抗癌药物紫杉醇研究进展

单击此处编辑标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗癌药物紫杉醇的研究进展,导 师：杨 凌 研究员,报告人：胡 莹,2005,年,10,月,Seminar I,内 容,紫杉醇简介,药用紫杉醇的药源问题,药用紫杉醇的药效,(,水溶性,),问题,未来发展方向,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物,最早由太平洋红豆杉,Taxus,brevifolia,的树皮中分离,广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症,目前主要来源于红豆杉属植物,理化性质,英文名：,Paclitaxel, Taxol or TM,分子式：,C,47,H,51,NO,4,水溶性：,0.7mg,ml,稳定性：,pH4,8,稳定；,pH 8,易分解；,在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；,紫杉醇简介,紫杉醇研发过程,年 代,进 展,1958,NCI,开始大规模植物药研发筛选,1967,发现紫杉醇抗癌活性,1968,从红豆杉中分离出紫杉醇,1971,完成结构鉴定,1979,发表作用机制,1983,临床,试验,1985,临床,II,期,1991,临床,III,期,1992,FDA,批准上市,紫杉醇简介,NCI,称其为过去,15,年中开发的最好的抗癌药物,20,世纪,90,年代抗肿瘤药的三大成就之一,汤姆森科技桂冠奖,Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.,独特的药理作用机制,3,位与,-tubulin N,末端的,1-31,氨基酸残基结合,2,位与,-tubulin 217-233,氨基酸结合,7,位与,-tubulin Arg282,结合,He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153,紫杉醇简介,市场需求,抗癌一线用药,销售额,年增长率,5,亿美元,理论需求量,2g /,人, 500,万人,/,年,1000kg/,年,实际销量,350 kg/,年,紫杉醇简介,紫杉醇供需相差十分悬殊,图,1,：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图,2,：国际紫杉醇销售额（亿美元）,紫杉醇开发的关键问题,上游产业,药源问题,下游制剂产业,药效（活性、水溶性）,安全性,生物相容性,药源问题,红豆杉,主要原料植物,国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一,生长缓慢 分布有限,Taxol,含量低,树皮中,Taxol,含量,:0.00001-0.069%,3000,棵树,=10,吨树皮,=1kg Taxol=500,病人,药源问题解决办法（一）,人工栽培,采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗,寻找红豆衫的替代物,从红豆杉非树皮部位提取,产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短,简便、直接,缺点：,1,、紫杉醇含量低,生长缓慢,2,、提取工艺复杂,药源问题解决办法（二）,化学合成,全合成,1994,年获得成功,现有六种途径,半合成,以,10-DAB,和,Baccatin ,作为半合成原料获得紫杉醇,新方法用,10-DAT,缺点：合成过程相对复杂,（,11,步化学转化和,7,步分离）,缺点：,1,、合成过程烦琐复杂，几十步,2,、费用高，化学试剂昂贵,3,、总收率太低（,2%,）,优点：,1,、原料枝叶含量丰富、 提取相,对容易，充分利用再生资源,2,、产率高,3,、最具实用价值可以工业化生产,4,、获取紫杉醇构效关系信息，进,行结构改造,药源问题解决办法（三）,生物方法,组织和细胞培养,微生物发酵,生物合成,研究阶段,红豆杉生物合成途径基本明确,10,种相关酶基因被克隆表达,利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：,1,、摆脱自然因素，可长期稳定,生长,2,、适应市场、方便调节,3,、成分简单，有利于分离纯化,4,、成本低、生长周期短,5,、为半合成提供原料,6,、有望工业化生产,缺点：,1,、产量低、不稳定,2,、工业化放大研究,药效问题,紫杉醇水溶性很差,0.77,m,M,/L,使用增溶剂：,聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇,存在问题,稳定性和水溶性较差（,7mm/L,）,过敏反应,产生沉淀,药效问题解决办法（一）,紫杉醇结构修饰和改造,红色,：活性必需基团,蓝色,：最易修饰基团,Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227,前药开发的要求,水溶液中稳定性,前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药,药效问题解决办法（一）,修饰紫杉醇开发水溶性前药,有价值的紫杉醇前药,小分子修饰的紫杉醇前药,丁二酸、戊二酸衍生物,氨基酸衍生物,N-,甲基吡啶盐衍生物,水溶性高分子支载的紫杉醇前药,乙二醇（,PEG,）衍生物,聚甲基丙烯酸的共聚物,聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物,脂质体,药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中,靶向给药新剂型,药质体：药物通过共价键与脂质结合,提高靶向性，增加稳定性,环糊精包合,提高药物的稳定性、生物相容性,大分子结合物给药系统,利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合,(7-succinylpaclitaxel-HAS,结合物,),提高靶向性、水溶性,聚合物（微囊、微球等）,用生物可降解聚合物包载紫杉醇,生物适应性好可生物降解,紫杉醇药物输送体系,药效问题解决办法（二）,未来发展方向,紫杉醇生产,植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法,Bristol-Myers Squibb,公司获得,2004,总统绿色化学挑战奖,-,植物细胞发酵萃取制造抗癌药物,Taxol,如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一,未来发展方向,药物安全性、生物相容性、耐药性,毒性和药代动力学,耐药化合物研究,靶向药物的开发,参考文献,Kingston DGI.,Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880,Arturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal.,Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389.,Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151,Ramesh Panchagnula, Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.,Oberlies NH, Kroll DJCamptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67 (2): 129-135 FEB,He LF, Orr GA, Horwitz SBNovel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol (TM)Drug Discovery Today 2001 6 (22): 1153-1164,元英进 等,抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇,化学工业出版社，,2002,Daniel Guenard,Francoise Gueritte-Voegelein,Taxol and Taxotere: Discovery, Chemistry, and Structure-Activity Relationships Acc. Chem. Res. 1993,26, 160-167,参考文献,敬请老师和同学批评指正,!,谢谢,!,