B内酰胺类抗生素ppt课件

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十八章,-,内酰胺类抗生素,【,化学结构,】,头孢类：,7-,氨基头孢烷酸（,7-ACA,）,青霉素类：,6-,氨基青霉烷酸,6-APA,-,内酰胺环,-,内酰胺环,1928,年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿,-,内酰胺类,是,一类其结构中,含有,-,内酰胺环的抗菌素，,青霉素,（,penicillin,，,PC,）,和头孢菌素（,cephalosporine,C,，,CS,）,是,这类药物的代表。青霉素是第,一个用于临床的抗生素，发现于,1928,年；,1945,年发现了头孢菌素；,六十及七十年代，分别发展了半合成,PC,和,CS,类抗生素。,1976,年日本藤泽公司发现诺卡杀菌素；英国,Beecham,公司发现克拉维酸（棒酸），,1978,年美国,Merck,公司发现硫霉素。,诺卡杀菌类单环衍生物（,1976,，日本藤泽公司,克拉维酸（棒酸），七十年代，英国,硫霉素类，,1978,年，美国,Merch,公司,第一节,抗菌作用机制和耐药性,一、抗菌作用机制,1.,机制,（,1,）抑制黏肽合成酶活性，,阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使细菌细胞壁缺损，菌体膨胀裂解而抗菌。,a.,药物与靶酶,青霉素结合蛋白,(,PBPs,),结合,b.,抑制黏肽合成酶催化的,黏肽,交联反应,c.,细胞壁缺损，菌体膨胀裂解,（,2,）触发细菌自溶酶活性,细菌自溶,人体细胞没有细胞壁，不受,-,内酰胺类抗菌药的影响，故对人体的毒性小。,粘肽,三维网状结构,青霉素结合蛋白,（粘肽合成酶）,细胞壁,-,内酰胺类抗生素,2.,青霉素结合蛋白,（,penlicillin,binding proteins,PBPs,):,膜蛋白（占,1%,）,黏肽合成酶功能,青霉素作用靶点,每种菌种不同,PBPs1,2,3,细菌存活、生长繁殖所必需,PBP,1A,、,PBP,1B,与细菌细胞延伸有关,青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与其有高亲和力,PBP,2,与,维持细菌细胞外型有关,美西林、棒酸、亚胺硫霉素等选择性与其结合,PBP,3,与,PBP,1A,相同，与中隔形成和细菌分裂有关,PBPs4,5,6,非必需,与,D-D,丙氨酸羧肽酶的活性有关,二、细菌的耐药性,1.,产生水解酶,-,内酰胺酶药物水解（水解机制）,青霉素酶、头孢菌素酶,2.,酶,与药物结合阻止药物入靶位（牵制机制）,广谱青霉素类、第,II,、,III,代头孢菌素,3.,改变,PBPs,结构,:,（耐甲氧西林的金葡菌，,MRSA,）,新的,PBPs,、,PBPs,量、,PBPs,亲和力,4.,改变菌膜通透性外膜孔道蛋白（,OMP,）,5.,细菌缺乏自溶酶,金葡菌,第二节 青霉素类抗生素,天然来源的青霉素：青霉素,G,合成的青霉素,耐酸的青霉素类：,iv,青霉素,G,、,po,青霉素,V,耐酶的青霉素类：,iv,氯唑西林,、,po,甲氧西林,广谱的青霉素类：,iv,氨苄西林,、,po,阿莫西林,、,抗铜绿假单孢菌广谱,iv,羧苄西林,抗,G(-),杆菌：,iv,美西林 、,po,匹,美西林,青霉素,G,(,Penicillin G,）,天然青霉素从,青霉菌,培养液中提取，有,X,、,F,、,G,和,K,等多个品种，其中以青霉素,G,的收率最高，而且性质较稳定。青霉素主核的化学结构是,6-,氨基青霉烷酸（,6-APA,）。,其中,-,内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核,6-APA,可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素,G,的,R,1,是一个苄基，故又称为苄青霉素。不耐酸，口服吸收差。,B,A,一、天然青霉素,（一）理化性质,干粉： 稳定,水溶液：不稳定，,用前配置,放置,24,小时，失效，,致敏物增加,200,倍,效价：,PG-Na+ 1mg = 1670U,PG-K+ 1mg = 1598U,（二）体内过程,吸收：,PG,不耐酸,不宜口服、宜肌注,t,1/2,为,0.5-1h,延长作用时间：,普鲁卡因青霉素（水混悬剂） 维持,24h,苄星青霉素（油剂） 维持,15d,分布：,广泛,，包括关节腔、心包、胸腔,眼睛、前列腺、,CNS,分布少,炎症时眼、脑分布，用于脑膜炎,细胞外液 脂溶性低,排泄：原形肾小管（,90,），肾小球（,10,）,丙磺舒,PGPG,血浓度，,t,1/2,延长,（三）抗菌作用,繁殖期杀菌,最低杀菌浓度为最低抑菌浓度的,4,倍,窄谱：,G,+,球菌,：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌,G,+,杆菌,：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌,G,-,球菌,：脑膜炎双球菌、淋球菌,G,-,杆菌,:,流感杆菌、百日咳鲍特菌,螺旋体、放线杆菌,：梅毒、牛放线杆菌,（四）临床应用,1.,敏感,G,/ G,-,球菌、,G,杆菌、螺旋体感染首选药,溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等,肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎,脑膜炎球菌：脑膜炎,草绿色链球菌：心内膜炎（常与氨基糖苷类和用）,淋球奈瑟菌：淋病,2.,螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热,3. G,杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌,（应与抗毒素和用）,（五）不良反应,1.,变态反应,青霉素的过敏反应是各种抗生素中最高的，约,0.7%,10%,（平均,5%,）。各种类型的变态反应都可出现。,原因：,降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素,G,或,6-APA,高分子聚合物所致。,症状：,过敏性休克（,4-15,10,万）、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少。,不良反应的防治,(,过敏反应,),1.,询问过敏史,2.,避免滥用和局部应用,3.,避免饥饿时注射,4.,不在没有急救药品和设备的条件下使用,5.,初次使用、用药间隔,3,天以上或换批号必须做皮试,6,.,注射液要现配现用,7.,用药后观察,30min,8.,用肾上腺素抢救，皮下或肌内注射,0.51.0mg,，,必要时,加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药,2.,赫氏反应,治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽等病时，出现的症状加剧现象。,表现： 全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快。,原因：螺旋体抗原与相应的抗体结合,病原体迅速裂解释放内毒素,3.,毒性反应：,钾盐大量静脉注易引起高钾反应和局部注射部位疼痛。,肌注局部发生周围神经炎。,鞘内注射大剂量引起青霉素脑痛：抽搐、昏迷,4.,二重感染,五、不良反应,青霉素优点：,1.,高效,2.,低毒,3.,廉价,青霉素缺点：,1.,不耐酸,2.,不耐酶,3.,窄谱,4.,过敏反应,二、半合成青霉素,【,分类,】,耐酸青霉素类,耐酶青霉素类,广谱青霉素类,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,类,主要作用于,G,-,菌的青霉素类,（一）耐酸、不耐酶,口服,青霉素,V,（,苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林,抗菌作用,抗菌谱,=,青霉素 作用弱,优点：,耐酸，口服吸收好（,60%,）,临床应用：,G(+),球菌引起的轻度感染及预防,抗菌谱,青霉素,G,抗菌活性,青霉素,G,优点：,耐酸、耐酶、可口服和注射,用于,耐,PG,金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等,苯唑西林、氯唑西林、双氯西林,（二）耐酶青霉素,口服或注射,G,和,G,-,有效,，,对,G,杆,菌作用较强，对球菌、,G,杆菌、螺旋体作用弱于青霉素,G,对,铜绿假单孢菌无效。,氨苄西林（氨苄青霉素）,对肠球菌作用较强，用于伤寒、副伤寒、,G,杆,菌所致败血症、肺、尿路及胆道感染,阿莫西林（羟氨苄青霉素）,对肺炎球菌、变形杆菌作用较强，用于敏感菌所致呼吸道、尿路等感染，消化性溃疡,不良反应：二重感染,（三）广谱青霉素（耐酸不耐酶）,羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林,抗菌作用,1.,对,G,杆菌,作用强，尤其是铜绿假单孢菌,2.G,+,氨苄西林,3.,不耐酶，对耐药金葡菌无效,临床应用：,烧伤继发感染,尿路感染,+,庆大 协同作用,（四）,抗,铜绿假单孢菌,广谱青霉素,（五）,抗,G,杆菌青霉素,美西林、替莫西林、匹美西林,po,窄谱,，对,G,杆菌作用强，对,G,菌弱，对,铜绿假单孢菌,无效,与靶蛋白,PBP,2,结合,，使细菌变圆，代谢受抑制，但并不死亡。,第三节 头孢菌素类抗生素,青霉素,-,内酰胺类,过敏反应常见,副作用,窄谱或广谱,耐药性,头孢菌素类,-,内酰胺类,过敏反应少，与青霉素有交叉过敏,副作用少,广谱,与青霉素有交叉耐药性,头孢菌素类抗生素,天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于临床，水解天然头孢菌素得其主核,7-,氨基头孢烷酸（,7-ACA,），,再用化学合成方法在,3,位和,7,位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢菌素，自,1981,年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以“代”分类。