药物分析-8-1-2(改)

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第八章杂环类药物的分析,第一节 吡啶类药物分析,一、基本结构与主要化学性质,1.,结构：本类药物均有吡啶环,吡啶,异烟肼,尼可刹米,2.性质：,（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀,（2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，,pKb=8.8（,水中），非水滴定；,（3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与,羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；,（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放,出,NH(C,2,H,5,),2,用于鉴别或凯氏定,N,直接蒸馏测定。,（一）开环反应：适用于,a,a,未取代，,b,为烷基或羧基取代的。,1.,戊烯二醛反应（,kning,反应）,二、鉴别试验,2. 2，4-,二硝基氯苯反应,（,Vongerichten,反应）,(,二,).,酰肼基团的反应,常用的氧化剂：,I,2,、Br,2,、KBrO,3,、AgNO,3,1,.,还原反应：,2,.,缩合反应：与芳醛缩合形成腙，,如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛,黄色,max=380nm,(,四,),分解产物的反应,与酸碱共热，以降解产物鉴别,用红色石蕊试纸检查-变蓝,(,三,),形成沉淀反应,吡啶环与重金属盐类-金属配合物的沉淀,尼可刹米 + CuSO4 + NH4SCN 草绿色配合物,二乙胺,三,.,有关物质检查,(,一,),异烟肼中游离肼的检查,1.,薄层色谱法-（对-二甲氨基苯甲醛+肼-成腙-显黄色）,2.,比浊法-加水杨醛的乙醇溶液观察浑浊,(,二,),尼可刹米中有关杂质检查-HLC,(,三,),硝苯地平中有关物质检查-HPLC,第二节 喹啉类药物,一,.,基本结构与化学性质,化学性质,:,1.,碱性-脂环氮碱性强,2.,旋光性,3.荧光特性-稀硫酸溶液中显蓝色荧光,硫酸奎宁、硫酸奎尼丁,二,.,鉴别反应,(,一,),绿奎宁反应-水溶液+溴+氨试液-显绿色,(,二,),光谱特征-紫外，荧光，红外,(,三,),无机酸盐-硫酸奎宁的硫酸根-特征反应,三,.,特殊杂质检查,(,一,),硫酸奎宁中杂质检查,1.酸度 2. 三氯甲烷-乙醇中不溶物质,3.其他金鸡纳碱-,HLC,(,二,),氧氟沙星中特殊杂质反应-HPLC,第三节 托烷类药物,一,.,基本结构与化学性质,莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱,硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱,化学性质,1.,水解性-酯基,2.,碱性-叔胺氮原子,3.,旋光性,二,.,鉴别试验,(,一,),托烷生物碱一般鉴别试验,(,二,),氧化反应,(,三,),沉淀反应,(,四,),硫酸盐与溴化物反应,三,.,氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查,1.,酸度-强酸弱碱盐,2.,易氧化物（杂质含不饱和双键使高锰酸钾褪色）,3.,其它生物碱-加氨试液不得发生浑浊,第三节 吩噻嗪类药物分析,一、结构分析,共同点：,（1）硫氮杂蒽母核；,（2）含两个杂原子多环共轭体系，有,UV,吸收；,（3）,S,被氧化生成砜或亚砜；,（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定,不同点：,R，R,取代基不同,R,R,盐类,药名,-(,CH,2,),3,N(CH,3,),2,-,H,HCl,盐酸丙嗪,-(,CH,2,),3,N(CH,3,),2,-,Cl,HCl,盐酸氯丙嗪,-,CH,2,CH(CH,3,)N(CH,3,),2,-,H,HCl,盐酸异丙嗪,二、鉴别,1、特征的紫外吸收：,具有三个峰值205,nm、254nm,和300,nm,附近，若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样品中有无氧化物。,2. 显色反应：,（1）,（2）,（可用于比色测定）,氧化剂：,H2SO4、,溴水、,FeCl3、H2O2,三,.,特殊杂质检查,吩噻嗪类药物-有关物质检查-HLC,主成份自身对照法控制限量,第五节 苯,并,二氮杂卓类药物,一. 结构分析,氯氮卓（1955年合成）,地西泮（1959年合成）,共同点：,（1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定；,（2）,UV,吸收，用于含量测定；,（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；,（4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。,二、鉴别,(,一,),化学鉴别,1.,沉淀反应,-,有生物碱性质可与生物碱沉淀剂（碘化铋）作用,2.,芳伯胺基反应：,氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应),3.,硫酸荧光反应：,本类药物加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。,4.,分解产物的反应,-,有机氯化物-氧瓶燃烧-氯化氢-Cl-,(,二,),紫外特征吸收和红外吸收光谱,(,三,),薄层色谱法,三,.,有关物质检查,(,一,),氯氮卓中有关物质的检验,1.,HLC,2.,HPLC,(,二,),三唑仑中有关物质检查,GC,第,六,节 含量测定,一,、非水碱量法,在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。