作用非常显著，其吸水后膨胀率为原体积的300倍，是一种性能优良的崩解剂，国外产品的商品名为“Primojel”。有超级崩解剂美称。,29,常用崩解剂,3低取代羟丙基纤维素（L-HPC） 近年来国内应用较多的一种崩解剂。具有很大的表面积和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率为500 %700 %。,4交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium，CCNa） 由于交联键的存在不溶于水，能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。,5交联聚维酮（cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVPP） 是流动性良好的白色粉末；在水、有机溶剂及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀，无粘性，因而其崩解性能十分优越。,6泡腾崩解剂（effervescent disintegrants） 是专用于泡腾片的特殊崩解剂，最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。,30,（四）润滑剂,广义的润滑剂（lubricants）包括三种辅料，即助流剂、抗粘剂和润滑剂（狭义）。,（1）助流剂（glidants）：降低颗粒之间摩擦力，从而改善粉体流动性，减少重量差异；,（2）抗粘剂（antiadherent）：防止压片时物料粘着于冲头与冲模表面，以保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。,（3）润滑剂（lubricants）：降低压片和推出片时药片与冲模壁之间的摩擦力，以保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。润滑性的好坏可用压力传递率（上冲压力与下冲压力的比值）评价 。,31,（四）润滑剂,润滑剂的作用机制比较复杂，概括起来有以下几种：改善粒子表面的静电分布；改善粒子表面的粗糙度；气体的选择性吸附；减弱粒子间的范德华力；附着于粒子表面减少摩擦力等。目前常用的润滑剂有：,l硬脂酸镁 为优良的润滑剂，易与颗粒混匀，减少颗粒与冲模之间的摩擦力，压片后片面光洁美观。用量一般为0.1%1%，用量过大时，由于其疏水性，会使片剂的崩解（或溶出）迟缓。其呈弱碱性和镁离子会影响某些药物的稳定性。,2微粉硅胶（aerosil） 为优良的助流剂，可用做粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%0.3%。,3滑石粉（talc） 为优良的助流剂，常用量一般为0.1%3%，最多不要超过5%。,32,（四）润滑剂,4氢化植物油 本品以喷雾干燥法制得，是一种良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液边喷于干颗粒表面上边混合以利于均匀分布。,5聚乙二醇类（PEG4000，PEG6000） 具有良好的润滑效果，片剂的崩解与溶出不受影响。,6月桂醇硫酸钠（镁） 水溶性表面活性剂，具有良好的润滑效果，不仅能增强片剂的强度，而且促进片剂的崩解和药物的溶出。,33,片剂举例,【,处方】：乙酰螺旋霉素（以乙酰螺旋霉素计）100g；淀粉46g；糊精7g；糖粉7g；羧甲基淀粉钠6g；硬脂酸镁1g；聚山梨酯804ml；淀粉浆适量；,制成1000片,【制备】：在原料中加入聚山梨酯80液混匀，再加入淀粉、糊精、糖粉搅拌均匀，加入8%淀粉浆制成软材， 75-95烘干，整粒；加入羧甲淀粉钠及硬脂酸镁混合，压片（7.5%），包衣、铝塑压板、包装。,【注解】 这是最一般的湿法制粒压片的实例，处方中乙酰螺旋霉素为主药。淀粉、糊精、糖粉为填充剂，表面活性剂聚山梨酯80为增溶剂，加快其崩解和溶出 ，羧甲基淀粉钠有外加崩解剂的作用；淀粉浆为粘合剂；硬脂酸镁为润滑剂。,34,制粒压片法,直接压片法,湿法制粒压片法,干法制粒压片法,直接粉末（结晶）压片法,半干式颗粒（空白颗粒）压片法,片剂的制备方法与分类,压片过程的三大要素是流动性、压缩成形性和润滑性。,流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减小片重差异；,压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象；,润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。,片剂的制备方法按制备工艺分类为两大类或四小类：,35,湿法制粒方法与设备,1挤压制粒方法与设备 软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法，有螺旋挤压式、旋转挤压式、摇摆挤压式等。,挤压式制粒机的特点有：颗粒的大小由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.330 mm左右，粒度分布较窄，粒子形状多为圆柱状、角柱状；颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入量调节，以适应压片的需要；制粒前必需混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量、连续生产；制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。