,一、抗菌作用,机制： 同青霉素,抗菌作用：繁殖期杀菌药,抗菌谱：,G,、,G,菌,与分代有关,对军团菌、衣原体、支原体和分枝肝菌无效,第一代 ：,头孢噻吩,、,头孢唑啉、头孢氨苄,、,头孢环乙烯,。,1.,抗菌谱：对,G+,菌有效，包括产青霉素酶金葡菌，作用小于,PG,；部分,G-,菌有效。,2.,对,G-,菌产生,-,内酰胺酶稳定性较差，小于第,2,、,3,代头孢。,3.,对肾脏有一定毒性,第二代：,头孢孟多，头孢呋新，头孢克咯（口服）,1.,抗菌谱：对,G+,菌作用,第,1,代头孢。,3.,肾毒性,第,1,代头孢。,第三代：,头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮,1.,抗菌谱：,G+,菌作用,第,2,代头孢。,3.,对肾基本无毒性。,第四代：,头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定,1.,抗菌谱：,G+,菌、,G-,菌有高效。,2.,对,-,内酰胺稳定性高,第,3,代头孢。,3.,对肾基本无毒性。,分,类,一代,二代,三代,G,+,菌,G,菌,肾毒性,铜绿假,单胞菌,+,+,0,+,G,菌感染,+,+,0,+,耐,酶,应用,0,G,-,菌感染,+,重症耐药,G,-,菌,+,+,+,+,0,厌,氧,0,+,+,四代,+,+,+,三代耐,药感染,0,+,+,二、药动学,1.,吸收：,肌注、静脉、口服,2.,分布：,广泛 透过胎盘,第三代：穿透力强 心包、前列腺,房水、胆汁,血脑屏障,3.,排泄：,肾脏,第一代：,G,菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌所致感染,第二代：,G,-,菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染,第三代：,G,-,菌所致严重感染，如败血症、腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强。,第四代 ：,对第三代耐药的感染,三、临床应用,四、不良反应,1,过敏反应,过敏性休克、哮喘、药疹,与,PG,有交叉过敏反应,5-10,2,肾毒性,（第,I,代，大剂量）,3,二重感染,（第,III,、,IV,代）,低凝血酶原血症,（头孢孟多、头孢哌酮）,双硫仑样反应：,不能饮酒,抽搐,（大剂量）,第四节 非典型,-,内酰胺类抗生素,头霉素类,碳青霉烯类,单环,-,内酰胺类,氧头孢烯类,特点：,1.,抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢菌类似，,G+,菌作用,第,1,代头孢。,2.,对厌,O2,菌（包括脆弱拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。,3. -,内酰胺酶稳定性高，故对,G-,菌作用强。,应用：,盆腔、妇科、腹腔等厌,O2/,需,O2,菌混合感染。,头霉素类（头孢西丁）,泰能：亚胺培南,/,西司他丁（去氢肽酶抑制剂）、美罗培南,特点：,广谱、强效、耐酶、毒性低，不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染无增多）,抗菌谱：,G+,菌，,G-,菌（包括绿脓，军团菌等），厌,O2,菌均极有效,对,-,内酰胺酶稳定性极高,体内易受肾去氢肽酶,I,（,DHP-I,）,水解灭活，合用其抑制剂,西司他丁，延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。,临床应用：,G,+,/G,-,的需氧和厌氧菌及,MRSA,所致重症感染,碳青霉烯类,氨曲南、卡卢莫南,窄谱，对,G-,菌作用强，对绿脓杆菌有效，但军团菌，厌,O2,菌耐药。,耐酶、低毒、不易耐药,应用：敏感,G,需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染,单环,-,内酰胺类,氧头孢烯类,拉氧头孢、氟氧头孢,抗菌谱及抗菌活性,=,第三代头孢,对,-,内酰胺酶高度稳定,低凝血酶原症或血小板减少 严重出血,-,内酰胺酶抑制剂,1.,克拉维酸,阿莫西林,/,克拉维酸安灭菌,替卡西林,/,克拉维酸泰门丁,2.,舒巴坦,氨苄西林,/,舒巴坦优力新,头孢哌酮,/,舒巴坦舒普深,氨苄西林,/,舒巴坦舒他西林,机制：,为自杀性底物与,-,内酰胺酶形成稳定复合物，,从而抑制,-,内酰胺酶活性。,作用：,增宽,-,内酰胺类药物的抗菌谱,显著加强其抗菌活性,但对不产生,-,内酰胺酶细菌一般无加强作用,抗菌谱广，但抗菌活性低。,-,内酰胺酶抑制剂,