,在酸性非水介质中（如,HAc,中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。,1,测定方法, 供试品：,适量, 溶剂：,HAc，,一般用量1030,ml, 滴定剂：0.1,mol/L HClO,4, 指示剂：结晶紫, 做空白试验,2,讨论,适用范围,K,b,10,-8,有机碱盐。,K,b,为10,-8,10,-10,选冰醋酸作溶剂,K,b,为10,-10,10,-12,选冰醋酸和醋酐作溶剂,K,b,10,-12,选醋酐作溶剂,HA,不同，对滴定反应的影响也不同。,HAc,中酸强度不相同,HClO4HBrHClH2SO4HNO3,其它弱酸, 有机弱碱的,盐的滴定,置换滴定，即用强酸（,HClO,4,）,置换出与生物碱结合的较弱的酸（,HA）.,a.,氢卤酸盐的测定,氢卤酸,gHAc,中酸性较强，对滴定有影响。,排除方法：,加入过量的,HgAc,2,/gHAc,溶液,b.,硫酸盐的测定,（以硫酸奎宁的测定为例,）,直接滴定法,注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。,两个,N,原子,喹啉,N，,属于芳环族,N，,碱性较弱,喹核,N，,属于脂环族,N，,碱性较强,在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即,在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出,一个氢离子，即,奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：,滴定反应如下：,+,3,HClO,4,+,用,HClO,4,直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是13,用,HClO,4,直接滴定硫酸阿托品,硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：,反应的摩尔比是,11,c.,硝酸盐的测定,HNO,3,在,gHAc,中为弱酸，不影响滴定突跃。,HNO,3,具有氧化性，应采用电位法指示终点或将,HNO,3,破坏分解后再进行测定。,d.,磷酸盐及有机酸盐的测定,磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定,终点指示方法,最常用的指示剂是,-,结晶紫,紫蓝蓝绿黄绿黄,（碱性区）（酸性区）,终点的颜色应用电位法校准。,二、,氧化还原滴定法-,铈量法,原理,：,适当,pH,下,，,用硫酸铈氧化吩噻嗪进,行测定,开始时,，,吩噻嗪失去一个电子 游离基,（红色）,等电点吩噻嗪失去2个电子 无色，,终点：红色无色,条件：在硫酸性下,优点：,（1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰；,（2）反应为一价还原（,Ce,4+,Ce,3+,）,对环上取代基无作用；,（3）用于原料药，也可用于制剂分析,。,三 比色法,(,一,),、酸性染料比色法,1,原理,在适当,pH,溶液中,有机碱（,B）,可以与氢离子成盐,酸性染料（,HIn）,可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量,。,碱性药物,酸性条件,酸性染料,有色离子对,溴麝香草酚蓝(,BTB),brom thymol blue,pH 6.07.6（,黄蓝）,2,常用酸性染料,磺酞类指示剂,溴甲酚绿(,BCG),brom cresol green,pH 3.65.2（,黄蓝）,溴酚蓝(,BPB),bromophenol blue,pH 3.84.6（,黄紫）,3,主要条件,最主要条件是水相的,pH。, 要求：,能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。, pH,（,酸性）,BH,+,，In,BH,+,In,-,，,有机溶剂提取的是,HIn, pH,（,碱性）,In,-,，BH,+,BH,+,In,-,，,有机溶剂提取的是,B, 水相,pH,的选择方法：,理论计算。,实验求得。,用待测的有机碱加入一定的酸性染料，配制成一系列不同,pH,值的溶液，分别用有机溶剂提取后测定有机溶剂提取液的吸收度，吸收度值最大的溶液所对应的,pH,值就是水相的最佳,pH,值。,(,二,),钯离子比色法：,原理：,吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如,Pd,2+,）,在适当,pH,值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。,讨论：,（1）钯离子试剂：,PdCl,2,和十二烷基硫酸酯钯盐.,用,PdCl,2,时，形成的有色络合物水中溶,解度小,样品量大时,产生沉淀.,十二烷基硫酸酯钯盐,其络合物溶解度,大,吸收强度增大（约2倍）.,（2）本法优点：氧化产物不干扰。,四、,UV,法：,(1),直接分光光度法：,(2) 萃取后分光光度法,-,消除其他成分的干扰,(3) 二阶导数分光光度法：,(4) 萃取-双波长分光光度法：,直接分光光度法：,操作：,取10片，除去糖衣后，精称，研细称取粉末适量加水、盐酸溶解过滤，取滤液于249,nm,处测定。,已知：盐酸异丙嗪,百分吸光系数,910,优点：不需标准品,缺点：仪器精密度要求高,测定中注意问题：避光、防止氧化。,萃取-双波长分光光度法：,-用于校正样品中氧化产物对测定影响,氯丙嗪的最大吸收波长为254,nm,其氧化产物在此波长也有吸收,同时在277,nm,处氧化产物也有吸收,且其吸收度与在254,nm,处吸收度相等,而氯丙嗪在此波长处无吸收.,A=A,254,-A,277,五,.,气相色谱法,六,.,高效液相色谱法,