,36,湿法制粒方法与设备,2转动制粒方法与设备 在药物粉末中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。有抛圆造粒机（离心制粒机 ）、圆筒旋转造粒机、倾斜转动锅等。,转动制粒过程经历母核形成，母核成长，压实三个阶段，多用于药丸的生产，可制备23mm以上大小的药丸，但由于粒度分布较宽，在使用中受到一定限制。操作多为凭经验控制。,37,湿法制粒方法与设备,3,高速搅拌制粒方法与设备 先将药物粉末和辅料加入于高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混匀后加入粘合剂高速搅拌制粒的方法 。,搅拌制粒的机理是：在搅拌桨的作用下使物料混合、翻动、分散甩向器壁后向上运动，形成较大颗粒；在切割刀的作用下将大块颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨的搅拌作用相呼应，使颗粒得到强大的挤压、滚动而形成致密且均匀的颗粒。,搅拌制粒时影响粒径大小与致密性的主要因素有：粘合剂的种类、加入量、加入方式；原料粉末的粒度（粒度越小，越有利于制粒）；搅拌速度；搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。,38,湿法制粒方法与设备,高速搅拌制粒的特点是：在一个容器内进行混合、捏合、制粒过程；和传统的挤压制粒相比，具有省工序、操作简单、快速等优点；可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制备松软的适合压片的颗粒，因此在制药工业中的应用非常广泛。,39,湿法制粒方法与设备,4流化床制粒方法与设备当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法 。在一台设备内可完成混合、制粒、干燥过程等故兼有“一步制粒”之称 。,制粒的机理是：把药物粉末与各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后开始均匀喷入液体粘合剂，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒的大小符合要求时停止喷雾，形成的颗粒继续在床层内送热风干燥，出料送至下一步工序。,40,流化床制粒影响因素及特点,流化床制粒的影响因素：粘合剂的选择、原料粒度、操作条件的影响较大。如空气的空塔速度影响物料的流态化状态、粉粒的分散性、干燥的快慢；空气温度影响物料表面的润湿与干燥；粘合剂的喷雾量影响粒径的大小（喷雾量增加粒径变大）；喷雾速度影响粉体粒子间的结合速度及粒径的均匀性；喷嘴的高度影响喷雾均匀性与润湿程度等,流化床制粒的特点是：在一台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至是包衣等操作，简化工艺、节约时间、劳动强度低；制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度分布均匀、流动性、压缩成形性好。,41,湿法制粒方法与设备,5喷雾制粒方法与设备 喷雾制粒是将药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。该法在数秒钟内即完成药液的浓缩与干燥，原料液含水量可达70%80%以上。,喷雾制粒法的特点是：由液体直接得到粉状固体颗粒；热风温度高，但雾滴比表面积大，干燥速度非常快（通常只需数秒数十秒），物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理；中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。缺点是设备高大、汽化大量液体，因此设备费用高、能量消耗大、操作费用高；粘性较大料液易粘壁使其使用受到限制，需用特殊喷雾干燥设备。,42,干燥方法与设备,按操作方式分为间歇式、连续式；按操作压力分为常压式、真空式；按加热方式分为热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥等。,1厢式干燥器 厢式干燥器为间歇式干燥器，其设备简单，适应性强，适用于小批量生产物料的干燥中。缺点是劳动强度大、热量消耗大等。,2流化床干燥器 热空气以一定速度自下而上穿过松散的物料层，使物料形成悬浮流化状态的同时进行干燥的操作 。流化床干燥器结构简单，操作方便，操作时颗粒与气流间的相对运动激烈，接触面积大，强化了传热、传质，提高了干燥速率；物料的停留时间可任意调节，适用于热敏物料的干燥。流化床干燥器不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。流化床干燥器在片剂颗粒的干燥中得到广泛的应用。,43,干燥方法与设备,3喷雾干燥器 喷雾干燥蒸发面积大、干燥时间非常短（数秒数十秒），干燥制品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。,4红外干燥器 是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式 。,5微波干燥器 干燥器内设置一种高频交变电场，使湿物料中的水分子迅速获得热量而汽化，从而进行干燥 。,44,片重的计算,（1）按主药含量计算片重：,（2）按干颗粒总重计算片重：,(3) 按投入原料总效价单位计算片重：,）,干颗粒重量,每片含主药量（标示量,片重,=,投入原料总效价单位,（实测值）,颗粒中主药的百分含量,）,每片含主药量（标示量,片重,=,预定的应压片数,压片前加入的辅料量,干颗粒重,片重,+,=,45,片剂成形的影响因素,1物料的压缩成形性 多数药物在受到外加压力时产生塑性变形和弹性变形，其塑性变形产生结合力，易于成形；其弹性变形不产生结合力，趋向于恢复到原来的形状，从而减弱或瓦解片剂的结合力，甚至发生裂片和松片等现象。,2药物的熔点及结晶形态 药物的熔点低有利于“固体桥”的形成，但熔点过低，压片时容易粘冲；立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成形；鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易裂片；树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成形，但缺点是流动性极差。,3粘合剂和润滑剂 粘合剂增强颗粒间的结合力，易于压缩成形，但用量过多时易于粘冲，使片剂的崩解、药物的溶出受影响。常用润滑剂为疏水性物质（如硬脂酸镁），减弱颗粒间的结合力。,46,片剂成形的影响因素,4水分 适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜，使颗粒易于互相靠近，易于成形，但过量的水分易造成粘冲。另外，水分可使颗粒表面的可溶性成分溶解，当药片失水时发生重结晶而在相邻颗粒间架起“固体桥”，从而使片剂的硬度增大。,5压力 一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小，甚至出现裂片。,47,压片可能发生的问题及原因分析,1裂片 片剂发生裂开的现象叫做裂片,主要是物料的压缩成形性差、压片机的使用不适当等造成片剂内部压力分布不均匀，在应力集中处易于裂片。,因素有：物料中细粉太多，压缩时空气不能排出，解除压力后，空气体积膨胀而导致裂片；易脆碎的物料和易弹性变形的物料塑性差，结合力弱，易于裂片等。其工艺因素有：单冲压片机比旋转压片机易出现裂片；快速压片比慢速压片易裂片；凸面片剂比平面片剂易裂片；一次压缩比多次压缩（一般二次或三次）易出现裂片等。,解决裂片的主要措施是选用弹性小、塑性大的辅料，选用适宜制粒方法，选用适宜压片机和操作参数等整体上提高物料的压缩成形性，降低弹性复原率 。,48,压片可能发生的问题及原因分析,2松片 片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。主要原因是粘性力差，压缩压力不足等。,3粘冲 片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象称为粘冲；若片剂的边缘粗糙或有缺痕，则可相应地称为粘壁。造成粘冲或粘壁的主要原因有：颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀、粗糙不光或刻字等，应根据实际情况，查找原因予以解决。,49,压片可能发生的问题及原因分析,4片重差异超限 片重差异超过规定范围，即为片重差异超限。产生片重差异超限的主要原因是：颗粒流动性不好；颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊；加料斗内的颗粒时多时少；冲头与模孔吻合性不好等。,5崩解迟缓 一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解。若片剂超过了规定的崩解时限，即称为崩解超限或崩解迟缓。影响片剂崩解的主要因素是：压缩力影响片剂内部的孔隙；可溶性成分与润湿剂影响片剂亲水性（润湿性）及水分的渗入；物料的压缩成形性与粘合剂影响片剂结合力的瓦解；崩解剂使体积膨胀的主要因素。,50,压片可能发生的问题及原因分析,6溶出超限 片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。影响药物溶出度的主要原因是：片剂不崩解，颗粒过硬，药物的溶解度差等，应根据实际情况予以解决。,7片剂中的药物含量不均匀 所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀。对于小剂量的药物来说，除了混合不均匀以外，可溶性成分在颗粒之间的迁移是其含量均匀度不合格的一个重要原因。,51,片剂的质量检查,1外观性状 片剂表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物。,2片重差异 取20片，精密称定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较，超出上表中差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。,3硬度和脆碎度,4崩解度（普15）,5溶出度或释放度,6含量（均匀度 小剂量药物 ）,片剂的平均重量/g,片剂差异限度/%, 0.30, 0.30,7.5,5.0,52,片剂的包衣,包衣的基本类型有糖包衣；薄膜包衣；压制包衣等方式。,包衣的目的有以下几方面：避光、防潮，以提高药物的稳定性；遮盖药物的不良气味，增加患者的顺应性；隔离配伍禁忌成分；采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，增加用药的安全性；包衣后表面光洁，提高流动性；提高美观度；改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。,53,片剂的包衣,糖包衣的生产工艺主要有以下几个步骤：,1隔离层 在素片上包不透水的隔离层，以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯。一般10%15%的明胶浆、 10%的玉米朊乙醇溶液等，应注意防爆防火 。包35层。,2粉衣层 为消除片剂的棱角，主要材料是65%75%糖浆和滑石粉，15l8层。,3糖衣层 使其表面光滑平整、细腻坚实 ，包制1015层。,4有色糖衣层 便于识别与美观，包制815层,5打光 增加片剂的光泽和表面的疏水性，川蜡并掺入2%的硅油后过80目筛细粉。,54,薄膜包衣工艺,（1）预先配制薄膜衣混悬液搅拌器中搅拌1小时后备用。在包衣锅内装入适当形状的挡板，以利于片芯的转动与翻动。,（2）素片倒入已清洁升温的高效包衣锅内预热至3545 ，控制好转速在3-5转/分钟。,（3）调节空气压力及喷抢与素片的距离，打开喷枪，使薄膜衣混悬液均匀地雾化式喷在素片，控制好温度及流量（以免干燥过快，出现“皱皮”或“起泡”现象；也不能干燥过慢，否则会出现“粘连”或“剥落”现象）。如此重复上述操作若干次，直至达到一定的厚度为止。,（4）待薄膜衣液喷完后，继续用热风干燥5-10分钟，然后吹冷风20-40分钟冷却或置凉片室凉片46小时后出料装入桶内存放。,55,薄膜包衣方法及材料,常用薄膜包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法，现代的薄膜衣采用不溶性聚合物的水分散体作为包衣材料，已普遍，目前在发达国家中已几乎取代了有机溶剂包衣。,薄膜包衣材料通常由高分子材料、增塑剂、速度调节剂、增光剂、固体物料、色料和溶剂等组成。,56,包衣的方法与设备,包衣方法有滚转包衣法、流化包衣法、压制包衣法。片剂包衣最常用的方法为滚转包衣法。,包衣设备：1倾斜包衣锅和埋管包衣锅,2高效水平包衣锅特点：粒子运动不依赖空气流的运动，因此适合于片剂和较大颗粒的包衣；在运行过程中可随意停止送入空气；粒子的运动比较稳定，适合易磨损的脆弱粒子的包衣；装置可密闭，卫生、安全、可靠。缺点是干燥能力相对较低，小粒子的包衣易粘连。,3转动包衣装置 （抛圆）,4流化包衣装置 适合比表面积大的小颗粒的包衣,5压制包衣法 对压片机械的精度要求较高,57,胶囊剂的概念和特点,胶囊剂（capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。,胶囊剂特点：能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性：与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良嗅味、不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用；药物在体内的起效快：在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，一般情况下其起效将高于丸剂、片剂等剂型,生物利用 度高；液态药物固体剂型化：含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成软胶囊剂，将液态药物以个数计量，服药方便；可延缓药物的释放和定位释药：可将药物按需要制成缓释颗粒装入胶囊中，以达到缓释延效作用，康泰克胶囊即属此种类型。,58,胶囊剂的质量检查,1外观 胶囊外观应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀。,2水分 硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超过9.0%。,3装量差异 取供试品20粒，分别精密称定重量，每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍（平均装量为0.3g以下，装量差异限度为士10.0%；0.3g或0.3g以上，装量差异限度为士7.5%）。,4崩解度与溶出度 胶囊剂作为一种固体制剂，通常应作崩解度、溶出度或释放度检查，除另有规定外，应符合规定。凡规定检查溶出度或释放度的胶囊不再检查崩解度。,59,胶囊剂包装与储存,高温、高湿（相对湿度,60 %）对胶囊剂可产生不良的影响，不仅会使胶囊吸湿、软化、变粘、膨胀、内容物结团，而且会造成微生物滋生 。,必须选择适当的包装容器与贮藏条件。一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在小于25、相对湿度不超过45%的干燥阴凉处，密闭贮藏 。,60,谢谢,